盧索替尼的氘代衍生物的制作方法
【專利說明】盧索替尼的m代衍生物
[0001] 發明背景
[0002] 目前許多藥物存在不良的吸收、分布、代謝和/或排泄（ADME)性能的問題，該阻礙 了其廣泛應用或限制其在某些適應癥中的用途。不良的ADME性能也是候選藥物在臨床試 驗中失敗的主要原因。盡管制劑技術和前藥策略在某些情況中可W用于改善某些ADME性 能，但是該些途徑往往不能解決許多藥物和候選藥物存在的根本性ADME問題。一個該樣的 問題是快速代謝，其導致一些本應高效治療疾病的許多藥物過快地從體內清除。快速藥物 清除的可能的解決方案是頻繁或大劑量服藥W達到足夠高的藥物血漿水平。然而，該引入 了許多潛在的治療問題，如患者對給藥方案的依從性差、較高劑量下變得更急劇的副作用 W及治療成本的增加。迅速代謝的藥物還可能使病人暴露于不希望的毒性或反應性的代謝 物。
[0003] 另一個影響許多藥物的ADME局限性是毒性或生物反應性代謝物的形成。因此，一 些接受藥物的患者可能發生中毒，或該藥物的安全劑量可能受到限制W使得患者接受次最 優量的活性劑。在某些情況下，改變給藥間隔或制劑方式可W幫助減少臨床不良反應，但通 常該種不希望的代謝物的形成對于化合物的代謝是固有的。
[0004] 在某些選擇的情況下，代謝抑制劑將與過快清除的藥物共同施用。用于治療HIV 感染的蛋白酶抑制劑類藥物就是該樣的情況。FDA(美國食品和藥物管理局）推薦該些藥物 與細胞色素P450酶3A4 (CYP3A4)(通常負責該些藥物的代謝)的抑制劑利巧那韋共同給藥 (參見Kempf,D.J.等，Antimicrobialagentsandchemotherapy, 1997, 41 (3): 654-60)。 然而，利巧那韋造成不良反應，并加重了原已必須已經服用組合的不同藥物的HIV患者的 藥物負擔。相似地，為了降低在治療假性延髓情緒（pseudobu化araffect)中右美沙芬的快 速CYP2D6代謝，CYP2D6抑制劑奎尼下被添加到右美沙芬中。然而，奎尼下具有有害的副作 用，該極大地限制了其在潛在聯合治療中的用途（參見Wang,L等，Clinical化armacology and"Therapeutics, 1994, 56 巧Ptl) : 659-67;W及在WWW.accessdata.fda.gov上的奎尼了 的FDA標簽）。
[0005] -般而言，將藥物與細胞色素P450抑制劑結合不是用于降低藥物清除率的令人 滿意的策略。抑制CYP酶的活性可能影響由該同樣的酶代謝的其他藥物的代謝和清除。CYP 抑制可能引起其他藥物在體內蓄積到毒性水平。
[0006] 改進藥物代謝性能的有潛在吸引力的一種策略是気修飾。在該種途徑中，人們試 圖通過用気原子替代一個或多個氨原子來減慢CYP介導的藥物代謝或減少不希望的代謝 物的形成。気是安全、穩定、非放射性的氨同位素。與氨相比，気與碳形成更強的鍵。在選 擇的情況下，由気賦予的鍵強度增加可W積極影響藥物的ADME性質，從而產生提高藥物功 效、安全性和/或耐受性的潛能。同時，因為気的大小和形狀與氨的大小和形狀基本相同， 與只包含氨的原始化學實體相比較，由気替代氨預計將不會影響藥物的生化效能和選擇 性。
[0007] 在過去的35年間，對非常少比率的批準藥物報告了気取代對代謝速率的影響滲 見，例如，Blake,MI等，JF*ha;rmSci, 1975, 64:367-91;Foster,AB,AdvDrugRes, 1985, 14:1-40( "F'oster");Kushne;r,DJ等，CanJPhysiol化armacol, 1999,79-88;Fisher,MB等，QirrOpinDrugDiscovDevel,2006,9:101-09( "Fisher"))。該些文獻中的許多實 例報道了局部的気同位素效應(對在底物中特定気代位點的代謝速率的影響）而不是気化 對于該藥物總體代謝穩定性的影響，即經由代謝的總體底物消耗。所報道的對測量気取代 對總體代謝穩定性的影響的那些研究的結果是多變的和不可預知的。對一些化合物，気化 引起體內代謝清除率降低。對其他化合物，沒有代謝變化。還有的化合物表現出代謝清除 率的增加。気效應的變異性也導致技術人員懷疑或放棄気修飾作為抑制不利代謝的可行的 藥物設計策略(參見F'oster的35頁和Fisher的101頁）。
[0008] 気修飾對藥物代謝性質的影響不是可預測的，即便在気原子慘入已知的代謝位點 的情況下。人們僅可能通過實際制備和測試気化的藥物來確定代謝速率是否和如何不同于 其非気化的對應物。參見，例如，化kuto等（J.Med.Chem.，1991，34, 2871-76)。許多藥物具 有可能發生代謝的多個位點。需要進行気取代的位點和看到對代謝的影響（如果有的話） 所必需的気化程度對于各種藥物將是不同的。
[0009] 盧索替尼（Ruxolitinib)磯酸鹽是雜芳基取代的化咯并[2, 3-d]嚼巧，也稱作 3 (時-環戊基-3-[4-(7H-化咯并巧，3-d]嚼巧-4-基）-1H-化哇-1-基]丙膳磯酸鹽，W 及（時-3- (4- (7H-化咯并巧，3-d]嚼巧-4-基）-1H-化哇-1-基）-3-環戊基丙膳磯酸鹽， 其抑制Janus相關激酶（JAK)JAK1和JAK2。該些激酶介導對于造血和免疫功能重要的多種 細胞因子和生長因子的信號傳導。JAK信號傳導涉及STAT(信號轉導物和轉錄激活物）對 細胞因子受體的募集、激活W及隨后STAT對細胞核的定位，從而導致基因表達的調節。
[0010] 現已批準盧索替尼磯酸鹽用于治療中或高風險骨髓纖維化的患者，包括原發性骨 髓纖維化、真性紅細胞增多癥后骨髓纖維化和原發性血小板增多癥后骨髓纖維化。盧索替 尼磯酸鹽現還在臨床試驗中用于治療原發性血小板增多癥、膜腺癌、前列腺癌、乳腺癌、白 血病、非霍奇金淋己瘤、多發性骨髓瘤和銀屑病。
[0011] 在人體中由環戊基部分2-位上的羥基化、在環戊基部分3-位上的羥基化W及由 環戊基部分3-位上的進一步氧化產生的麗而產生的H種代謝物已被認定為活性的（參見 Shilling，A.D.等，DrugMet油olismandDisposition, 2010, 38(11) :2023-2031;FDA規定 信息W及US20080312258)。
[0012] 與盧索替尼給藥相關的最常見的血液學不良反應是血小板減少和貧血。最常見的 非血液學不良反應是癒傷、頭暈和頭痛。
[0013] 盡管盧索替尼具有有益的活性，但還是存在對治療上述疾病和狀況的新型化合物 的持續需要。
[0014]發明概沐
[0015] 本發明涉及新型的雜芳基取代的化咯并巧，3-d]嚼巧W及其藥學上可接受的鹽。 本發明還提供了含有本發明化合物的組合物，W及該組合物在治療通過施用對亞型1和 2 (JAK1/JAK2)有選擇性的Janus相關激酶抑制劑而被有利治療的疾病和狀況中的用途。
【附圖說明】
[0016] 附圖顯示所指化合物的代謝穩定性測試的結果。
[0017]發明詳沐
[0018]定義
[001引術語"治療"是指降低、抑制、減輕、消除、遏制或穩定疾病(例如本文中概述的疾病 或奈亂）的發展或進展，減輕疾病的嚴重程度或改善與疾病有關的癥狀。
[0020] "疾病"是指損害或干擾細胞、組織或器官的正常功能的任何病癥或奈亂。
[0021] 應認識到，取決于合成中使用的化學材料的來源，在合成的化合物中存在天 然同位素豐度的一些變化。因此，盧索替尼的制品將固有地包含少量的気化的同位素 體（isotopologue)。盡管存在該種變異，但與本發明化合物的穩定同位素取代的程度 相比較，該種天然豐度的穩定氨和碳同位素的濃度還是很低的和無關緊要的。參見例如 Wada,E等，Seikagaku, 1994, 66:15;Gannes,LZ等.，CompBiochemPhysiolMolIntegr Physiol, 1998, 119:725。
[0022] 在本發明的化合物中，沒有特別指定為特定同位素的任何原子意味著表示該原子 的任何穩定同位素。除非另有說明，當一個位置被特別地指定為"H"或"氨"時，該位置應 理解為具有按照其天然豐度同位素組成的氨。同樣，除非另有說明，當一個位置被特別地指 定為"D"或"気"時，該位置應理解為具有大于気的天然豐度（其為0. 015%)至少3000倍 的豐度的