取代的哌嗪化合物及其使用方法和用圖
【技術領域】
[0001] 本發明屬于藥物技術領域，具體涉及用于治療中樞神經系統功能障礙的取代的脈 嗦化合物、組合物及其使用方法和用途。特別地，本發明所述的是可W作為5-輕色胺再攝 取抑制劑或/和5-HTia受體激動劑的脈嗦化合物。
【背景技術】
[0002] 5-輕色胺，一種在大腦和神經系統中傳遞信號的神經遞質，在中樞神經系統 (CN巧功能障礙中，尤其是焦慮、抑郁、侵略和沖動情緒中，扮演著重要的角色。枯抗或激動 一定類型的5-輕色胺受體可W有效地調控中樞神經系統功能障礙。迄今為止，至少有14 種5-輕色胺受體被確認。該些受體可分為不同家族，分別記作5-HTi、5-HT2、5-HT3、5-HT4、 5-HTe、5-HTe和5-HT 7,而各族中的不同亞型則用a、b和C等區分。中樞神經的5-輕色胺神 經元位于腦干的中縫核，而5-HTia受體，一種G蛋白偶聯受體，就廣泛分布在能接受到源于 中縫核的5-輕色胺的區域，包括：額葉皮質、外側隔、杏仁核、海馬和下丘腦。在該些皮質邊 緣區域，5-HTia位于突觸后膜。與此同時，5-HT 1A受體也是中縫核上的突觸前膜自身受體，能 夠降低神經元的放電速率（即每動作電位釋放5-輕色胺的數量），W及神經遞質的合成，繼 而降低投射區中5-輕色胺的活性。激活突觸前膜的5-HTia受體可W抑制酪氨酸輕化酶的 合成和谷氨酸通道（產生于內側前額葉皮質，指向中縫核）的活性，從而間接降低5-輕色 胺的輸運（Jonathan Savitz, Irwin Lucki, Wayne C. Drevets. S-HTu receptor function in major depressive disorder. Prog Neurobiol. 2009, 88(1):17-31)。
[0003] 在所有與5-輕色胺功能障礙相關的適應癥中，抑郁癥是最重要的，因為據世界衛 生組織報道，抑郁癥已成為人類第四大負擔性疾病。預計到2020年，抑郁癥的傷殘調整壽命 年會躍居到所有疾病的第二位。炬 romet E, An 化 ade LH, Hwang I,et al., Cross-national epidemiology of DSM-IV major depressive episode. BMC Med. 2011,9:90)。
[0004] 歷史上，情緒障礙的藥物治療始于20世紀50年代，包括H環類抗抑郁藥（TCAs) 和單胺氧化酶抑制劑（MAOIs)，該些藥物主要靠對神經遞質（多己胺、去甲腎上腺素和5-輕 色胺）的阻斷作用來發揮療效。然而，對祀標的非選擇性和不期望的副作用限制了它們的 使用。到20世紀80年代，5-輕色胺選擇性再攝取抑制劑（SSRIs)的出現，改變了該種情狀。 與TCAs相比，該類藥物療效相當，但副作用小，即使過量服用，產生的毒性也較小（Sarko J. Andidepressant, old and new. A review of their adverse effects and toxicity in overdose.血erg Med Clin No;rth Am, 2000 ; 18(4) :637-54)。
[0005] 傳統的SSRIs治療通過抑制5-輕色胺的再攝取和調節其轉運來增加5-輕色胺 的含量。但使用SSRIs后，同樣會激活突觸前膜的5-HTia自身受體，導致5-輕色胺的釋放 量減少，使突觸間5-輕色胺的濃度降低。不過，隨著服藥時間的延長，SSRIs會導致5-HTia 自身受體脫敏，激活效應得到克制，從而發揮正常的調節作用。由此推斷，對5-HTia自身 受體的激活效應是推遲SSRIs發揮藥效的重要原因（Celada P, Puig M, Amargos-Bosch M, et al. , The therapeutic role of 5-HT" and 5-町4 receptors in depression. J PsychiatryNeurosci, 2004, 29(4) : 252-65)。因此，克服5-HTia自身受體枯抗劑的負反饋 作用有增強和加快臨床抗抑郁的前景。
[0006] 與SSRIS相比，5-HTia受體激動劑或部分激動劑直接作用于突觸后的5-輕 色胺受體，W增加SSRI潛伏作用期中的5-輕色胺神經傳遞。化iger和Wilcox證明 下螺環麗和吉化隆是臨床上有效的5-HTia部分激動劑（Feiger, A. Psycho地armacol. Bull. 1996, 32:659-65)。標準SSRI治療中加入下螺環麗，在先前對抑郁的標準治療無反應 的患者中引起顯著的改善值imitriou, E. J. Clin. Psycho地armacol. , 1998, 18:465-9)。
[0007] 本發明提供了一些具有5-輕色胺選擇性再攝取抑制劑和/或5-HTia受體激動劑 活性的新化合物，具備較好的臨床應用前景。與已有的同類化合物相比，本發明的化合物具 有更好的藥效、藥代性質和/或毒理特性。 發明摘要
[0008]W下僅概括說明本發明的一些方面，并不局限于此。該些方面和其他部分在后面 有更完整的說明。本說明書中的所有參考文獻通過整體引用于此。當本說明書的公開內容 與引用文獻有差異時，W本說明書的公開內容為準。
[0009] 本發明提供一類新化合物，該化合物對5-輕色胺再攝取有選擇性抑制作用和/或 對5-HTia受體有激動作用，可W用于制備治療中樞神經系統（CN巧功能障礙，比如抑郁癥、 焦慮癥、雙相障礙的藥物。
[0010] 本發明還提供制備該類化合物的方法W及含有此類化合物的藥物組合物。
[0011] 一方面，本發明涉及一種化合物，其為式（I)所示的化合物或式（I)所示化合物的 立體異構體、互變異構體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或它的前藥，
[0012]
【主權項】
1. 一種化合物，其為式（I)所示的化合物或式（I)所示化合物的立體異構體、互變異構 體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或它的前藥， 其中：
X為式（II)所示的結構
其中，各鍵么和鍵^分別獨立地為_.或=; 各U\U2、U3和U 4分別獨立地為CR 2、N、-CR2R2a-或-NR2b-,或者U 1和U 2,或U3和U 4聯合 成-CR2R2' -NR2b-、-O-或-S-的形式； V為CR2或N ; W 為-NR2b-、-0-或-S-; 各L1分別為-CR 3R4-; 各L2分別為-CR5R6-; t為0、1或2 ; r 為 1、2、3、4 或 5 ; q 為 1、2、3 或 4 ; Y為式（III)所示的結構： t 其中，Q為〇、S或N(R7);
各鍵丄和鍵分別獨立地為一或=; 各 X1、X2、X3和 X 4獨立地為-0-、-s-、CR 8、N、-CR8R8a-或-NR8b-,或者 X1和 X 2,或 X3和 X 4 聯合成-CR8R8' -NR8b-、-0-或-S-的形式； 各R1分別獨立地為H、D、F、Cl、&、I、-CN、-N 3、-N02、-NRaRb、-ORe、烷基、烯基或炔基，其 中所述烷基、烯基和炔基獨立任選地被一個或多個R9基團所取代； 各 R2、RlP R 213分別獨立地為 H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-N 3、-N02、-NRaRb、-OR。、-S ( = 0) JT、-C ( = 0) Rc、-C ( = 0) 0RC、-C ( = 0) NRaRb、-S ( = 0) 2NRaRb、-OC ( = 0) Rc、-N (Ra) C ( = 0) f、烷基、烯基或炔基，其中所述烷基、烯基和炔基獨立任選地被一個或多個R9基團所取代； 各妒和1?4分別獨立地為!1、0、？、(：1、81'、1、-0隊，3、-順2、-0!1、烷基、烯基、炔基、烷氧 基、烷氨基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，或者R3、R4,和與它們同時相連的碳原子一起，形 成碳環或雜環，或者同一碳原子上的R 3、R4和與它們同時相連的碳原子一起合并形成羰基， 其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、燒氣基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、碳環和雜環獨立 任選地被一個或多個R 9基團所取代； 各R5和R6分別獨立地為H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-N 3、-NH2、-OH、烷基、烯基、炔基、烷氧 基、烷氨基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，或者R5、R6,和與它們同時相連的碳原子一起，形 成碳環或雜環，其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、燒氣基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、 碳環和雜環獨立任選地被一個或多個R 9基團所取代； R7為H、-OH、-NH 2、C1-C4烷基、C fC4鹵代烷基或C fC4燒氛基； 各 R8、RlP R 8b分別獨立地為 H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-N 3、-NO2、-(Cci-C6亞烷 基）-NRaRb、- (Cci-C6亞烷基）-OR。、- (Cci-C6亞烷基）-S ( = 0) mR。、-C ( = 0) R。、-C ( = 0) 0Rc、-C( = 0)NRaRb、-S( = 0)2NRaRb、-0C( = 0)Re、-N(Ra)C( = 0)Re、烷基、烯基、炔基、環烷 基、雜環基、芳基或雜芳基； 或者相鄰環原子上的R8,或相鄰環原子上的R8b,或相鄰環原子上的R8和R 8b,和與它們 相連的環原子一起，分別獨立地形成碳環、雜環、芳環或雜芳環，其中所述碳環、雜環、芳環 和雜芳環獨立任選地被一個或多個獨立選自R x和R 7的基團所取代； 各R9分別獨立地為F、Cl、Br、I、-CN、-N 3、-腸2、-0!1、-3!1、 -順2、烷基、鹵代烷基、烷氧基、 燒硫基或燒氣基； 各 RlP Ry分別獨立地為 H、D、F、Cl、fc、I、-CN、-N3、-N02、-NRaR b、-0Re、-SRe、-C( = 0) NRaRb、-C( = 0)0R。、-0-(CQ-C6亞烷基）-C( = 0)NRaRb、-0-(CQ-C6亞烷基）-C( = 0)0RC、烷 基或鹵代烷基； 各R5P Rb分別獨立地為Η、烷基、烯基、炔基、鹵代烷基、-(C C1-C6亞烷基）-環烷 基、-(Ctl-C6亞烷基）-雜環基、-(C C1-C6亞烷基）-芳基或-(C C1-C6亞烷基）-雜芳基，或者R a、 Rb，和與它們相連的氮原子一起，形成雜環； 各Re分別獨立地為H、烷基、烯基、炔基、鹵代烷基、-(C C1-C6亞烷基）-環烷基、-(Ctl-C6 亞烷基）-雜環基、-(Cci-C6亞烷基）-芳基或-(C C1-C6亞烷基）-雜芳基；和 各m分別獨立地為0、1或2。
2. 根據權利要求1所述的化合物，其中，各R 1分別獨立地為H、D、F、Cl、Br、 1、-〇隊，、-勵2、-殿3妒、-01^、(： 1-(：6烷基、(：2-(：6烯基或(：2-(： 6炔基，其中所述(：1-(：6烷基、(：2-(： 6 烯基和(：2-(：6炔基獨立任選地被一個或多個R 9基團所取代。
3. 根據權利要求1所述的化合物，其中，X具有如式（II-I)所示的結構式： 其中，U4為CR2或N ;
P為1、2或3 ;和 W 為-NH-、-O-或-S-。
4. 根據權利要求1所述的化合物，其中，各R2、儼和R 213分別獨立地為H、D、F、Cl、Br、 I、-CN、-N3、-N02、-NRaRb、-0R c、-S( = 0)"^、-(：( = 0)Rc、-C( = 0)0Rc、-C( = 0)NRaRb、-S(= 0)2NRaRb、-0C( = 0)Re、-N(Ra)C( = 烷基、C2-C6烯基或 C2-C6炔基，其中所述 C「C6 烷基、C2-C6烯基和C 2-(：6炔基獨立任選地被一個或多個R 9基團所取代。
5. 根據權利要求1所述的化合物，其中，各R 3和R 4分別獨立地為H、D、F、Cl、Br、 I、-CN、-Np _NH2、-OH、C1-C6烷基、C 2_06烯基、C 2_C6炔基、C ^C6烷氧基、C「(^燒氛基、C 3-C1(l 環烷基、3-10個原子組成的雜環基X6-C