作為選擇性parp-1抑制劑的4-甲酰氨基-異二氫吲哚酮衍生物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明提供新的取代的4-甲酰氨基-異二氫吲哚酮衍生物，經證實相對于其聚 (ADP-核糖）聚合酶-2 (PARP-2)是有效和選擇性的聚（ADP-核糖）聚合酶-1 (PARP-1)抑 制劑，且由此用于治療癌癥、心血管疾病、神經系統損傷和炎癥。本發明還提供制備這些化 合物的方法、包含這些化合物的藥物組合物和使用包含這些化合物的藥物組合物治療疾病 的方法。
【背景技術】
[0002] 聚（ADP-核糖）聚合酶屬于催化將ADP-核糖單元加入至DNA或不同受體蛋白的 18成員家族，其影響如下多種細胞過程：復制，轉錄，分化，基因調節、蛋白質降解和紡錘體 保持。PARP-1和PARP-2是PARPs中唯一由DNA損傷激活的且涉及DNA修復的酶。
[0003] PARP-1是由3個結構域組成的核蛋白質：含有兩種鋅指的N-末端DNA-結合結構 域，自動修飾結構域，和C-末端催化結構域。PARP-1通過鋅-指結構域結合至DNA斷裂單 鏈（SSB)，裂解NAD+，和使多個ADP-核糖單元附著于靶蛋白，例如組蛋白類和多種DNA修 復酶。這導致高度地帶負電荷的靶，其又通過堿基切除修復途徑導致損傷DNA的解鏈和修 復。在人工破壞特定基因的小鼠模型中，PARP-1的缺失損害DNA修復，但是它不是胚胎致 死的。而雙敲除PARP-1和PARP-2小鼠死于胚胎發育早期，其暗示兩種酶顯示不完全重疊 的功能。增強的PARP-1表達和/或活性已被顯示于不同腫瘤細胞系中，包括惡性淋巴瘤， 肝細胞癌，子宮頸癌，結直腸癌，白血病。這可以允許腫瘤細胞抵抗基因毒性應激和增加它 們對DNA-損傷劑的耐藥性。因此，已經顯示，通過小分子抑制PARP-1使腫瘤細胞對細胞毒 性治療（例如替莫唑胺、鉬，拓撲異構酶抑制劑和輻射）敏感。顯著窗口（window)似乎存 在于PARP抑制劑實現治療利益的能力和不期望的副作用之間。然而組合PARP抑制劑與 DNA損傷劑的治療用途不是新的，使用這些試劑作為單一治療，特別是在同源的重組DNA修 復中腫瘤遺傳學背景缺乏的情況下，代表新的方法。BRCA-1或BRCA-2同源重組修復基因中 雜合生殖細胞系突變的個體顯示出生存時發展乳腺癌和其它癌的高風險。在突變載體中出 現的腫瘤通常喪失野生類型等位基因，且不表達功能性BRCA-1和BRCA-2蛋白。
[0004] 因此，這些兩種蛋白的喪失導致在由同源重組引起的雙鏈斷裂的修復中的腫 瘤-特異性功能障礙。已知的是，當PARP-1被抑制時，堿基切除修復減少，在正常的細胞周 期期間產生的單鏈斷裂持續。也已經明確的是，復制叉遭遇未修復斷裂可以形成雙鏈斷裂， 其通常由同源重組修復。與野生型細胞相比，在同源重組修復（例如BRCA-1和BRCA-2突變 體）中缺乏的腫瘤細胞因此對PARP抑制高度敏感。這與合成致死性的概念一致，其中兩種 途徑各自缺陷是無害的，但是其組合缺陷變為致死的：PARP抑制劑在具有特異性DNA修復 缺陷的腫瘤患者中可以更有效，而所述抑制劑沒有影響正常的雜合組織。除了表示大部分 的遺傳性的乳腺癌和卵巢癌的BRCA突變體，推定的患者群體還包括重要部分的偶發的癌， 其在同源重組修復中具有缺陷，一種被稱為"BRCAness"的現象。例如，甲基化BRCA-1或 FANCF基因的啟動子和擴增EMSY基因，其編碼BRCA-2相互作用蛋白質。通過合理推斷PARP和BRCA-1和BRCA-2的合成致死性，可能的是，在雙鏈斷裂修復中不多余的任何基因缺乏應 對PARP抑制敏感。例如，在患有T-細胞前淋巴細胞白血病和B-細胞慢性淋巴細胞白血 病和乳腺癌的患者中發現的ATM缺陷，以及在肉瘤、乳腺癌、卵巢癌和腦腫瘤中鑒定的CHK2 生殖細胞系突變，在與PARP缺陷以及其它已知的HR途徑蛋白（包括RAD51、DSS1、RAD54、 RPA1、NBS1、ATR、CHK1、CHK2、FANCD2、FANCA、FANCC和pTEN)中的缺乏相組合的情況下，也 顯示出是合成致死的。在胰腺癌中已發現FANCC和FANCG突變。已經發現在卵巢癌、乳腺 癌、子宮頸癌、肺癌中甲基化的FANCF啟動子。BRCA-突變的癌可以對PARP抑制劑單一治療 敏感的第一臨床證據來自于口服小分子PARP抑制劑奧拉帕利的I期試驗。在富集的BRCA 突變載體I期群體中，在19名具有BRCA突變和乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌患者中觀察到有 47%的目標響應率。目前已知，在II期臨床試驗中，其它PARP抑制劑、例如Rucaparib和 Veliparib與單一活性劑的組合。早期跡象是這些治療顯示作為單一活性劑的低毒性。無 論如何，在長期治療計劃表或組合方面，預期對PARP-1具有高選擇性的化合物顯示甚至毒 性更低。
[0005] PARP-1也已經涉及血管發生。特別地，PARP-1抑制似乎導致減少轉錄缺氧-可誘 導的因子la腫瘤細胞適應于缺氧的重要調節子的蓄積。
[0006] 促炎癥性刺激觸發導致產生過硝酸鹽和羥基殘基的促炎癥性介質的釋放，其反過 來又產生DNA單鏈斷裂以及隨后的PARP-1的激活。PARP-1的過度激活消耗NAD+，且能量 儲存，最終導致細胞功能障礙和壞死。這種細胞自殺原理已經涉及如下病癥的病理機理：中 風，心肌局部缺血，糖尿病，糖尿病-相關的心血管功能障礙，休克，創傷性中樞神經系統損 傷，關節炎，結腸炎，變應性腦脊髓炎和多種其它形式的炎癥。特別感興趣的是PARP-1增強 核因子kB-介導的轉錄，其在炎癥性細胞因子、趨化因子和炎癥性介質的表達中發揮重要 作用。
[0007] 在發明人為JanssenPharmaceutica的WO2007/047646中描述了用于治療激酶 病癥的取代的二氫-異吲哚酮類;Wender等人在US7, 232, 842中請求保護作為激酶抑制 劑的異吲哚酮類似物。Gandhi等人的專利申請US2008/0108659描述了作為聚（ADP-核 糖）聚合酶抑制劑的3-氧代-2, 3-二氫-1H-異吲哚類，還報道在如下文獻中：Bioorg. Med.Chem.Lett.，2010, 20, 1023-1026。發明人均為NervianoMedicalSciences的TO 2011/006794和WO2011/006803描述了作為選擇性PARP-1抑制劑的3-氧代-2, 3-二 氫-1H-異吲哚-4-甲酰胺類。
【發明內容】
[0008] 本發明提供了新的4-甲酰氨基-異二氫吲哚酮衍生物，經證實其相對于PARP-2 是有效和選擇性的PARP-1抑制劑，并且因此適用于治療癌癥、心血管疾病、神經系統損傷 和炎癥。
[0009] 本發明還提供制備這些化合物的方法、包含這些化合物的藥物組合物和使用包含 這些化合物的藥物組合物治療疾病的方法。
[0010] 因此，本發明的第一個目的在于提供式（I)的化合物：
[0011]
【主權項】
1. 式⑴的化合物： 其中：
R是氫或氟；且 n、m、Rl和R2具有如下含義： a) n是O且m是0、1、2或3 ; Rl是3-至6-元環烷基或4-至6-元雜環基；且 R2是3-, 5-或6-元環烷基、4-至6-元雜環基、芳基或雜芳基； 或 b) n是1且m是0; Rl是3-至6-元環烷基或芳基，它們各自任選地進一步被一個或多個直鏈或支鏈 (C1-C6)-烷基取代；且 R2不存在、為3-至6-元環烷基、4-至6-元雜環基、芳基或雜芳基，它們各自任選地進 一步被一個或多個直鏈或支鏈（C1-C6)-烷基取代； 或 c) n是2或3,且m是0 ; Rl是3-至6-元環烷基、4-至6-元雜環基、芳基或雜芳基，它們各自任選地進一步被 一個或多個直鏈或支鏈（C1-C6)-烷基取代；且 R2不存在、為3-至6-元環烷基、4-至6-元雜環基、芳基或雜芳基，它們各自任選地進 一步被一個或多個直鏈或支鏈（C1-C6)-烷基取代； 或 d) n和m各自獨立地是1、2或3 ; Rl和R2各自獨立地是3-至6-元環烷基、4-至6-元雜環基、芳基或雜芳基； 或其藥學上可接受的鹽。
2. 權利要求1的式（I)的化合物，其特征在于 a) n是0且m是0或1 ; Rl是6-元雜環基；且 R2是3-或6-元環烷基、6-元雜環基、芳基或雜芳基； 或 b) n是1且m是0; Rl是芳基，其任選地進一步被一個或多個直鏈或支鏈（C1-C6)-烷基取代；且 R2不存在； 或 c) n是2或3,且m是0 ; Rl是6-元雜環基、芳基或雜芳基，它們各自任選地進一步被一個或多個直鏈或支鏈 (C1-C6)-烷基取代；且 R2不存在、為6-元雜環基或芳基； 或 d)n是2或3,且m是1 ; Rl是6-元雜環基；且 R2是芳基。
3. 權利要求1和2的式（I)的化合物，其特征在于 a)n是O且m是O或1 ; Rl是6-元雜環基；且 R2是3-或6-元環烷基、6-元雜環基、芳基或雜芳基； 或 c)n是2或3,且m是O ; Rl是6-元雜環基、芳基或雜芳基，它們各自任選地進一步被一個或多個直鏈或支鏈 (C1-C6)-烷基取代；且 R2不存在、為6-元雜環基或芳基。
4. 權利要求1、2和3的式（I)的化合物，其特征在于： a)n是O且m是O或1 ; Rl是6-元雜環基；且 R2是3-或6-元環烷基、6-元雜環基、芳基或雜芳基。
5. 權利要求1、2、3和4的式（I)的化合物，其特征在于： a)n是O且m是O或1 ; 當m是O時，Rl是哌啶環，且R2是環己基環； 當m是1時，Rl是喊陡環，且R2是吡陡環。
6. 式（I)的化合物，選自： 2-芐基-3-氧代-2, 3-二氫-IH-異吲哚-4-甲酰胺； 3_氧代-2-苯乙基-2, 3-二氫-IH-異吲哚-4-甲酰胺； 2- [2- (3, 4-二氫-IH-異喹啉-2-基）-乙基]-3-氧代-2, 3-二氫-IH-異吲哚-4-甲 酰胺； 3- 氧代-2-(2-哌啶-1-基-乙基）-2, 3-二氫-IH-異吲哚-4-甲酰胺； 2-(2-嗎啉-4-基-乙基）-3-氧代-2, 3-二氫-IH-異吲哚-4-甲酰胺； 2-(3-嗎啉-4-基-丙基）-3-氧代-2, 3-二氫-IH-異吲哚-4-甲酰胺； 2- [2- (3, 4-二氫-2H-喹啉-1-基）-乙基]-3-氧代-2, 3-二氫-IH-異吲哚-4-甲酰 胺； 3- 氧代-2-(1-吡啶-4-基甲基-哌啶-4-基）-2, 3-二氫-IH-異吲哚-4-甲酰胺； 3-氧代-2-(1-噻吩-2-基甲基-哌啶-4-基）-2