001， 72,196-202]。
[0035] 泛素-蛋白酶體系統還認為在眼部疾病的發病機理中發揮作用。眼部組織中細胞 毒性異常蛋白的積聚在病因學上與許多年齡相關性眼病如視網膜退化、白內障和某些類型 的青光眼相關。UPP的年齡誘導的或應激誘導的損傷或負擔過重似乎歸因于眼部組織中異 常蛋白的積聚。通過這些過程的調節子的條件性UPP-依賴性降解來調節細胞周期和信號 轉導。UPP的損傷或負擔過重可能會導致細胞周期對照和信號轉導的調節異常。不適當的 細胞周期和信號轉導的結果誘導眼睛發育、傷口愈合、血管生成或炎性反應的缺陷。增強或 保存UPP功能或者降低其負擔的方法可以是預防年齡相關性眼疾病的有用策略[Pro.Mol. Biol. &Trans.Sc.，Vol. 109, 2012, 347-396]。
[0036] 對亞基選擇性抑制劑的探索主要通過篩選天然產物[Bioorg.Med.Chem. Lett.1999,9, 3335-3340]、合理設計[Chem.Biol.2009,16,1278-1289]或化合物庫建設 [Proc.Natl.Acad.Sci.USA2001,98,2967-2972；0rg.Biomol.Chem.2007,5,1416-1426] 來進行。注意到在這些研宄中，氟官能團在蛋白酶體抑制劑中的作用是相對未知的 [Bioorg.Med.Chem.Lett.2009,19,83-86] 〇
[0037] 最近報道了epoxomicin類似物PR-047是表現出中度至不良的代謝性的口服生物 可用的候選藥物[J.Med.Chem. 2009, 52,3028-3038]。盡管不希望受理論限制，但認為該不 良代謝性歸因于絲氨酸側鏈中的甲氧基（〇Me)經歷脫甲基化而形成0-去甲基代謝物。因 此，亟需發現阻斷這種脫甲基化途徑以得到具有有用的臨床性質的化合物。
[0038] 發明概述
[0039] 制備了一類新穎的式I的鹵化環氧酮系蛋白酶體抑制劑，并發現其可用于治療癌 癥及其他蛋白酶體介導或與蛋白酶體相關的病癥。
[0040]因此，本發明包括式I的化合物或其藥學可接受的鹽、溶劑合物或前藥：
[0041]
【主權項】
1.式I的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥：
其中： R1選自C1_1。烷基、C2-1C1締基、C2-1C1訣基、C1_1。面代烷基、C1_1。氛基烷基、C1_1。烷氧基、C2-1。 締氧基、訣氧基、C3-1C1環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C1_6亞烷基-〇-C1_6烷基、C1_6亞 烷基-〇-Ci_e面代烷基、C2_e亞締基-0-Ci_e面代烷基、C2_e亞訣基-0-Ci_e面代烷基、Ci_e亞 烷基-〔3_8環烷基、Ci_e亞烷基-雜環烷基、Ci_e亞烷基-芳基、Ci_e亞烷基-雜芳基、C(0) R7、0C做R7、C做OR7、Ci_e亞烷基-0-R7、Ci_e亞烷基-C做R7、Ci_e亞烷基-0-C做R7、Ci_e亞 烷基-C(0)OR7、Ci_e亞烷基-0-C做OR7、Ci_e亞烷基-NR7R8、Ci_e亞烷基-C做NR7R8、Ci_e亞燒 基-NR7C(0)R8、Ci_e亞烷基-NR7C做NR7R8、Ci_e亞烷基-S-R7、Ci_e亞烷基-S做R7、Ci_e亞燒 基-S〇2R7、Ci_6亞烷基-so2NR7r8、Ci_6亞烷基-NR7s〇2R8、Ci_6亞烷基-NR7s〇2NR7r8、C做NR7r8W 及Ci_e亞烷基-NR7C(0)OR8,其中任何環狀基團任選地被Ci_4烷基取代和/或任選地與另一 環狀基團稠合； X不存在或選自0、NH、NCi_e烷基、S、S(0)、SO2、C(0)、Ci_e亞烷基、C2_6亞締基、C2_e亞訣 基、Ci_e面代亞烷基、C3_8亞環烷基、亞雜環烷基、亞芳基和亞雜芳基，或者X是0、NH、NC燒 基、S、S(0)、S〇2、Ci_e亞烷基、C2_6亞締基、C2_6亞訣基、Ci_e面代亞烷基、C3_8亞環烷基、亞雜環 烷基、亞芳基或亞雜芳基中的兩個或S個W線性方式連接在一起的組合，條件是〇、NH、NCi_e 烷基、S、S(0)和S化中的兩個或S個彼此不直接連接； R2、R嘴R4各自獨立地選自Ci_i。烷基、C2_i。締基、C2_i。訣基、Ch。面代烷基、Ci_i。氯基 烷基、Ci_i0烷氧基、C2-10締氧基、C2-10訣氧基、C3-10環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、C1_6亞燒 基-〇-Ci_e烷基、Ci_e亞烷基-0-Ci_e面代烷基、C2_e亞締基-0-Ci_e面代烷基、C2_e亞訣基-0-Ci_e 面代烷基、Ci_e亞烷基-C3_8環烷基、CW亞烷基-雜環烷基、CW亞烷基-芳基、CW亞烷基-雜 芳基、C做R7、0C做R7、C(0)OR7、Ci_e亞烷基-0-R7、Ci_e亞烷基-C做R7、Ci_e亞烷基-0-C(0) R7、Ci_e亞烷基-C做OR7、Ci_e亞烷基-0-C做OR7、Ci_e亞烷基-NR7R8、Ci_e亞烷基-C做NR7R8、 Ci_e亞烷基-NR7C做R8、Ci_e亞烷基-NR7C做NR7R8、Ci_e亞烷基-S-R7、Ci_e亞烷基-S(0)R7、Ci_e 亞烷基-S02R7、Ci_e亞烷基-so2NR7r8、Ci_e亞烷基-NR7s〇2R8、Ci_e亞烷基-NR7s〇2NR7r8、c(0) NR7R8w及c亞烷基-NR7C(0)OR8,其中任何環狀基團任選地與另一個5-至7-元環狀基團 稠合，其中R2、R3和R4中的至少一個是Ci_e-亞烷基-〇-Ci_e面代烷基，并且其中R2、R3和r4 任選地被一個或多個獨立選擇的R6基團取代； R5選自H、Ci_e烷基、Ci_e面代烷基、C2_e締基、C2_e訣基、C3_而烷基、Ci_e亞烷基-C3_而 烷基、芳基、雜芳基W及雜環烷基； R6選自Ci_e烷基、0H、面素、0-(C2_3亞烷基）-0、Ci_e烷氧基、芳氧基、-NH-Ci_e烷基、-N(Ci_e烷基）2、Ci_e亞烷基-N(Ci_e烷基）2、Ci_e亞烷基-NH-Ci_e烷基、環烷基、雜環烷基、芳基W及 雜芳基訊 R7和R8各自獨立地選自H、Ci_e烷基、Ci_e面代烷基、C2_e締基、c2_e訣基、C3_1。環烷基、ci_e亞烷基環烷基、雜環烷基、芳基、C亞烷基-芳基、C亞烷基-雜環烷基、雜芳基W 及Ci_e亞烷基-雜芳基，其中任何環狀基團任選地與另一環狀基團稠合。
2. 如權利要求1所述的化合物，其中Ri選自： (i) Ci_e烷基； (ii) 取代或未取代的5-或6-元雜芳基；W及 (iii)C3_g雜環烷基， 其中所述5-或6-元雜芳基的取代基獨立地選自Ci_4烷基。
3. 如權利要求2所述的化合物，其中R1為Ci_e烷基并且X為0。
4. 如權利要求3所述的化合物，其中R1為叔了基。
5. 如權利要求2所述的化合物，其中R1為取代或未取代的5-或6-雜芳基并且X不存 在。
6. 如權利要求5所述的化合物，其中Ri選自： (i) 取代或未取代的唾挫基； (ii) 取代或未取代的異唾挫基； (iii) 取代或未取代的曠挫基； (iv) 取代或未取代的異曠挫基； (V)取代或未取代的唾吩基； (Vi)取代或未取代的快喃基； (vii) 取代或未取代的1，2, 4-S挫基； (viii) 取代或未取代的化晚基； (ix) 取代或未取代的化嗦基； (X)取代或未取代的喀晚基；W及 (xi)取代或未取代的1，2, 4-S嗦基， 其中唾挫基、異唾挫基、曠挫基、異曠挫基、唾吩基、快喃基、1，2, 4-S挫基、化晚基、化 嗦基、喀晚基和1，2, 4-S嗦基的取代基獨立地選自Ci_4烷基。
7. 如權利要求6所述的化合物，其中Ri選自：
8. 如權利要求7所述的化合物，其中R1為
9.如權利要求2所述的化合物，其中R1為C3_g雜環烷基并且X為Ci_e亞烷基。
10. 如權利要求9所述的化合物，其中R1選自嗎咐基、1，4-氧氮雜環庚烷基、硫代嗎咐 基、1，4-硫氮雜環庚烷基、1，4-硫氮雜環庚烷基-1-氧化物、1，4-硫氮雜環庚烷基-1，1-二 氧化物、1，4-唾嗦烷基-1-氧化物、1，4-唾嗦烷基-1，1-二氧化物、氮雜環丙基、氮雜環了 基、化咯烷基、嗽嗦基和1，4-二氮雜環庚烷基。
11. 如權利要求10所述的化合物，其中Ri為
12. 如權利要求10或11所述的化合物，其中X為-CH2-。
13. 如權利要求1至12中任一權利要求所述的化合物，其中R嘴R%自獨立地選自 Ci-io烷基、C2-1。締基、C2-1。訣基、C1_日亞烷基-0-C1_日烷基、C1_日亞烷基-0-C1_日面代烷基、C2-6 亞締基-〇-Ci_e面代烷基W及C2_e亞訣基-0-Ci_e面代烷基，其中R2和R3中的至少一個是 Ci_e-亞烷基-〇-Ci_e面代烷基。
14. 如權利要求13所述的化合物，其中R嘴R%自獨立地選自異了基、-CH2-O-CH3W 及-CH2-O-CHF2,其中R2和R3中的至少一個是-CH2-0-CHF2。
15. 如權利要求14所述的化合物，其中R嘴R%自為-CH2-O-CHF2。
16. 如權利要求13至15中任一權利要求所述的化合物，其中R4選自Ci_i。烷基、Cw。締 基、〔2-1。訣基、C1_日亞烷基C3-8環烷基W及C1_日亞烷基C日_14芳基。
17. 如權利要求16所述的化合物，其中R4為異了基或-CH2-Ph。
18. 如權利要求1至17中任一權利要求所述的化合物，其中R5選自H和Ci_e烷基。
19. 如權利要求1至17中任一權利要求所述的化合物，其具有W下相對立體化學：
20. 如權利要求1所述的化合物或其鹽、溶劑合物或前藥，選自： 2-甲基唾挫-5-駿酸-(做-1- {做-1-[做-1-芐基-2-(佩-2-甲基氧雜環丙 基）-2-氧代己基氨甲酯基]-2-二氣甲氧基己基氨甲酯基}-2-二氣甲氧基己基）酷胺； 2-甲基唾挫-5-駿酸-(做-1- {做-1-[做-1-芐基-2-(佩-2-甲基氧雜環丙 基）-2-氧代己基氨甲酯基]-2-甲氧基己基氨甲酯基} -2-二氣甲氧基己基）酷胺； 2-甲基唾挫-5-駿酸-(做-1- {做-1-[做-1-芐基-2-(佩-2-甲基氧雜環丙 基）-2-氧代己基氨甲酯基]-2-二氣甲氧基己基氨甲酯基}-2-甲氧基己基）酷胺； 2-甲基曠挫-5-駿酸-(做-1- {做-1-[做-1-芐基-2-(佩-2-甲基氧雜環丙 基）-2-氧代己基氨甲酯基]-2-二氣甲氧基己基氨甲酯基}-2-二氣甲氧基己基）酷胺； 3-甲基異曠挫-5-駿酸-((S)-l-{:做-1-[(S)-1-芐基-2-(佩-2-甲基氧雜環丙 基）-2-氧代己基氨甲酯