吲哚酮類化合物、其制備方法及醫藥用圖
【技術領域】
[0001] 本發明屬于藥物領域，具體設及一種嘲噪酬類化合物、其立體異構體或其藥學上 可接受的鹽W及其制備方法和醫藥用途，特別是在制備抗腫瘤藥物中的應用。
【背景技術】
[0002] 血管的生成在腫瘤的發生、發展和轉移過程中起著至關重要的作用。早在1971 年化化man就提出了腫瘤血管生成理論，認為腫瘤的生長和轉移依賴于新生血管的形成 (Fo化manJ.New化glJMed，1971，285(7) ;404-405)。隨后的研究也證實了新血管的形 成的顯明影響腫瘤的生長（Fo化manJ.SeminCancerBiol, 1992,3(2) ;65-71;Fo化man J.Semin化col, 2002,29(6Suppl16) ;15-8)。血管的生成為腫瘤組織提供營養物質和氧 氣，排泄代謝物，血管又是腫瘤發生轉移的主要途徑。腫瘤血管的生成與血管生成相關因子 密切相關。
[0003] 血管內皮生長因子（VEG巧是一種重要的血管生長相關因子，具有促進內皮細胞 增殖、提高血管通透性、誘導血管生成等多種功能，它是血管內皮生長因子受體（VEGFR)的 天然配體，其功能主要是通過與VEGFR結合而實現。
[0004]VEGFR是一類重要的蛋白酪氨酸激酶家族，包含VEGFR-UVEGFR-2和VEGFR-3等3 個亞型。VEGFR-1主要分布于血管內皮細胞、造血干細胞和巨瞻細胞等，主要和造血干細胞 的生長調節有關；VEGFR-2主要表達在血管內皮細胞及淋己內皮細胞，與血管內皮細胞增 殖、血管通透性及新血管生成有關；而VEGFR-3則主要分布在淋己內皮細胞，設及淋己內皮 細胞的生長調控。該=種受體在不同的組織器官中介導不同的生理功能，它們的過度表達 會導致病理性的血管或淋己管生成。許多由VEGF所引起的內皮細胞生理或病理的改變主 要是由VEGFR-2介導。VEGFR-1與VEGF的親和力比VEGFR-2高10倍，但其調節內皮細胞的 活性卻比VEGFR-2 低很多（HolmesK，etal.Cellsi即al，2007,19(10) ;2003-2012)，因此 VEGFR-2所介導的信號轉導通路是調控血管新生的關鍵途徑。
[0005]VEGFR主要由免疫球蛋白樣的胞外結構域、單次跨膜結構域和胞內酪氨酸激酶結 構域等S個部分組成。VEGFR通過胞外結構域與配體VEGF結合，誘導VEGFR構象發生變化， 導致激酶受體二聚化，并使激酶結構域內的酪氨酸殘基發生自身磯酸化，從而激活下游信 號轉導通路，進而誘導血管的生成。VEGF/VEGFR的功能異常與腫瘤的生長和轉移密切相關 (RapisardaA，etal.AdvCancerRes, 2012,114:237-267)。
[0006] 舒巧替巧（Sunitinib)是首個上市的嘲噪酬類抗腫瘤血管生成藥物，對VEGFR-2、 PDGFRa和P、c-Kit、Flt-3、CSF-1R和GFR均有明顯的抑制作用，臨床用于治療腎細胞 癌（RCC)和伊馬替巧耐藥的胃腸道間質瘤佑1ST)，可W提高RCC患者的存活率和延長對 伊馬替巧已產生耐藥的gist部分患者的生命巧aivreS，etal.P'JatRevDrugDiscov， 2007,6(9) ;734-745)。Nintedanib是另一個已上市的嘲噪酬類蛋白激酶抑制劑，它能有 效地抑制VEGFR1/2/3、FGFR1/2/3、PDGFRa/P、Flt-3和Src等，對非小細胞肺癌、卵巢 癌、特發性肺纖維化等腫瘤具有良好的療效（RothGJ，etal.JMed化em，2015, 58(3); 1053-1063)。此外，還有一系列嘲噪酬類化合物具有多祀點蛋白激酶抑制作用（Prakash CR，etal.化armacology& 化arma巧，2012,3,62-71)。
【發明內容】
[0007] 本發明設及一種具有式（I)所示的嘲噪酬類化合物、其立體異構體或其藥學上可 接受的鹽及其制備方法和在制備抗腫瘤藥物中的應用。實驗結果表明，該類化合物可W抑 制多種蛋白酪氨酸激酶的活性，并且對多種腫瘤細胞的增殖具有抑制作用。
[0008] 本發明公開通式（I)所示的嘲噪酬類化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的 鹽：
[0009]
【主權項】
1. 通式（I)所示的吲哚酮類化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽：
其中： Ri代表C「c8烷基、c3-c6環烷基、c2-c1(#基、c6-c1Q芳基或c5-c1Q芳雜環基，其中所述 的烷基、環烷基、雜環烷基、烯基、芳基或芳雜環基可任選地被下述相同或不相同的取代基 單取代至五取代，所述取代基選自：鹵素、羥基、硝基、三氟甲基、氰基、Ci-Q烷基、C3-(：6環烷 基、C6-C1(l芳基、C5-C1(l芳雜環基或NR5R6，其中所述的芳基或芳雜環基可任選地被下述相同或 不相同的取代基單取代至五取代，所述取代基選自：鹵素、羥基、硝基、氰基、三氟甲基、 烷基、(^-(：8烷氧基或C(0)OR7; R2代表C烷基、C 烷氧基、C3-C6環烷基、或NR5R6，其中所述的烷基、烷氧基或環烷 基可任選地被下述相同或不相同的取代基單取代至五取代，所述取代基選自：鹵素、羥基、CrQ烷基或CrQjl氧基； 馬和R4可相同或不相同，任選自：氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、氨基、Ci-Qjl基或C3-C6 環烷基； 1?5和R6可相同或不相同，任選自：氫、C「C8烷基或R5和R6與和它們相連的氮一起形 成5-7元雜環基，其中所述的烷基可任選地被(^-(：8烷氧基或NR8R9取代，所述的雜環基可任 選地包含一個或多個選自0、S或N的其它雜原子，并且該雜環基可任選地由下述相同或不 同的取代基單取代至五取代，所述取代基包括：鹵素、羥基、硝基、氰基、氨基、烷基或 (^-(^烷氧基； R7代表氫或c 烷基； 馬和R9可相同或不相同，任選自氫或c 烷基。
2. 根據權利要求1所述的吲哚酮類化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其 特征在于： 札代表CrC8烷基或C2-C6烯基，其中所述的烷基或烯基可任選地被下述相同或不相同 的取代基單取代至五取代，所述取代基選自：氰基、烷基、C3-C6環烷基、C6-C1(l芳基、 C5-C1(l芳雜環基或NR5R6，其中所述的芳基或芳雜環基可任選地被下述相同或不相同的取代 基單取代至五取代，所述取代基選自：三氟甲基、烷基、Ci-Qjl氧基或C(0) 0R7; R2代表NR5R6; 馬和1?4可相同或不相同，任選自：氫或(^-(：8烷基； 1?5和R6可相同或不相同，任選自氫、C「C8烷基或R3和R4與和它們相連的氮一起形成 5-7元雜環基基，其中所述的烷基可任選地被(^-(：8烷氧基或NR8R9取代，所述的雜環基可任 選地包含一個或多個選自0或N的其它雜原子，并且該雜環基團可任選地由下述相同或不 同的取代基單取代至五取代，所述取代基為烷基； R7代表crC8烷基； 馬和R9可相同或不相同，任選自氫或C烷基。
3. 根據權利要求1所述的吲哚酮類化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其 特征在于： 札任選自：
R2代表NR5R6; 馬和1?4可相同或不相同，任選自：氫或(^-(：8烷基； 1?5和R6可相同或不相同，任選自氫、C「C8烷基或R3和R4與和它們相連的氮一起形成 5-7元雜環基基，其中所述的烷基可任選地被(^-(：8烷氧基或NR8R9取代，所述的雜環基可任 選地包含一個或多個選自0或N的其它雜原子，并且該雜環基團可任選地由下述相同或不 同的取代基單取代至五取代，所述取代基為烷基； 馬和R9可相同或不相同，任選自氫或C烷基； R1(l代表氫、C 烷基、C3-C6環烷基、C6-C1(l芳基或C5-C1(l芳雜環基，其中所述的芳基或 芳雜環基可任選地被下述相同或不相同的取代基單取代至五取代，所述取代基選自：鹵素、 羥基、三氟甲基、烷基、c3-(：6環烷基、crQjl氧基或c(〇) 〇(crC8)烷基。
4. 根據權利要求1所述的吲哚酮類化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其 特征在