四氫苯并呋喃-4-酮肟基三唑藥物,制備方法及其應用
【技術領域】
[0001] 本發明設及一類四氨苯并快喃-4-酬朽基S挫類抗胃癌藥物的合成方法、結構鑒 定、抗胃癌活性及抑酸活性，該類化合物具有抗潰瘍和抗胃癌雙重療效，可作為胃癌治療的 替代藥物。
【背景技術】
[0002] 隨著人口老齡化趨勢的加劇、環境污染及現代生活方式的改變，癌癥已成為嚴重 危害公共健康和社會發展的主要疾病之一。自20世紀70年代W來，我國惡性腫瘤發病率 和死亡率呈現出持續增長趨勢。據全國腫瘤登記中屯、的腫瘤登記數據及第=次全國死因調 查資料的匯總和分析發現，我國惡性腫瘤發病率在近20年間呈明顯上升趨勢，目前每年腫 瘤新發病例約309萬，死亡196萬，肺癌、女性乳腺癌、胃癌、肝癌和食管癌是最常見的惡性 腫瘤（陳萬青，鄭榮壽，張思維.中國惡性腫瘤的動態變化.科技導報2014年第32卷26 期，65-71頁）。因此，合理開展健康教育，加強抗腫瘤藥物的研發投入，才能從源頭上有效 控制癌癥形勢的惡化。
[0003] 作為一種常見消化道惡性腫瘤，胃癌（GastricCancer)在全球范圍內的發病率和 死亡率一直占據著各類腫瘤的前列。由于淋己轉移或腹腔轉移等原因，胃癌仍是外科治療 效果不理想的惡性腫瘤之一（榮維洪，吳健雄.胃癌早期診斷的研究進展.中國腫瘤臨床 與康復2006年10月第13卷第5期，469-472頁），因此必須對胃癌進行綜合治療，包括手 術和輔助化療、放療、免疫治療等。胃癌化療的常用藥物包括紫杉醇、5-氣尿喀晚、順銷等， 由于胃癌對化療藥物大多為低敏感性，因此臨床上常通過加大化療藥物的劑量或多藥物聯 合來增加敏感性，但劑量增大對正常組織（如骨髓、屯、臟及肝臟等）的毒性也會增加，反而 降低了機體對化療的耐受性（張埼，徐智，陳錦飛.胃癌藥物治療進展.癌癥進展，2014 年第12卷第1期，22-28頁）。胃癌中晚期缺乏有效的治療手段，尚不能滿足臨床對胃癌進 行有效控制的需要，因此必須加強高選擇性的抗胃癌化療藥物的研究開發力度，提高胃癌 患者的生存率。
[0004] 苯并快喃類化合物是廣泛分布于菊科（Asteraceae)、蕓香科（Rutaceae)、百合科 (Liliaceae)和莎草科（切peraceae)等高等植物中的一類生物活性物質，可作為激動雌激 素受體調節劑、甲狀腺素受體括抗劑、H3受體和組蛋白去己酷化酶抑制劑等用于防治阿爾 茨海默病、骨質疏松癥、屯、律失常、帕金森病W及腫瘤等方面（王寶，賴宜生，張奕華.苯 并快喃類化合物的生物活性及構效關系.藥學進展，2008年第32卷第8期，351-356頁）。 該類化合物的合成方法及生物活性研究一直是藥物化學及有機合成領域的研究熱點（潘 崇峰，巧時-6-哲基-3,8-二氧二環巧.2. 1]辛燒、苯并二氨快喃和苯并快喃類衍生物的高 效合成新方法研究.中國科學技術大學博±學位論文，2007)。歐陽宇迪等W2, 2, 7, 7-四 甲基-2, 3,6, 7-四氨苯并[1，2-b:6, 5-b']二快喃為原料，經過開環、傅克和親核反應， 合成了^個2,2,7,7-四甲基-2,3,6,7-四氨苯并[1，2斗:6,5斗']二快喃衍生物（歐陽 宇迪，吳道新，臧陽陵，羅先福，周勇，毛春晤.2, 2, 7, 7-四甲基-2, 3,6, 7-四氨苯并
[1，2-b:6, 5-b']二快喃衍生物的合成.精細化工中間體，2012年第42卷第4期，29-31 頁）。呂澤良等W甲氧基取代苯甲醒和氯仿為起始物合成了 13種3-芳基苯并快喃酬類 化合物，采用唾挫藍法對其中11種化合物進行了腫瘤細胞增殖抑制活性研究，發現化合 物4a、4b、4i、4j具有較強的抗結腸癌活性（呂澤良，高揚，李軍，黃桐壁，何樹杰，鄒 永.3-芳基苯并快喃酬類化合物的合成及抗腫瘤活性.高等學校化學學報，2013年第34 卷11期，2531-2539頁）。沈芳等采用酷化、a-漠代、唾挫環化和亞胺化等反應合成了 16 種4-(7-甲氧基-2, 2-二甲基-2, 3-二氨苯并快喃-5-基）-2-節亞氨基唾挫新化合物， 生物活性測試發現該類物質對棉紅蜘蛛、油菜菌核病均具有殺滅活性，還對荷麻、刺覽、襲 具有一定的除草活性（沈芳，胡艾希，羅先福，葉蛟，歐曉明.4-(7-甲氧基-2, 2-二甲 基-2, 3-二氨苯并快喃-5-基）-2-節亞氨基唾挫的合成與生物活性.有機化學，2012年 第 32 卷，388-392 頁）。
[0005] 近年藥物化學研究表明，=氮挫衍生物可作為一類新型的具有抗腫瘤潛力的化合 物，已有多個S挫類藥物用于臨床治療腫瘤。例如商品化藥物來曲挫（Letrozole)、阿那 曲挫（Anastrozole)和伏氯挫，通過抑制芳香化酶的活性，降低雌激素水平，作為一種新型 的雌激素括抗藥用于治療絕經后晚期乳腺癌。（米佳麗，吳俊，周成合挫類抗腫瘤 藥物的研究進展.華西藥學雜志，2008年第23卷第1期，84-86頁）。楊銳生等W4-氨 基-5-(化晚-3-基）-1，2, 4-S挫硫醇為原料，經硫離化、縮合得到的S挫類化合物具有較 強的體外抑制人肝癌細胞株SMMC-7721和Be^7402的活性（楊銳生，胡國強，謝松強，黃 文龍.3-甲硫基-4-氨基-5-(化晚-3-基）-1，2, 4-S挫席夫堿的合成及抗腫瘤活性.應 用化學，2008年第25卷第7期，783-786頁）。王盟盟等W嗽嗦、二硫化碳和漠丙訣為原料 一鍋得嗽嗦基二硫代甲酸醋雙訣化合物，再利用"點擊化學"合成了未見文獻報道的含有 1，2, 3-S挫和嗽嗦二硫代甲酸醋結構單元的1，4-雙嗽嗦二硫代甲酸[1-取代（1，2, 3-S 挫）-4-]甲醋類化合物，體外抗腫瘤活性測試發現部分化合物對胃癌細胞MGC-803的抗腫 瘤活性與陽性對照氣尿喀晚相當，對肝癌細胞SMMC-7721的抗腫瘤活性優于陽性對照氣尿 喀晚，半數抑制濃度（ICg。）分別為11. 15和14. 75ymol/L(王盟盟，段迎超，葉先巧，任 景麗，余斌，張恩，劉宏民.新型1,4-雙嗽嗦二硫代甲酸[1-取代（1，2, 3-S挫）-4]-甲 醋類化合物的設計、合成和抗腫瘤活性研究.有機化學，2013年第33卷，2384-2390頁）。
[0006] 本專利W活性亞基團拼接原理為指導，立體專一性制備并分離了四氨苯并快 喃-4-酬目虧衍生物，采用離化、點擊合成的方式制備了含S挫基的藥物分子，利用NMR、 ESI-MS、IR等現代波譜技術鑒定了產物的化學結構，通過細胞毒活性實驗和氨鐘-ATP酶 抑制活