光/溫度敏感型兩親性嵌段聚合物膠束的制備及應用方法
【技術領域】
[0001]本發明屬于高分子材料領域，具體涉及一種基于硝基苯酯和異丙基酰胺的光/溫度兩親性嵌段聚合物的合成以及應用。
【背景技術】
[0002]近年來，由于刺激響應性嵌段聚合物膠束在催化、納米技術、智能膜和藥物傳輸領域的應用，引起了科研工作者的廣泛關注。其中，光響應聚合物，由于其具有清潔、可遠程控制(精確調節其波長和強度)等優勢成為國內外研宄的熱點之一。基于自然界中許多大分子生物過程如蛋白質、核酸和多糖等都是復雜的，設計一個包含光響應基團的多重響應性聚合物是十分必要的。
[0003]目前，對于精確調控高分子物質行為的研宄還未達到理想的效果。同時，具有光/溫度雙響應性的高分子材料還鮮有報道，因此，這類同時具有多重響應性、結構明確的聚合物材料得到了本領域研宄人員的關注。
【發明內容】
[0004]為了解決上述問題，本發明的目的在于提供具有對光、溫度響應的雙重敏感的聚合物膠束的制備方法及應用。
[0005]本發明首先用兩步可逆-加成鏈轉移的方法，首先制備出大分子鏈轉移劑聚(氮-異丙基丙烯酰胺)，然后與具有光響應的硝基苯衍生物2-硝基芐基甲基丙烯酸酯單體聚合，得到具有光/溫度雙響應的兩親性嵌段聚合物，該聚合物在水溶液中自組裝成膠束。
[0006]本發明的技術方案是:一種基于硝基苯酯和異丙基酰胺的光/溫度敏感型兩親性嵌段聚合物膠束的制備方法，其中聚合物合成路線如圖8:
[0007]該方法具體包括以下步驟:
[0008]步驟1.制備大分子鏈轉移劑聚(氮-異丙基丙烯酰胺):分別取一定量的氮-異丙基丙烯酰胺、三硫代碳酸酯和偶氮二異丁腈按摩爾比80:1:0.2?160:1:0.2的比例混合，溶解在裝有氮，氮-二甲基甲酰胺/水混合溶液(體積比為95:5?90:10)的叔倫克燒瓶中，攪拌30?40分鐘至完全溶解，通氮氣30?60分鐘除去氧氣，經過“冷凍-抽氣-解凍”五到八次循環后置于65?75°C油浴鍋中反應4?8小時，用液氮淬滅并敞口放置以終止此聚合反應。將反應后的溶液用截留分子量為1000?2500的透析袋在去離子水中透析36?48小時，以除去未反應的氮-異丙基丙烯酰胺和溶劑氮，氮-二甲基甲酰胺，將透析液冷凍干燥得到粗產物，然后用冷乙醚沉淀三次，在溫度為45?50°C，真空干燥36?48小時，得到最終的產物大分子鏈轉移劑聚(氮-異丙基丙烯酰胺)；
[0009]步驟2.制備嵌段聚合物，即聚(氮-異丙基丙烯酰胺)_嵌段-聚(甲基丙烯酸二甲氨基乙酯):將2-硝基芐基甲基丙烯酸醋、步驟I制備得到的大分子鏈轉移劑聚(氮-異丙基丙烯酰胺)和偶氮二異丁腈按摩爾比80:1:0.2?160:1:0.2的比例混合，溶解在氮，氮-二甲基甲酰胺/水的混合溶液(體積比為95:5?90:10)中，置于叔倫克燒瓶中。通30?60分鐘氮氣除去氧氣，五到八次“冷凍-抽氣-解凍”后在溫度為65?75°C油浴中反應6?12小時，用與步驟I相同的方法終止此聚合反應。將反應后的溶液用截留分子量為10000?25000的透析袋在去離子水中透析48?72小時，透析液冷凍干燥得到粗產物。在正己烷中沉淀三次，在45?50°C下真空干燥24?36小時，得到純凈的產物，產物為兩親性嵌段，即聚合物聚(氮-異丙基丙烯酰胺)_嵌段-聚(甲基丙烯酸二甲氨基乙酯)(PNIPAM-b-PNBM)；
[0010]步驟3.自組裝化過程:將步驟2制備得到的兩親性嵌段聚合物與四氫呋喃以質量比為1:1混合劇烈攪拌4?6小時，使其完全溶解后，加入去離子水，四氫呋喃與去離子水質量比為1:1，誘導膠束形成，再溫和的攪拌4小時后，將9毫升去離子水一次性快速的加到混合溶液，最后將該溶液放置于室溫下三天，使四氫呋喃完全揮發，得到具有溫度和光響應的膠束溶液。
[0011 ] 進一步地，所述步驟1、2中的“冷凍-抽氣-解凍”方法中，冷凍溫度為-10?-20°c冷凍至凍結為準，所述抽氣時間為10?30分鐘。
[0012]進一步地，從上述步驟2中得到的聚合物膠束是具有核殼結構；其殼層為具有親水性的聚(氮-異丙基丙烯酰胺)，核層為具有疏水性的聚(2-硝基芐基甲基丙烯酸酯)。
[0013]進一步地，所述方法制備得到的膠束具有協同效應，能夠在不同的外場刺激條件結合下調節客體分子的動力學釋放過程。
[0014]一種按照權利要求1所述的方法制備得到的聚合物膠束狀自組裝體。應用于外界協同刺激可控釋放領域，具體如下:
[0015]將5毫克上述步驟得到的兩親性嵌段聚合物和0.5毫克尼羅紅完全溶解于I毫升四氫呋喃中，在劇烈攪拌的情況下，將I毫升去離子水以每秒I微升的速度滴加到上述溶液中，誘導膠束形成，及在形成的過程中裝載尼羅紅。然后溫和攪拌4小時，將9毫升去離子水一次性快速的加到混合溶液中，使膠束定型。將所得溶液靜置一周左右，使四氫呋喃揮發，未包載的尼羅紅沉降，上層清液即為裝載客體分子尼羅紅的膠束溶液。
[0016]本研宄所用的高分子材料是一種兩親性嵌段聚合物。兩親性聚合物是指在同一高分子中同時具有兩種性質不同的相結構(如水相和油相、兩種油相、兩種不相容的固相等)的親和性聚合物。兩親性聚合物在選擇性溶劑(對其中一段為良溶劑，而對另一段為不良溶劑)中，可以自組裝形成膠束。其中球形的高分子膠束是最常見的高分子體系，其中溶解性較差鏈段的形成膠束的核，而溶解性好的鏈段則形成膠束的殼。由于溶劑化殼層的存在，兩親性聚合物形成的膠束在一定濃度范圍內可以長時間穩定存在。
[0017]兩親性聚合物自組裝成的膠束可以作為藥物載體，并且具有很多優點。如在體內外都較穩定，有很好的生物相容性，對溶解度很小的藥物具有增溶作用，另外在表面特定修飾過的膠束能作為靶向性給藥載體。膠束的疏水內核可以作為藥物的儲藏庫，親水外殼可以減少膠束與體內吞噬細胞的作用，有利于膠束在水中的分散性。
[0018]刺激響應性聚合物納米凝膠在控制釋放領域有著很好的應用前景。因為病灶部位細胞的溫度比正常細胞的溫度偏高，所以溫度響應性聚合物膠束到達病灶部分時，膠束形貌發生變化，使藥物得以釋放。光響應聚合物膠束可以實現定點定時控制藥物釋放，實現更精準的藥物釋放。
[0019]本發明的有益效果是:本發明中所用的聚合物為光/溫度敏感性兩親性聚合物高分子，通過一系列工藝制備的膠束可以裝載疏水性藥物分子尼羅紅，該膠束在光照下，由于發生光降解反應，膠束的親疏水平衡遭到破壞，膠束破裂，其中裝載的課題分子得到釋放。當溫度升高到聚合物的臨界相轉變溫度時，原本親水的高分子鏈段變得疏水，從而使膠束收縮，一部分客體分子被擠出來。通過透射電鏡和紫外分光光度儀等儀器證明了上述聚合物在外界刺激下的行為。本發明在藥物控釋領域有著廣闊的應用前景。
【附圖說明】
[0020]圖1為制得的嵌段聚合物的氫譜核磁圖譜。
[0021]圖2為制得的聚(氮-異丙基丙烯酰胺)、嵌段共聚物和經紫外光照射2小時后的嵌段共聚物的臨界相轉變溫度圖。
[0022]圖3為制得的聚合物膠束的透射電鏡照片。
[0023]圖4為聚合物膠束在溫度為37°C時的透射電鏡照片。
[0024]圖5為聚合物膠束在紫外光照射2小時的透射電鏡照片。
[0025]圖6為裝載在聚合物膠束內的尼羅紅隨紫外光照射時間變化的釋放圖。
[0026]圖7為裝載在聚合物膠束內的尼羅紅隨保溫時間的變化的釋放圖，以及在紫外光和溫度協同刺激下尼羅紅的釋放圖。
[0027]圖8為聚合物膠束合成路線圖。
【具體實施方式】
[0028]下面根據具體實施對本發明的技術方案做進一步說明。
[0029]實施例1
[0030]制備大分子鏈轉移劑聚(氮-異丙基丙烯酰胺):將氮-異丙基丙烯酰胺、偶氮二異丁腈和三硫代碳酸酯溶解在裝有氮，氮-二甲基甲酰胺/水(體積比為90:10)的混合溶液的叔倫克燒瓶中，攪拌30分鐘至完全溶解，通氮氣30分鐘除去氧氣，經過“冷凍-抽氣-解凍”六次循環后置于70°C油浴鍋中反應4小時，用液氮淬滅并敞口放置以終止此聚合反應。將反應后的溶液用截留分子量為1000的透析袋在去離子水中透析48小時，以除去未反應的氮-異丙基丙烯酰胺和溶劑氮，氮-二甲基甲酰胺，將透析液冷凍干燥得到粗產物，然后用冷乙醚沉淀三次，真空