用于制備(s)-3-(4-((4-(嗎啉基甲基)芐基)氧基)-1-氧代異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二...的制作方法【專利說明】用于制備（S)-3-(4-((4-(嗎啉基甲基）芐基）氧基）-1-氧代異吲哚啉-2-基）脈啶-2,6-二酮及其可藥用形式的方法[0001]1.優先權的要求[0002]本文要求2012年8月9日提交的發明名稱為"用于制備（S)-3-(4-((4_(嗎啉基甲基）芐基）氧基）-1-氧代異吲哚啉-2-基）哌啶-2,6-二酮及其可藥用形式的方法(ProcessesforthePreparationof(S)-3-(4-((4-(Morpholinomethyl)Benzyl)Oxy)-1-〇xoisoindolin-2-Yl)Piperidine-2,6-DioneandPharmaceuticallyAcceptableFormsThereof)"的美國臨時申請No.61/681，477的優先權。將上述參考申請的全部教導并入本文作為參考。2.發明領域[0003]本文提供用于制備對映異構體富集的或對映異構體純的3-(4-((4-(嗎啉基甲基）芐基）氧基）-1-氧代異吲哚啉-2-基）哌啶_2,6-二酮或其可藥用形式的方法，其用于治療、預防和控制各種病癥。3.【
背景技術：
】[0004]許多類型的癌癥與新血管形成（一種稱為血管生成的過程）有關。已經闡明了在腫瘤誘導的血管生成中涉及的幾種機制。這些機制中最直接的機制是腫瘤細胞分泌具有血管生成性質的細胞因子，包括腫瘤壞死因子a(TNF-a)。[0005]多種其他疾病和病癥也與不期望的血管生成有關，或以其為特征。例如，增強或不受調節的血管生成已經涉及許多疾病或醫學病癥，包括，但不限于眼部新血管疾病、脈絡膜新血管疾病、視網膜新血管疾病、虹膜紅變（角的新血管形成）、病毒性疾病、遺傳性疾病、炎癥性疾病、變應性疾病和自身免疫性疾病。這樣的疾病和病癥的實例包括，但不限于：糖尿病性視網膜病；早產兒視網膜病；角膜移植排斥；新生血管性青光眼；晶狀體后纖維增生癥；關節炎；和增殖性玻璃體視網膜病變。[0006]已經報道了某些4'-芳基甲氧基異吲哚啉化合物（包括3-(4-((4-(嗎啉基甲基）芐基）氧基）-1-氧代異吲哚啉-2-基）哌啶-2,6-二酮）能夠控制血管生成或抑制某些細胞因子（包括TNF-a)的產生，并且用于治療和預防各種疾病和病癥。參見美國專利公開號No.2011/0196150,將其全文并入本文作為參考。[0007]用于合成外消旋的3-(4-((4-(嗎啉基甲基）芐基）氧基）-1-氧代異吲哚啉-2-基）哌啶-2,6-二酮的方法之前描述在美國專利公開號No.2011/0196150中。仍然需要用于制備對映異構體富集的或對映異構體純的3-(4-((4-(嗎啉基甲基）芐基）氧基）-1-氧代異吲哚啉-2-基）哌啶_2,6-二酮或其可藥用形式的有效且可規模化方法。[0008]在用于提供對映異構體富集的或對映異構體純的化合物的一般方法中，利用天然或市售可獲得的對映體純的起始原料是最直接的方法，并且通常優選地用于工業規模加工。該方法所遇到的挑戰之一是合成過程期間完全或部分外消旋化，其導致物質的對映異構體過量（ee)減少。為了將外消旋化的概率降至最低，只要可能，通常避免苛刻的反應條件。[0009]除了需要用于制備對映異構體富集的或對映異構體純的化合物的合成方法之外，仍然需要提高化合物的對映異構純度的方法，因為方法偏差可以導致ee較低，即使該方法能夠提供具有高ee的化合物。進一步，開發可以提高產品ee的方法可以提供給對映異構體富集的或對映異構體純的化合物可替代的合成路線，得到商品成本較低和更流線的(streamlined)制造過程。[0010]已經報道了基于外消旋混合物和對映體純的種類之間熱力學關系通過結晶提高ee的一般方法（Wang等人，Org.Proc.Res.Dev.，2005,9,670;Wang等人，0找.？1'〇(3.1^8·Dev.,2008,12,282；Jacques,J.；Collet,A.；ffilen,S.H.Enatniomers,RacematesandResolution;JohnWiley&Sons:NewYork,1981)。用于直接提高ee的結晶方法的開發通常包括三個步驟：（1)確定外消旋物（聚集物（conglomerate)、外消旋化合物或假外消旋物(pseudoracemate))在感興趣的溫度的熱力學穩定相，（2)獲得關鍵溶解度數據；和（3)設計結晶方法。[0011]大部分外消旋混合物優選地形成外消旋化合物（參見Jacques的著作）。外消旋化合物和純對映異構體在溶劑存在下的飽和溶解度被稱為共晶點（eutecticpoint)。溶解度的比例，即"共晶對映體過量"（eej是評價給定體系的手性提升能力（upgradecapability)的一個有用參數。eeeu是由R-和S-對映異構體的相對溶解度計算的：eeeu=([主要的-[少量的]V([主要的]+[少量的])，其中[主要的]為處于共晶狀態的主要對映異構體的溶解度，[少量的]為處于共晶狀態的少量對映異構體的溶解度。條件是使用外消旋化合物和單一對映異構體在稀溶液中的最穩定的結晶形式，eejS當與溶劑選擇無關，除非所述形式的一種或兩種為溶劑化物和/或研究的溶劑是手性的。在所有情形中，eeeu都可以取決于溫度。[0012]在外消旋化合物的情形中，為了提高化合物在固體中的ee期望低eeeu。當外消旋化合物具有比單一對映異構體相對高溶解度時，這可以發生。在低情形中，可以通過在指定溶劑中研磨或重結晶粗混合物、接著過濾進行方便的純化，其將得到對映異構體富集的或對映異構體純的固體，兩種對映異構體的混合物都溶于濾液中。[0013]鑒別低的^條件通常需要大量結晶形式的溶解性、溶劑和條件的廣泛篩選，在許多情形下仍然不可獲得。[0014]4.發明簡述[0015]本文提供了制備對映異構體富集的或對映異構體純的式（I)的化合物或其可藥用形式的方法：[0016]【主權項】1.一種制備對映異構體富集的或對映異構體純的式（I)的化合物或其可藥用形式的方法：包括：(步驟1.1)在適于酯向酸轉化的條件下，將對映異構體富集的或對映異構體純的式(II)的化合物或其鹽：其中(i)Z%NHYjPZ2S〇R;*(ii)Z%ORjPZ2SNHY^*R為取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的環烷基、取代的或未取代的雜烷基、取代的或未取代的雜環烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的雜芳基、取代的或未取代的芳烷基、或合適的羧基保護基；和Y為氫，或合適的氨基保護基；轉化成對映異構體富集的或對映異構體純的式（III)的化合物或其鹽：(i)Z3SNHYjPZ4S〇H;*(ii)Z3S〇HdPZ4*NHY;(步驟I.2)在適于環化的條件下，使對映異構體富集的或對映異構體純的式（III)的化合物環化成對映異構體富集的或對映異構體純的式（I-a)的化合物：(步驟1.3)當Y不為氫時，在適于脫保護的條件下，使對映異構體富集的或對映異構體純的式（I-a)的化合物脫保護為對映異構體富集的或對映異構體純的式（I)的化合物；和(步驟1.4)任選地在適于成鹽的條件下，將對映異構體富集的或對映異構體純的式(I)的化合物轉化成其可藥用鹽。2.權利要求1所述的方法，其中，步驟I.1和步驟1.2在一鍋中發生。3.權利要求1-2中任一項所述的方法，其中，步驟I.1在酸的存在下發生。4.權利要求1-3中任一項所述的方法，其中，步驟I.1在RbCOOH的存在下發生，其中Rb為氫、取代的或未取代的Cpltl烷基、取代的或未取代的CHtl鹵代烷基、或取代的或未取代的C5_14芳基。5.權利要求1-4中任一項所述的方法，其中，步驟I.1在甲酸、乙酸、三氟乙酸或苯甲酸的存在下進行。6.權利要求1-5中任一項所述的方法，其中，步驟I.1在RbSO3H的存在下發生，其中Rb為氫、取代的或未取代的Cpltl烷基、取代的或未取代的CHtl鹵代烷基、或取代的或未取代的C5_14芳基。7.權利要求1-6中任一項所述的方法，其中，步驟I.1在磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、樟腦磺酸、甲磺酸或三氟甲磺酸的當前第1頁1 2 3