一種紅景天苷的合成方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及化學合成技術領域，尤其涉及一種紅景天苷的合成方法。
【背景技術】
[0002]隨著人類生活節奏的日益加快和現代信息手段的日益普及，疲勞及輻射已是人類所普遍面臨的嚴峻問題。人類生活的環境中普遍存在著各種射線和放射性物質，通過飲食和空氣進入體內的放射性核素更不容忽視。輻射可引起急慢性輻射損傷、輻射誘變和輻射致癌。而現代快節奏的生活和工作壓力可導致長期的疲勞，進而導致機體代謝紊亂，引起各種疾病。而且疲勞亦可加重機體輻射損傷程度。目前針對這兩類問題并沒有特效的解決方法。
[0003]目前國內外的輻射防護劑主要有以下幾類:氨巰基化合物、硫辛酸類化合物、雌激素類化合物、細胞因子、植物多糖及中藥復方等。由于前幾種藥物毒副作用較大，天然植物成分的研宄目前已成為熱點。現有的作用機理不同的輻射防護劑可顯著提高小嚙齒動物的輻射防護程度，并控制毒性在可接受的水平內，但對大哺乳動物防護能力較差或毒性較高，因此迫切需要繼續探索新的有效而低毒的輻射防護劑。
[0004]紅景天苷(Salidroaide)屬苷類化合物。苷類(glycosides)亦稱苷或配糖體，是由糖或其衍生物與苷元脫水形成的一類化合物。它通過改善T-細胞免疫而使免疫系統恢復正常。可提升機體對感染逐漸發展所積聚成的毒的抵抗能力；還被用于消除憂郁感，紅景天被用以提升人的精神狀態，成為那些生活在因月份周期延長，而得不到足夠陽光照射的國家和季節的人的寶貴醫藥；另外還具保護心血管功效，紅景天提取物顯示可緩和壓力所致心血管組織損傷和功能紊亂，防止在急凍狀態下因周圍環境壓力繼發的心臟收縮力下降和有助于穩定收縮性。近來許多研宄表明紅景天苷可有效地清除自由基，對電離輻射所造成的自由基損傷具有明顯的保護作用。
[0005]紅景天苷是由糖或糖的衍生物，如氨基酸，糖醛酸等與另一非糖物質(稱為苷元或配基，aglycone或genin)通過糖的半縮醛或半縮酮輕基與苷元脫水形成的一類化合物，糖苷化反應是提高其生物活性的主要修飾方法，可以增大化合物的水溶性和導向性，降低毒性，改進藥理學性質。目前使用的糖類化合物藥物已超過500種，包括各種抗生素、核苷、多糖、糖脂等，幾乎用于所有疾病的治療。但是國外專門用于抗疲勞的中藥未見上市，多為食品添加劑，國內上市產品較多，但主要是保健食品，化學單體藥物和植物中的單體化合物作為抗疲勞新藥上市者尚未見報道。
[0006]目前國內有許多中藥研宄工作者在提取紅景天有效成分，主要有水提法、微波法和醇提法等，但由于資源有限，無法滿足市場需求因此國內許多學者對紅景天苷的合成進行了廣泛大量的研宄，主要的合成方法有紀淑芳等以對氨基苯乙醇經重氮化，水解合成對羥基苯乙醇再與四乙酰溴代葡萄糖反應得到目標分子；李國青等則以對羥基苯乙酸乙酯為原料經羥基保護，羧基還原，與四乙酰溴代葡萄糖反應再脫保護基得產品；張三奇等則從對溴苯酚出發經羥基保護，格氏反應，與四乙酰溴代葡萄糖反應再脫保護基得產品。上述合成路線仍存在一些不盡如人意的地方，如實驗條件苛刻、合成路線長副反應較多，產品難于分離純化等，從而導致紅景天苷價格非常高。目前該產品原料價高達10多萬每公斤，價格過于昂貴在很大程度上抑制了市場對該產品的需求。
【發明內容】
[0007]本發明提供了一種紅景天苷的合成方法，通過合成工藝路線簡化，提高反應選擇性，較大幅度地降低紅景天苷的生產成本，更好地滿足人類對其日益增長的需求。
[0008]本發明采用如下技術方案:
[0009]本發明的紅景天苷的合成方法以對羥基苯乙醇為原料，先將羥基用甲氧基氯甲醚(MOMCl)或苯磺酰氯、苯甲酰氯等保護，再將葡萄糖酰化溴代制備四乙酰溴代葡萄糖，然后將保護的對羥基苯乙醇與四乙酰溴代葡萄糖在超氧化鉀或三乙胺等有機堿、硝酸銀、碳酸銀等存在下發生反應，在甲醇中通氯化氫氣體將保護基脫除，具體步驟如下:
[0010](I)四乙酰溴代葡萄糖的合成:
[0011]將無水葡萄糖、乙酸酐和催化劑高氯酸在O?10°C時混合均勻，半小時后升溫至30?50°C，保溫4?6h，后加入紅磷，在5?15°C滴加溴素，保溫半小時，緩慢加水，在室溫反應2?5小時，，反應完成后，迅速將反應液以二氯甲烷萃取，合并有機層并冰水洗滌兩次，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾回收二氯甲烷得粘稠固體，加入粘稠固體三倍量無水乙醚溶解，靜置過夜，得白色針狀晶體，抽濾，真空干燥得產品四乙酰溴代葡萄糖；收率80?95%，純度高于95%。
[0012](2)對羥基苯乙醇酚羥基保護:
[0013]將對羥基苯乙醇溶于丙酮、苯或石油醚，并加入三乙胺或碳酸鈉，在10?40°C時滴加MOMCl、苯磺酰氯或苯甲酰氯，保持此溫2?3小時，TLC法監測反應完成，回收溶劑，再將反應液以5wt%碳酸鈉洗滌中和，以二氯甲烷萃取，無水硫酸鎂干燥，過濾，回收溶劑，得目標物；收率91?95%，純度高于95%。
[0014](3)對甲氧基甲基醚苯乙醇與四乙酰溴代葡萄糖的反應:
[0015]將步驟(2)制備的酚羥基被保護的對羥基醚苯乙醇溶于二氯甲烷中，加入有機堿、硝酸銀或碳酸銀，并加入4A分子篩，室溫下加入步驟(I)制備的四乙酰溴代葡萄糖，氮氣保護，室溫避光反應過夜，TLC監測反應完成，過濾，二氯甲烷洗滌，合并有機層，中和，洗滌，干燥，有機層以1/2體積5#%碳酸鈉及1/3體積水分別依次洗滌，無水硫酸鎂干燥，回收溶劑得糖漿狀物質，將得到的糖漿狀物質，溶于無水甲醇中，加入甲醇鈉，室溫下攪拌4h，醋酸調PH值至6，減壓蒸去溶劑得淡黃粘稠物；收率72?85%，純度高于92%。
[0016](4)紅景天苷的合成:
[0017]將步驟(3)制備的產物溶于無水甲醇中，通入干燥氯化氫氣體至飽和，室溫反應16小時，反應完成，將反應液用水泵處理其中所含過量氯化氫，再回收溶劑，得固狀物，加入乙酸乙酯并以氨水中和，分液，水層用1/2體積的乙酸乙酯萃取兩次，合并有機層，無水硫酸鎂干燥，回收溶劑得白色固狀物紅景天苷。收率92?95%，純度高于92%。產品以無水乙醇和無水乙醚(V/V:1/1)重結晶，收率82?85%，純度高于95%。
[0018]步驟(I)中，所述的高氯酸的濃度為72wt%，乙酸酐與無水葡萄糖的重量比為4?6:1，高氯酸與無水葡萄糖的重量比為1:200?300 ;紅磷與無水葡萄糖的重量比為1:500?800 ;溴素與無水葡萄糖的重量比為I?1.1:1 ;水與無水葡萄糖的重量比為6?8:1 ;二氯甲烷與反應液的重量比是8?10:1。
[0019]步驟(2)中，丙酮、苯或石油醚與對羥基苯乙醇的體積比為2?3:1 ;三乙胺或碳酸鈉與對羥基苯乙醇的重量比為I?1.3:1 ;M0MC1、苯磺酰氯或苯甲酰氯與對羥基苯乙醇的重量比為I?1.2:1。
[0020]步驟⑵中，TLC法檢測反應的展開劑是由體積比6:2:1的正己烷、乙酸乙酯和二氯甲烷組成。
[0021]步驟(3)中，二氯甲烷與酚羥基被保護的對羥基醚苯乙醇的重量比為4?6:1 ;所述的有機堿為超氧化鉀或三乙胺，有機堿、硝酸銀或碳酸銀與酚羥基被保護的對羥基醚苯乙醇的重量比為I?1.1:1 ;4A分子篩占酚羥基被保護的對羥基醚苯乙醇重量的1/3?2/3 ;四乙酰溴代葡萄糖與酚羥基被保護的對羥基醚苯乙醇的重量比為I?1.1:1 ;無水甲醇與酚羥基被保護的對羥基醚苯乙醇的體積比為2?4:1 ;甲醇鈉與酚羥基被保護的對羥基醚苯乙醇等摩爾量。
[0022]步驟(3)中，TLC檢測反應的展開劑是由體積比5:2:1的三氯甲烷、石油醚和甲醇組成。
[0023]步驟⑷中，無水甲醇與步驟(3)制備的產物的體積比為3?5:1。
[0024]本發明的積極效果如下:
[0025](I)本發明直接利用目前已形成產業的對羥基苯乙醇為原料，避開許多繁雜和苛刻的中間體合成步驟。
[0026](2)本發明將葡萄糖酰化溴代使得后續反應選擇性有極大提高，因如不溴代，酰化葡萄糖分子中則無良好優勢離去基團，各活性位點反應幾率相差不大，導致其與酚羥基被保護的苯乙醇發生反應