用于治療癌癥的異吲哚啉化合物的制作方法
【專利說明】
[0001] 本申請是申請日為2009年10月26日，申請號為200980152492. 3,名稱為"用于 治療癌癥的異吲哚啉化合物"的中國發明專利申請的分案申請。本申請要求于2008年10 月29日提交的美國專利申請第61/109, 475號的優先權，其在此以引用方式全文并入本發 明。 1.
技術領域
[0002] 本發明提供了異吲哚啉化合物，包含一種或多種此類化合物的藥物組合物，和使 用它們治療、預防或控制各種疾病的方法。 2.
【背景技術】
[0003] 2. 1癌癥和其災疾病的病理學
[0004] 癌癥的主要特征是源自特定正常組織的異常細胞數量增加、這些異常細胞對鄰近 組織的侵入、或者惡性細胞經淋巴或血液運載擴散到局部淋巴結和遠距離位點（轉移）。 臨床數據和分子生物學研宄表明，癌癥是從輕微癌前變化開始的多步驟過程，其可以在 一定條件下發展為腫瘤形成。腫瘤病變可以克隆演化，并發展出不斷增強的侵入、生長、 轉移和異質性的能力，特別是在腫瘤細胞逃脫了宿主的免疫監視的情況下。Roitt等人， Immunologyl7. 1-17. 12 (第 3 版，Mosby，St. Louis，Mo.，1993) 〇
[0005] 存在大量不同種類的癌癥，其在醫學文獻中被詳細描述。實例包括肺癌、結腸癌、 直腸癌、前列腺癌、乳腺癌、腦癌和腸癌。隨著整體人口的老齡化、新癌癥的出現、和）易感 人群（例如感染AIDS或過度暴露于陽光的人）的增加，癌癥的發病率持續攀升。然而，治 療癌癥的選擇是有限的。例如，在血癌（例如多發性骨髓瘤）的情況下，幾乎沒有可被采用 的治療選擇，特別是在常規化療失敗且不能選擇骨髓移植的時候。因此，對能夠用于治療癌 癥患者的新的方法和組合物，存在極大的需求。
[0006] 許多類型的癌癥伴有新血管的形成，該過程被稱作血管生成。腫瘤誘導的血管生 成所涉及的一些機制已經被闡明。這些機制中最直接的是由腫瘤細胞分泌具有血管生成性 質的細胞因子。這些細胞因子的實例包括酸性和堿性成纖維細胞生長因子（α，β -FGF)、血 管生成素、血管內皮生長因子（VEGF)和TNF-α。或者，通過蛋白酶的生成和隨后對貯存某 些細胞因子（例如β-FGF)的細胞外基質的分解，腫瘤細胞可以釋放血管生成肽。也可以 通過募集炎癥細胞（尤其是巨噬細胞）及其隨后釋放的血管生成細胞因子（例如TNF-α、 β -FGF)，來間接誘導血管生成。
[0007] 多種其它疾病和病癥也與不期望的血管生成相關，或以其為特征。例如，許多疾病 和醫學狀況涉及血管生成的增強或失調，其包括但不限于：眼部新生血管性疾病、脈絡膜新 生血管性疾病、視網膜新生血管性疾病、紅變（房角的新生血管形成）、病毒性疾病、遺傳性 疾病、炎癥性疾病、過敏性疾病、和自體免疫性疾病。此類疾病和狀況的實例，包括但不限 于：糖尿病性視網膜病變、早產性視網膜病變、角膜移植排斥、新生血管性青光眼、晶狀體后 纖維增生、關節炎、和增殖性玻璃體視網膜病變。
[0008] 因此，可以控制血管生成或抑制某些細胞因子包括TNF-α的生成的化合物，可以 用于治療和預防各種疾病和狀況。
[0009] 2. 2治療癌癥的方法
[0010] 目前的癌癥治療可以包括手術、化療、激素治療和/或放射治療，以在患者中根除 腫瘤細胞（參見例如 Stockdale，1998，Medicine，第 3 卷，Rubenstein 和 Federman 編輯， 第12章，第IV部分）。最近，癌癥治療也可以包括生物治療或免疫治療。所有這些方法對 患者都具有顯著的缺點。例如，手術可能因為患者的健康狀況或者患者無法接受而不合適。 另外，手術可能無法完全除去腫瘤組織。僅當腫瘤組織比正常組織對放射顯示出更高敏感 度時，放射治療才有效。放射治療通常還會引發嚴重的副作用。激素治療很少作為單一藥 劑給予。盡管激素治療可能有效，但它通常在其它治療已除去大部分癌細胞后用于預防或 延遲癌癥的復發。生物治療和免疫治療在數量上是有限的，并且可能產生副作用，例如皮瘆 或腫脹、流感樣癥狀（包括發熱、發冷和疲勞）、消化道問題或過敏反應。
[0011] 對于化療，存在多種可用于治療癌癥的化療劑。大多數癌癥化療劑通過抑制 DNA合成來起效，它們直接抑制或通過抑制三磷酸脫氧核苷酸前體的生物合成來間接抑 制DNA合成，以預防DNA復制和伴隨的細胞分裂。Gilman等，Goodman and Gilman's:The Pharmacological Basis of Therapeutics，第十版（McGraw Hill，New York) 〇
[0012] 盡管可利用多種化療劑，但是化療也具有許多缺點。Stockdale，Medicine，第3 卷，Rubenstein和Federman編輯，第12章，第10部分，1998。幾乎所有的化療劑都有毒， 而且化療引起了顯著的、且通常危險的副作用，包括嚴重惡心、骨髓抑制和免疫抑制。另外， 即使施用化療劑的組合，許多腫瘤細胞仍能耐受化療劑或對其發展出耐受性。事實上，對治 療方案中使用的特定化療劑耐受的那些細胞通常被證明也會耐受其它藥物，即使那些藥劑 通過與特定治療中使用的藥物所不同的機制起效。這一現象被稱作多向耐藥性或多藥耐受 性。因為藥物耐受性，許多癌癥被證實是或變成標準的化療治療方案難治療的。
[0013] 與不期望的血管生成相關或以其為特征的其它疾病或狀況也是難以治療的。然 而，一些化合物例如魚精蛋白、肝素和類固醇已被提出可用于治療某些特定疾病。Taylor 等，Nature 297:307(1982) ;Folkman 等，Science 221:719(1983);以及美國專利號 5, 001，116 和 4, 994, 443。
[0014] 仍然對治療、預防和控制癌癥及其它疾病和狀況同時降低或避免與常規治療相關 的毒性和/或副作用的有效方法存在顯著需求，特別是用標準治療例如手術、放射治療、化 療和激素治療難治療的疾病。
[0015] 3.發明概述
[0016] 本文提供了異吲哚啉化合物，及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、前藥或立體異構 體。
[0017] 本文也提供了藥物組合物，其包含本文提供的化合物（例如具有式I的化合物）， 包括其單一的對映異構體、對映異構體的混合物、或非對映異構體的混合物；或其藥學上可 接受的鹽、溶劑化物或前藥；與一種或多種藥學上可接受的載體結合。
[0018] 本文進一步提供了在個體中治療、預防或控制各種疾病的方法，其包含對該個體 施用治療有效量的本文提供的化合物（例如具有式I的化合物），包括其單一的對映異構 體、對映異構體的混合物、或非對映異構體的混合物，或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或 前藥。
[0019] 4.發明具體描述
[0020] 4. 1 宙義
[0021] 為了幫助對本文的公開內容的理解，下面定義了一些術語。
[0022] 一般地，本文使用的術語和本文描述的有機化學、藥物化學和藥理學的實驗室程 序是本領域熟知且普遍使用的。除非另外定義，本文使用的所有科技術語一般具有與本文 公開內容所屬領域中普通技術人員所普遍理解的相同含義。
[0023] 術語"個體"指動物，包括但不限于靈長目動物（例如人）、母牛、綿羊、山羊、馬、 狗、貓、兔子、大鼠或小鼠。術語"個體"和"患者"在本文中可互換使用，用于指例如哺乳動 物個體，例如人個體。
[0024] 術語"治療"指根除或改善疾病或病癥、或者與疾病或病癥相關的一種或多種癥 狀。一般而言，治療發生在疾病或病癥發作后。在某些實施方案中，該術語指對患有疾病或 病癥的個體施用一種或多種預防或治療劑，讓此類疾病或病癥的擴散或惡化最小化。
[0025] 術語"預防"指預防疾病或病癥、或其一種或多種癥狀的發作、復發或擴散。一般 而言，預防發生在疾病或病癥發作前。
[0026] 術語"控制"指預防或減緩疾病或病癥、或其一種或多種癥狀的進展、擴散或惡化。 有時候，個體從預防或治療劑得到的有益效果不會導致疾病或病癥的治愈。
[0027] 術語"治療有效量"意味著包括當施用時足以預防被治療的病癥、疾病或狀況的一 種或多種癥狀的發展，或在一定程度上將其減輕的化合物的量。術語"治療有效量"也指足 以引發研宄人員、獸醫、醫師或臨床醫生所尋求的細胞、組織、系統、動物或人的生物或醫學 反應的化合物的量。
[0028] 術語"IC5Q"指在測量此類反應的測試中50%抑制最大反應所需的化合物的量、濃 度或劑量。
[0029] 術語"藥學上可接受的載體"、"藥學上可接受的賦形劑"、"生理學上可接受的載 體"或"生理學上可接受的賦形劑"指藥學上可接受的材料、組合物或運載體，例如液體或 固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或封裝材料。在一個實施方案中，各成分是"藥學上可接 受的"意味著與藥物制劑的其它成分相容，而且適合與人和動物的組織或器官接觸使用， 沒有過多的毒性、刺激、過敏反應、致免疫性、或其它問題或并發癥，具有的合理利益/風 險比。參見 Remington:The Science and Practice of Pharmacy，第 21 版，Lippincott Williams & Wilkins:Philadelphia?PA?2005 ；Handbook of Pharmaceutical