一種無定形態曲札茋苷及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及藥物化學領域，具體涉及無定形態曲札芪苷及其制備方法和含有它的 藥物組合物。
【背景技術】
[0002] 曲札芪苷是從傳統藏藥拉薩大黃中提取的主要活性成分，研宄表明曲札芪苷能顯 著減輕心腦梗塞后的缺血再灌注造成的損傷，且具有抗氧化、抗炎、改善血管內皮功能障礙 等多做藥理活性，可見曲札芪苷有作為治療心腦血管疾病等藥物開發的前景。在前期研宄 中申請人發現了曲札芪苷的新晶型，并申請了專利"一種曲札芪苷晶體及其制備方法與應 用"，專利號ZL2011110166486. 2。
[0003]固體藥物多晶型狀態是研宄藥物存在狀態的重要內容，對于多數化學藥物，一般 都存在多晶型現象。通常，不同晶型的同一藥物在外觀、溶解度、熔點、溶出度和生物有效性 等方面有差別，甚至可能會有顯著的不同，因而，會影響藥物的穩定性、生物利用度及療效 等。由于這些不同的晶型物質影響著藥物的理化性質和生物活性，所以在研宄藥物的原料、 制劑配方等方面，均應考慮藥物晶型的存在狀態。
[0004] 無定形態（amorphous)是物質存在多晶型現象中的一種形式，也是一種特殊的晶 型狀態。文獻（KonnoT.，Chem.Pharm.Bull.，1990 ;38 ;2003-2007)中報道了與結晶形式 相比，許多藥物中的非晶性形式-無定形態顯示出溶解特性，并在某些情況顯示出不同的 生物利用模式。對于某些治療證，某種生物利用模式可能比另一種更有利。
[0005] 而研宄表明（藥學學報，2009, 44(5) : 443-448)，固體藥物的無定型狀態并非單一 的形式。同晶態物質那樣，固體藥物的無定形狀態也可以存在不同的形式，這種現象被稱之 為固體物質無定形態的多態性，又稱為無定形多態（polyamorphous)。廣義的講，由于制備 方法或儲存方式的不同，一種固體物質可以得到物理學、熱力學以及動力學性質完全不同 的兩種或兩種以上的無定形狀態的物質。例如：用不同的冷卻速度制備的無定形態非洛地 平，在恒溫條件下用差示掃描量熱儀0SC)檢測，吸熱位置就有所不同。呂揚與杜冠華（《晶 型藥物》，人民衛生出版社，2009年10月）指出，形成無定形態多態的物質的原因可能與化 合物構型或構相、化學物質的組成成分、化學物質分子間作用力三種因素相關。無定形多態 為藥物研宄增加了更多選擇的機會，但也增加了研宄優勢藥物晶型的難度，對各種無定形 態物質的制備工藝與控制技術提出了新的挑戰。
【發明內容】
[0006] 有鑒于此，本發明目的是通過晶體學的方法，研宄、發現并提供新的無定形態曲札 芪苷及其制備方法與應用。與現有技術中的曲札芪苷晶體相比，本發明所述無定形態曲札 芪苷具有較好的溶解度。
[0007] 本發明通過晶體學的方法，研宄、發現并提供了新的無定形態曲札芪苷，其具有基 本上如圖1所示的X-射線粉末衍射圖。
[0008] 本發明還采用差示掃描量熱法（DSC)來研宄和表征了新的無定形態曲札芪苷。本 發明提供的基本上純凈的新的無定形態曲札芪苷，其差示掃描量熱分析曲線如圖2所示， 其具有如下特性：其差示掃描量熱分析曲線在約212. 4°C處有吸熱峰。
[0009] 實驗結果表面，本發明所述無定形態曲札芪苷具有良好的溶解度。
[0010] 本發明還提供了所述無定形態曲札芪苷的制備方法。
[0011] 本發明所述制備無定形態曲札芪苷的方法為曲札芪苷用（V4的醇溶劑溶解，去除 溶劑得到無定形態曲札苗苷。
[0012] 其中，所述Ci_4的醇溶劑可以為直鏈醇，如甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇；也可以為支 鏈醇，如異丙醇、異丁醇、叔丁醇。
[0013]在一些實施方案中，本發明所述制備無定形態曲札芪苷的方法中所述Ci_4的醇溶 劑為甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇中的一種或多種的混合物。
[0014]在一些具體實施例中，所述Ci_4的醇溶劑為甲醇。
[0015]在一些具體實施例中，所述Ci_4的醇溶劑為乙醇。
[0016] 在一些實施方案中，本發明所述制備無定形態曲札芪苷的方法中所述溶解有曲札 芪苷的Ci_4的醇溶劑中的曲札芪苷的濃度為0.lg/mL~0. 5g/mL。
[0017] 在一些具體實施例中，所述曲札芪苷的濃度為0. lg/mL。
[0018] 在一些具體實施例中，所述曲札芪苷的濃度為0. 2g/mL。
[0019] 在一些實施方案中，本發明所述制備無定形態曲札芪苷的方法中所述去除溶劑具 體為減壓回收溶劑。
[0020] 在一些優選實施方案中，所述減壓回收溶劑具體為在_0. 06~-0. 08的真空度下 旋轉蒸發溶劑。
[0021] 依據溶劑沸點不同蒸發溫度不同。在一些實施方案中，所述減壓回收溶劑的溫度 為 5(TC~90°C。
[0022] 在本發明制備所述無定形態曲札芪苷的方法中，所述曲札芪苷可使用通過任意方 法獲得的曲札芪苷。
[0023] 本發明所述制備所述無定形態曲札芪苷的方法操作簡單，無定形態曲札芪苷收率 高，既適合實驗室開發也適合工業化生產，應用廣泛。本發明所述方法制備的無定形態曲札 芪苷產品質量穩定，溶解度好，可直接用于制劑研宄和生產。
[0024] 本發明還提供了本發明所述無定形態曲札芪苷在制備治療心腦血管疾病的藥物 中的用途。
[0025] 本發明還提供了一種藥物制劑，包含本發明所述的無定形態曲札芪苷和一種或多 種藥學上可接受輔料。
[0026]本領域技術人員可將本發明所述的無定形態曲札芪苷直接或間接加入制備不同 劑型時所需的藥學上可接受的各種常用輔料，如填充劑、崩解劑、潤滑劑、粘合劑等，以常規 藥物制劑方法，制成適合于口服、胃腸外（靜脈內或皮下）或鼻部給藥的常用制劑如片劑、 膠囊劑、注射液、口服液、顆粒劑、丸劑、散劑、滴丸劑、錠劑、栓劑、霜劑、軟膏劑、皮膚凝膠、 混懸液等。其中，填充劑如淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露醇和硅酸；崩解劑如瓊脂，碳酸 鈣，土豆淀粉或木薯淀粉，海藻酸，某些硅酸鹽和碳酸鈉，低取代羥丙基纖維素；潤滑劑如滑 石粉，硬脂酸鈣，硬脂酸鎂，固體聚乙二醇，月桂硫酸鈉；粘合劑如羧甲基纖維素，藻酸鹽，明 膠，聚乙烯吡咯酮，蔗糖和阿拉伯膠。
[0027] 本發明所述藥物制劑的使用劑量和使用方法取決于諸多因素，包括使用者的年 齡、體重、性別、自然健康狀況、營養狀況、化合物的活性強度、使用時間、代謝速率、病程嚴 重程度以及診治醫師的主觀判斷。本領域的技術人員根據疾病的性質和嚴重程度、給藥途 徑和患者的年齡和體重而改變。在一些實施方案中，該劑量可以在l_500mg/天之間改變， 分一次或多次給藥。
[0028] 本發明還提供了一種藥物組合物，包含本發明所述的無定形態曲札芪苷和其它治 療心腦血管疾病的藥物。
[0029] 本發