異煙酰胺衍生物、其制備方法及應用
【技術領域】
[0001] 本發明涉及可用于治療哺乳動物過度增殖性疾病如腫瘤的異煙酰胺衍生物及其 制備方法，含有所述化合物的藥物組合物，以及所述化合物在治療哺乳動物尤其人類過度 增殖性疾病以及用于制備治療哺乳動物尤其人類過度增殖性疾病的藥物方面的應用。
【背景技術】
[0002] 細胞信號傳導途徑對細胞生長、增殖和分化起著重要作用。絲裂原活化蛋白激酶 (mitogen-activatedproteinkinase,MAPK)家族信號轉導是細胞內重要的信號通路，包 括細胞外信號調控的蛋白激酶（ERK)、c-JunN端激酶（JNK)/應激激活的蛋白激酶（SAPK)、 P38MAPK以及ERK5/BMK1 等4條途徑。其中ERK(extracellularregulatedkinase)是MAPK 家族的重要成員細胞外信號調節激酶，其信號轉導通路（Ras-Raf-MEK-ERK)能被多種生長 因子、細胞因子及促分裂劑激活，在細胞的增殖、分化和凋亡中發揮重要作用，是多種信號 交匯點或共同通路。活化的GTP結合Ras引發絲氨酸/蘇氨酸激酶的級聯激活，Raf被激 活后繼而激活MEK，MEK屬于少有的雙重特異性激酶，使Tyr和Thr兩個調節位點磷酸化而 激活ERK族（ERK-1、ERK-2)。該通路中人們重點關注的3個重要的靶分子為：Ras、Raf?和 MEK。
[0003]Ras基因是一個原癌基因，家族成員包括K-Ras、H_Ras和N-Ras。其中K-Ras與腫 瘤的發生及進展關系最大，其在腫瘤中突變頻率也最高。研究發現：胰腺癌（90% )、結腸癌 (50% )、肺癌（30%)、卵巢癌（15%)、甲狀腺癌（50%)、膀胱癌（6%)，紅斑性狼瘡（SLE)、 乳腺癌、肝癌、皮膚癌、類風濕性關節炎（RA)、腎癌及某些的白血病（Leukemia)都有較高的 KRas突變水平。
[0004]Raf是人類最重要的原癌基因之一，Raf蛋白是一個絲蘇氨酸激酶，有三個亞型 A-Raf，B-Raf和C-Raf。在催化底物方面，A-Raf只能以MEK1為底物；B-raf則以MEK1/2為 底物，也是MEK最主要的上游活化激酶；而C-Raf除以MEK1/2為底物外，還以視網膜母細胞 瘤蛋白（Rb)、BCL2/BCL-XL相關死亡促進因子（BAD)等為底物，因此B-Raf的作用更傾向于 在Ras-Raf-MEK-ERK信號通路中連接Ras和MEK。大約有8%的人類腫瘤發生B-Raf突變。 B-Raf的絕大部分突變形式為B-RafV600E突變，該突變導致下游MEK-ERK信號通路持續激 活，對腫瘤的生長增殖和侵襲轉移至關重要。B-Raf?突變主要發生于黑色素瘤、結腸癌和甲 狀腺癌中。在黑色素瘤中B-Raf突變率最高，約有40%~68%惡性（轉移性）黑色素瘤發 生B-Raf突變。該突變是第一個在黑色素瘤中被發現的高頻率突變基因，目前已經成為黑 色素瘤的治療靶標。另外5%~8%結腸癌也發生B-Raf突變。此外B-Raf在甲狀腺癌中 突變率約為30%，其中甲狀腺乳頭狀癌亞型中突變率最高，突變率為30%~70%。在肺癌 中B-Raf突變也有報道，但突變率較低，為2 %左右。
[0005]MEK屬于雙重特異性激酶，家族成員包括MEK1/MEK2,通常表示為MEK1/2。它們的 作用底物只有ERK1和ERK2。被持續激活的MEK1能將哺乳動物細胞轉化為腫瘤表型，而通 過抑制MEK進而阻止ERK的激活能阻止Ras突變的細胞在體外的生長。MEK抑制劑與一般 激酶抑制劑不同，其不與ATP競爭目標激酶的ATP結合位點，亦不與ERK1/2競爭MEK1/2結 合位點，而是與MEK臨近的疏水區域結合。由于MEK抑制劑是非ATP競爭抑制劑，所以相比 B-Raf抑制劑，選擇性更好，同時MEK抑制劑的結合部位在其他激酶上沒有同源序列，是所 有激酶抑制劑中特異性最強的。此外，很多此類MEK抑制劑的作用是可逆的，停用后激酶可 被重新激活。也減少了由于MEK抑制劑導致的不可逆副作用的發生。
[0006] 由于K-RAS突變、B-Raf突變各自在腫瘤中的高發生率，且兩者往往互斥的，導致 腫瘤中Ras-Raf-MEK異常高的活化幾率。因此通過抑制MEK，中斷Ras-Raf-MEK-ERK信號通 道活化給予腫瘤的增殖信號，從而達到腫瘤治療效果，在理論上展現了一個良好的前景。
[0007] 抑制MEK已經在多項研究中顯示出潛在的治療益處。國際專利申請 W02002/006213公開了如下（1)式的4-碘苯氨基苯氧肟酸的氧合酯，作為MEK抑制劑，可 用于治療各種增值性疾病狀態，例如涉及MEK機能亢進的病癥以及受MEK級聯調節的疾病。 其中代表性化合物為ro〇325901，但目前為臨床II期停止狀態。
【主權項】
1. 一種下式（I)化合物，或其藥學上可接受的鹽：
式中，Ri和R2各自獨立地選自氨、C1-C4烷基、-0 (C&) 20H
或Ri和R2與它 們所連接的氮原子一起形成
Rs選自團素、-S- (C1-C4烷基）或C1-C4烷氧基； A為帶有1~3個選自B組基團的取代基的芳基、帶有1~3個選自B組基團的取代基 的雜芳基、帶有1~3個選自B組基團的取代基的C3-C,環烷基或帶有1~3個選自B組基 團的取代基的雜環烷基， 其中，B組基團選自下列一組：氨、團素、烷基、烷氧基、團代烷基、-0H、-SH、-N02、-CN、 -C0H、-C00H、-CONH2、-CONH-C1-C4烷基、-CONH-Cs-Ce環烷基、-C1-C4烷基-OH、-S-C1-C4焼 基、-NR4R5、-S02R6、-C0R6、-C00R6、-芳基、-0-芳基、-NH-芳基、-S-芳基、-S0廠芳基、-C0-芳 基、-C〇2-芳基、-C0NH-芳基、-環烷基、-雜芳基、-雜環烷基； 尺4和Rs各自獨立地為氨、-CORe、-SOaRe、-COORe; Re選自-C1-C4烷基、-C1-C4團代烷基、-Cs-Ce環烷基。
2. 如權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于A為帶有1~3個 選自B組基團的取代基的芳基、帶有1~3個選自B組基團的取代基的雜芳基、帶有1~3 個選自B組基團的取代基的C3-C,環烷基或帶有1~3個選自B組基團的取代基的雜環焼 基， 其中，B組基團選自下列一組：氨、團素、烷基、烷氧基、團代烷基、-0H、-SH、-N02、-CN、 -C0H、-C00H、-CONH2、-CONH-C1-C4烷基、-CONH-Cs-Ce環烷基、-C1-C4烷基-OH、-S-C1-C4焼 基、-NR4R5、-SOgRg、-CORg、-COORg; R4和Rs各自獨立地為氨、-CORe、-SOsRe、-COORe; Re選自-C1-C4烷基、-C1-C4團代烷基、-Cs-Ce環烷基。
3. 如權利要求2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于A為帶有1~3個 選自B組基團的取代基的芳基，其中B組基團選自下列一組：氨、團素、烷基、烷氧基、團代焼 基、-0H、-甜、-N02、-CN、-C0H、-C00H、-〇)畑2、-CONH-C1-C4烷基、-CONH-Cg-Ce環烷基、-C1-C4烷基-0H、-S-C1-C4烷基、-NR4R5、-SOaRe、-CORe、-COORe; R4和Rs各