非晶態形式的喹啉衍生物及其生產方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種非晶態形式的4-(3-氯-4-(環丙基氨基羰基）氨基苯氧 基）-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺及其生產方法。
【背景技術】
[0002] 已知化合物4-(3-氯-4-(環丙基氨基羰基）氨基苯氧基）-7-甲氧基-6-喹啉甲 酰胺對血管發生展現優異的抑制效應，并且有效于腫瘤的預防和治療（專利文獻1)。該化 合物已經作為游離態的多晶形晶體（專利文獻2)，以及結晶或非晶態形式的甲磺酸鹽或乙 磺酸鹽被報道（專利文獻3和4)。 引用清單 專利文獻
[0003] 專利文獻1 :美國專利申請公開號2004/0053908 專利文獻2 :美國專利申請公開號2007/0117842 專利文獻3 :美國專利申請公開號2007/0078159 專利文獻4 :美國專利申請公開號2007/0004773 發明概述 技術問題
[0004] 本發明目標是提供一種新穎的非晶態形式的4-(3_氯-4-(環丙基氨基羰基）氨 基苯氧基）-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺及其生產方法。 問題的解決方案
[0005] 本發明提供了以下[1]至[11]。
[1]非晶態4-(3-氯-4-(環丙基氨基羰基）氨基苯氧基）-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺。
[2]根據[1]所述的非晶態化合物，在X-射線粉末衍射中展現一個不具有特征峰的暈圈圖(halopattern)〇
[3] 根據[1]或[2]所述的非晶態化合物，于13C固體核磁共振譜中，在158.lppm、 107. 4ppm、56. 3ppm以及6. 8ppm的化學位移處具有峰。
[4] 一種用于生產非晶態4-(3_氯_4_(環丙基氨基羰基）氨基苯氧基）-7_甲氧 基-6-喹啉甲酰胺的方法，該方法包括一個將4-(3-氯-4-(環丙基氨基羰基）氨基苯氧 基）-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺晶體溶解于一種溶劑中的步驟。
[5] 根據[4]所述的方法，進一步包括一個冷凍干燥4-(3-氯-4-(環丙基氨基羰基） 氨基苯氧基）-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺溶液的步驟。
[6] 根據[4]或[5]所述的方法，其中該溶劑選自下組，該組由以下各項組成：水、醇、 醚和乙腈、及其組合。
[7] 根據[4]或[5]所述的方法，其中該溶劑選自下組，該組由以下各項組成：水、C1-6 醇及其組合。
[8] -種藥物組合物，包括根據[1]至[3]中任一項所述的非晶態化合物。
[9] 一種抗腫瘤劑，包括根據[1]至[3]中任一項所述的非晶態化合物。
[10] 根據[9]所述的抗腫瘤劑，其中該腫瘤是甲狀腺癌、子宮癌、卵巢癌、腎細胞癌、肺 癌、神經膠質瘤、黑色素瘤、肝癌、胃癌、結腸直腸癌、乳腺癌、前列腺癌、腦腫瘤或血液腫瘤。
[11] 一種腫瘤轉移抑制劑，包括根據[1]至[3]中任一項所述的非晶態化合物。
[12] -種用于預防或治療腫瘤的方法，該方法包括向一位患者給予一個藥理學上有效 量的根據[1]至[3]中任一項所述的非晶態化合物。
[13] 根據[12]所述的方法，其中該腫瘤是甲狀腺癌、子宮癌、卵巢癌、腎細胞癌、肺癌、 神經膠質瘤、黑色素瘤、肝癌、胃癌、結腸直腸癌、乳腺癌、前列腺癌、腦腫瘤或血液腫瘤。
[14] 一種用于抑制腫瘤轉移的方法，該方法包括向一位患者給予一個藥理學上有效量 的根據[1]至[3]中任一項所述的非晶態化合物。
[15] 根據[1]至[3]中任一項所述的非晶態化合物，用于在預防或治療腫瘤的方法中 使用。
[16] 根據[15]所述的非晶態化合物，其中該腫瘤是甲狀腺癌、子宮癌、卵巢癌、腎細胞 癌、肺癌、神經膠質瘤、黑色素瘤、肝癌、胃癌、結腸直腸癌、乳腺癌、前列腺癌、腦腫瘤或血液 腫瘤。
[17] 根據[1]至[3]中任一項所述的非晶態化合物，用于在抑制腫瘤轉移的方法中使 用。
[18] 根據[1]至[3]中任一項所述的非晶態化合物用于制造一種抗腫瘤劑的用途。
[19] 根據[18]所述的非晶態化合物的用途，其中該腫瘤是甲狀腺癌、子宮癌、卵巢癌、 腎細胞癌、肺癌、神經膠質瘤、黑色素瘤、肝癌、胃癌、結腸直腸癌、乳腺癌、前列腺癌、腦腫瘤 或血液腫瘤。
[20] 根據[1]至[3]中任一項所述的非晶態化合物用于制造一種腫瘤轉移抑制劑的用 途。 本發明的有益效果
[0006] 本發明的非晶態4-(3-氯-4-(環丙基氨基羰基）氨基苯氧基）-7-甲氧基-6-喹 啉甲酰胺具有優異的水溶解度。 附圖簡要說明
[0007] 圖1是一個圖表，顯示實例1中獲得的非晶態4-(3-氯-4-(環丙基氨基羰基）氨 基苯氧基）-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺的X-射線粉末衍射圖。 圖2是一個圖表，顯示實例1中獲得的非晶態4- (3-氯-4-(環丙基氨基羰基）氨基苯 氧基）_7_甲氧基-6-喹啉甲酰胺的13C固體NMR譜。 實施方式說明
[0008] 本發明的非晶態4-(3-氯-4-(環丙基氨基羰基）氨基苯氧基）-7-甲氧基-6-喹 啉甲酰胺（在下文還稱作"非晶態化合物A"）可以通過下述通用生產方法、或通過實例1 中所述的方法來生產。
[0009] [通用生產方法] 通過混合結晶化合物A與一種溶劑并且冷凍干燥該溶液，本發明的非晶態形式的 4_ (3-氯-4-(環丙基氨基羰基）氨基苯氧基）-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺（在下文還稱作 "化合物A"）可以被生產為非晶態化合物A。在冷凍干燥之前，還可以將該溶劑的一部分蒸 餾掉。
[0010] 該結晶化合物A可以通過，例如，專利文獻1或2中所述的方法獲得，并且它可以 是任何所希望的晶形或其混合物。
[0011] 所用的溶劑可以是一種醇，包括C1-6醇，例如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇以及叔 丁醇，一種醚，例如四氫呋喃、乙腈、和/或水，其中C1-6醇和水是優選的。這些溶劑可以單 獨使用，或以共混物形式使用其兩種或多種。
[0012] 溶劑的量不特別受限，但其相對于lg的化合物A，可以是100至500mL，優選150 至300mL并且甚至更優選200至250mL。當溶解化合物A時，可以將其適當地加熱。用于加 熱的溫度將取決于溶劑的類型而變化，但不特別受限，只要它低于所用溶劑的沸點，并且它 可以是在40°C與該溶劑的沸點之間，并且優選在60°C與該溶劑的沸點之間。
[0013] 對于冷凍干燥所需的時間沒有特別限制，并且它可以是6至168小時，優選12至 120小時并且更優選24至96小時。
[0014] 本發明的非晶態化合物在X-射線粉末衍射中展現一個不具有特征峰的暈圈圖。 換言之，本發明的非晶態化合物在X-射線粉末衍射中不具有清晰可辨的或明確的衍射峰。
[0015] 本發明的非晶態化合物在13C固體NMR譜中，在158.lppm、107. 4ppm、56. 3ppm以及 6. 8ppm的化學位移處具有峰。
[0016]當13c固體NMR譜是在一般測量條件下或在與本說明書中所述的基本上相同的條 件下進行測量時，由于通常獲得的在 13C固體NMR譜中的化學位移（ppm)具有一定程度的誤 差，應理解本發明不僅涵蓋其在13C固體NMR譜中的峰（化學位移）完全匹配的非晶態形 式，而且還涵蓋具有基本上相等化學位移的峰的非晶態形式，并且具體地，其應該被解釋為 包含在約±0. 5ppm范圍內的值。具體地，本發明不僅包括其在13C固體NMR譜中的峰（化 學位移）完全匹配的非晶態形式，而且還包括其峰（化學位移）在約±〇.5ppm誤差內匹配 的非晶態形式