新的苯磺酰胺噻唑化合物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及對于治療癌癥具有活性的新的苯磺酰胺噻唑化合物。
【背景技術】
[0002] 衍生自黑色素細胞轉化的皮膚黑色素瘤在年輕成年人中是最致命的癌癥之一。在 過去的幾十年間，其發病率以驚人的速率提高。黑色素瘤具有高侵染和快速轉移至其它器 官的能力。由于化療或免疫療法的各種方案未顯示出真正的生存幫助，轉移性黑色素瘤的 預后極差。實際上，在神經節轉移性階段，預測顯著劣化，5年后的存活率為50%。在內臟轉 移階段，預測為災難性的，存活中值為6個月。因此，僅占皮膚癌的5%的黑色素瘤占與這種 類型癌癥相關的死亡的80%。其發病率每十年加倍（在2007年，在法國，10000個新的病 例），黑色素瘤構成公眾健康的實際問題。最后，即使近來使用威羅菲尼（vemurafenib)和 達拉菲尼（dabrafenib)(為B-Raf路徑的兩種抑制劑）得到了令人鼓舞的結果，應答仍為 暫時的。實際上，威羅菲尼（vemurafenib)和達拉菲尼（dabrafenib)僅革E向在B-Raf(約 50%的轉移性黑色素瘤）上突變的黑色素瘤。遺憾的是，在短時間的消退后，在所有情況 下，黑色素瘤對藥物獲得抗性并且轉移再次發展，僅提高患者生命預期約2個月。鑒定這些 抗性機理現在是眾多研宄的主題，但是沒有研宄設法清楚地鑒定涉及的機理。
[0003] 近來，開發能激活患者的免疫應答的抗-CTLA4抗體伊匹單抗（ipilimumab)用于 治療黑色素瘤。然而，該方法提供患者目標應答僅10-15%。
[0004] 因此，鑒定新的候選分子是開發特異性生物療法的主要目的。
[0005] 本發明的發明人最初對用于治療2型糖尿病的噻唑烷二酮（TZD)的分子家族感興 趣。PPARy對葡萄糖代謝的影響由核受體PPARy的激活介導。
[0006] 本發明人先前已顯示一些TZD在黑色素瘤的體外以及體內模型中導致細胞的大 量死亡，與PPARy的激活無關。
[0007] 綜上所述，本發明人合成和鑒定了衍生自TZD的化合物家族，其導致黑色素瘤細 胞的生存能力喪失。
[0008] 因此，本發明的化合物在黑色素瘤的體外以及體內模型中顯示出高的潛能。有趣 地，雖然本發明的化合物呈現與達拉菲尼（dabrafenib)的結構類似性，但是它們的信號路 徑和它們的作用機理與達拉菲尼（dabrafenib)完全不同。
[0009] 此外，本發明的化合物呈現出對若干其它癌癥（即，前列腺、乳腺和結腸）也有效， 指示這些分子在所有類型的癌癥中可能具有活性。
【發明內容】
[0010] 本發明涉及以下通式的苯磺酰胺噻唑化合物：
[0011]
【主權項】
1. 一種化合物，該化合物為通式（1)的化合物，
其中， Qi-Q湘同或不同，表示CRe， Ri表示包含一個或兩個稠合的環的Ce-Ci。芳基，其中2-5個碳原子可被選自0、S、N和NRe的雜原子替代，并且最終被5-11個選自W下的取代基取代；Re、面素、CN、N02、CFs、OCFs、 COORe、OCORe、S〇2NReR7、CONReR7、NReR7、NReCOR7、（CH2)p-NReR7、（CH2)p-0Re和（CH2)pSRe， R2為SO2R1或Re， R3和R4相同或不同，選自COR8和Re, R5表示Re、芳基、ORe、SRe、面素、CN、N02、CF3、OCF3、COORe、SOgNReRy、CONReRy、NReR7和NHCORg, Re和R7相同或不同，表示H或烷基， Rg選自H、烷基、環烷基、芳基、烷基芳基，其中芳基可被1-4個相同或不同的Rg取代基 取代， 或者Rs表示-(CH2)q-NReR7， P表示0-6的整數，q表示0-6的整數， 其中唾挫基相對于橫酷胺基在間位或對位與6元基團連接，并且其中唾挫基相對于S原子在a或0位與6元基團連接， 排除W下化合物： N-[4-[3-[[(4-氯苯基）橫酷基]氨基]苯基]-2-唾挫基]-2-哲基-苯甲酯胺， 2- (己酷氧基）-N- [4-巧-[[(4-氯苯基）橫酷基]氨基]苯基]-2-唾挫基]-苯甲酯 胺， 3- 氯-N-[4-巧-[[(4-氯苯基）橫酷基]氨基]苯基]-2-唾挫基]-苯甲酯胺， N-[4-[3-[[(4-氯苯基）橫酷基]氨基]苯基]-2-唾挫基]-1-哲基-2-蒙甲酯胺， N-[4-[3-[[(4-氯苯基）橫酷基]氨基]苯基]-2-唾挫基]-3-哲基-2-蒙甲酯胺， N-[4-[3-[[(4-氯苯基）橫酷基]氨基]苯基]-2-唾挫基]-2-甲氧基-苯甲酯胺， N-巧-(2-氨基-4-唾挫基）苯基]-4-氯-苯橫酷胺， N-[4-[3-[[(4-氯苯基）橫酷基]氨基]苯基]-2-唾挫基]-苯甲酯胺， 2-氯-N-[4-巧-[[(4-氯苯基）橫酷基]氨基]苯基]-2-唾挫基]-苯甲酯胺， 4- 氯-N-[4-巧-[[(4-氯苯基）橫酷基]氨基]苯基]-2-唾挫基]-苯甲酯胺， N- [4- [3- [[ (4-氯苯基）橫酷基]氨基]苯基]-2-唾挫基]-3, 4-二甲氧基苯甲酯胺，N-[4-[3-[[(4-氯苯基）橫酷基]氨基]苯基]-2-唾挫基]-3-甲氧基苯甲酯胺， N-[4-[3-[[(4-氯苯基）橫酷基]氨基]苯基]-2-唾挫基]-4-甲氧基苯甲酯胺，N-[4-[3-[[(4-氯苯基）橫酷基]氨基]苯基]-2-唾挫基]-3-甲基-苯甲酯胺， N-[4-[3-[[(4-氯苯基）橫酷基]氨基]苯基]-2-唾挫基]-4-甲基-苯甲酯胺， N-[4-[3-[[(4-氯苯基）橫酷基]氨基]苯基]-2-唾挫基]-4-硝基-苯甲酯胺， N-[4-[3-[[(4-氯苯基）橫酷基]氨基]苯基]-2-唾挫基]-4-甲基-苯甲酯胺， 或者，如果合適，它們的藥學上可接受的鹽和/或異構體、互變異構體、溶劑合物或其 同位素變體。
2. 根據權利要求1所述的化合物，該化合物為通式（2)的化合物
其中，QrQs、R2、Rs和R4如權利要求1所定義，并且R康示R6、面素、CN、N02、化、OCF3、COORe、OCORe、S〇2NReR7、CONReR7、NReR7、NReCOR7、（CH2)p-NReR7、（CH2)p-0Re和（CH2)pSRe， 其中，Re如權利要求1所定義，n表示1、2、3或4,并且p表示0-6的整數。
3. 根據權利要求1所述的化合物，該化合物為通式（3)的化合物
其中，QrQs、R2、Rs和R4如權利要求1所定義，并且R康示R6、面素、CN、N02、化、OCF3、COORe、OCORe、S〇2NReR7、CONReR7、NReR7、NReCOR7、（CH2)p-NReR7、（CH2)p-0Re或（CH2)pSRe， 其中，Re如權利要求1所定義，n表示1、2、3或4,p表示0、1、2、3、4、5或6,并且蒙基 相對于季碳在1、2或3位與硫原子連接。
4.根據前述權利要求中任意一項所述的化合物，其中，R2表示H或SO2而，其中Ri為任 選被1-4個，優選一個或兩個選自W下的取代基取代的苯基或蒙基；馬、面素、CN、N02、CFs、 OCF3、COORe、OCORe、S〇2NReR7、CONReR7、NReR7、NReCOR7、（CH2)p-NReR7、（CH2)p-0Re和（CH2)pSRe， 其中Re和p如權利要求1所定義。
5. 根據前述權利要求中任意一項所述的化合物，其中，R3表示H，R4表示H、烷基、CO-燒 基、芳基，其中芳基包含一個或多個選自W下的取代基： Re、面素、CN、N02、CFs、OCF3、COORe、OCORe、SOaNReRy、CONReRy、NReRy、NReCORy、（邸2)p-NReRy、 (CH2)p-0Re和（CH2)pSRe， 其中Re、R7和P如權利要求1所定義。
6. 根據前述權利要求中任意一項所述的化合物，其中