雜環化合物及其應用
【專利說明】雜環化合物及其應用
[0001] 相關申請的交叉引用
[0002] 本申請要求2012年4月10日申請的美國臨時專利申請第61/622, 259號和2012 年10月12日申請的美國臨時專利申請第61/713, 404號的優先權，這兩個臨時專利申請的 全部內容通過引用結合到本文中。
[0003] 背景
[0004] 細胞的活性可通過刺激或抑制細胞內事件的外部信號調節。使刺激性或抑制 性信號傳遞到細胞內和在細胞內傳遞以引發細胞內應答的過程被稱為信號轉導（Signal transduction)。在最近數十年內，信號轉導事件的級聯反應已經闡明并發現在各種各 樣的生物學應答中起重要的作用。已發現在信號轉導途徑的各種組件中的缺陷會引 起大量的疾病，包括多種形式的癌癥、炎癥性障礙（inflammatorydisorders)、代謝障 礙（metabolicdisorders)、血管疾病和神經兀疾病（Gaestel等，CurrentMedicinal Chemistry(2007) 14:2214 - 2234) 〇
[0005] 激酶代表一類重要的信號傳導分子。激酶一般可被分類為蛋白激酶和脂質激酶， 并且某些激酶表現出雙重特異性。蛋白激酶是使其它蛋白質磷酸化和/或它們自已磷酸化 (即自身磷酸化（autophosphorylation))的酶。蛋白激酶一般可基于它們的底物利用被分 類為三個大組：酪氨酸激酶，它主要使底物在酪氨酸殘基上磷酸化（例如erb2、PDGF受體、 EGF受體、VEGF受體、src、abl);絲氨酸/蘇氨酸激酶，它主要使底物在絲氨酸和/或蘇氨 酸殘基上磷酸化（例如mTorCl、mTorC2、ATM、ATR、DNA-PK、Akt);和雙重特異性激酶，它使 底物在酪氨酸、絲氨酸和/或蘇氨酸殘基上磷酸化。
[0006] 脂質激酶是催化脂質磷酸化的酶。這些酶和所產生的磷酸化脂質和脂質衍生的生 物活性有機分子在許多不同的生理過程（包括細胞增殖、遷移、粘附和分化）中起作用。某 些脂質激酶是膜締合的，它們催化細胞膜中含有的脂質或與細胞膜締合的脂質磷酸化。這 類酶的實例包括磷酸肌醇激酶（phosphoinositide(s)kinases)(例如PI3-激酶、PI4-激 酶）、二酰基甘油激酶和鞘氨醇激酶。
[0007] 磷酸肌醇3-激酶（phosphoinositide3-kinases,PI3Ks)信號傳導途徑是人類癌 癥中最高的突變系統之一。PI3K信號傳導也是人類許多其它疾病中的一種關鍵因子。PI3K 信號傳導涉及許多的疾病狀態，包括變應性接觸性皮炎、類風濕性關節炎、骨關節炎、炎癥 性腸疾病、慢性阻塞性肺病、銀屑病、多發性硬化、哮喘、與糖尿病并發癥相關的疾病和心血 管系統的炎癥性并發癥（例如急性冠狀動脈綜合征）。
[0008] PI3Ks是細胞內脂質激酶的一個獨特和保守的家族的成員，它們使磷脂酰肌醇或 磷酸肌醇上的3' -0H基團磷酸化。PI3K家族包含15種激酶，具有不同的底物專一性、表 達模式和調節方式。1類？131^(?11(^、 1)11〇0、1)11〇6和1)11〇￥)典型地被酪氨酸激酶 或G-蛋白偶聯受體（產生PIP3，PIP3充當下游效應子，例如在Akt/roKl途徑中的那些）、 mTOR、Tec家族激酶和Rho家族GTPases活化。II類和III類PI3Ks在細胞內運輸中通過 PI(3)P和PI(3,4)P2的合成起關鍵作用。PI3Ks是控制細胞生長（mTORCl)或監測基因組 完整性（ATM、ATR、DNA-PK和hSmg-1)的蛋白激酶。
[0009] 具體地說，I類PI3K的5 (delta)同等型（isoform)已與許多疾病和生物學過程 有關聯。PI3K-S主要在造血細胞包括白細胞例如T-細胞、樹突細胞、嗜中性粒細胞、肥大 細胞、B-細胞和巨噬細胞中表達。PI3K-S整體性（integrally)參與哺乳動物免疫系統功 能，例如T-細胞功能、B-細胞活化、肥大細胞活化、樹突細胞功能和嗜中性粒細胞活性。由 于它在免疫系統功能中的完整性作用（integralrole)，PI3K-S也涉及與不需要的免疫應 答相關的多種疾病，例如變應性反應、炎癥性疾病、炎癥介導的血管生成、類風濕性關節炎 和自身免疫性疾病例如狼瘡、哮喘、肺氣腫和其它呼吸性疾病。參與免疫系統功能的其它I 類PI3K包括PI3K-Y，它在白細胞信號傳導中起作用，因此與炎癥、類風濕性關節炎和自身 免疫性疾病例如狼瘡相關聯。例如，PI3K-Y和PI3K-S在白細胞中高表達并且一直與適 應性和先天性免疫力相關；因此，這些PI3K同等型可以是炎癥性障礙和血液系統惡性腫瘤 中的重要介質。
[0010] I類PI3K的Y(gamma)同等型由催化亞基plioY及與之締合的plOl調節亞基組 成。PI3K-Y由G蛋白偶聯受體（GPCRs)通過與雜三聚體G蛋白的P/Y亞基締合來調節。 PI3K-Y主要在造血細胞和心肌細胞中表達并且與炎癥和肥大細胞功能相關聯。PI3K-Y 的抑制劑可用于治療多種多樣的炎癥性疾病、變態反應和心血管疾病等。
[0011] 與PI3K-S不同，I類PI3K的0 (beta)同等型似乎普遍表達。PI3K-0主要涉及各 種類型的癌癥包括PTEN-陰性癌癥（Edgar等，CancerResearch(2010) 70(3) : 1164-1172) 和HER2-過表達的癌癥例如乳癌和卵巢癌。
[0012] 概述
[0013] 本文描述的是能夠選擇性抑制I類PI3K的某些同等型但不實質上影響同一類 別的剩余同等型的活性的化合物。例如，公開了能夠選擇性抑制PI3K-S和/或PI3K-Y 但不實質上影響PI3K-0活性的抑制劑的非限制性實例。這樣的抑制劑可以有效緩解與 PI3K-5/y活性相關的疾病病癥（diseaseconditions)。
[0014] 在一個方面，本文提供的是式（I)的化合物：
【主權項】
1.式⑴的化合物：
或其對映異構體、對映異構體的混合物或兩種或兩種以上非對映異構體的混合物或其 藥學上可接受的形式，其中 Cy為被0或1次出現的R3和〇、1、2或3次出現的R5取代的芳基或雜芳基； Wb5為CR8、CHR8或N; R8為氧、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜烷基、烷氧基、醜氣基、氣基、醜基、醜氧基、亞橫醜 氣基、鹵代、氛基、羥基或硝基； B為氫、烷基、氨基、雜烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，所述各基團被0、1、2、3或4 次出現的R2取代； 各R2獨立地為烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳 基烷基、烷氧基、醜氣基、氣基、醜基、醜氧基、烷氧基撰基、亞橫醜氣基、鹵代、氛基、羥基、硝 基、憐酸醋基、脈基或碳酸醋基； X為-(ch(r9))z-; Y為-n(r9)-c( =o)-、-c( =o)-n(r9)-、-c( =o)-n(r9)-(chr9)-、-n(r9)-s( =o)-、-s( =o)-n(r9)-、-s( =o)2-n(r9)-、-n(r9)-c( =o)-n(r9)-或-N(R9) -s( = 0)2-; z為1、2、3或4的整數； R3為烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、氣代烷基、雜烷基、烷氧基、醜氣基、氣基、醜基、 酰氧基、亞磺酰基、磺酰基、亞砜基、砜基、亞磺酰氨基、鹵代、氰基、芳基、雜芳基、羥基或硝 基； 各R5獨立地為烷基、烯基、炔基、環烷基、雜烷基、烷氧基、醜氣基、氣基、醜基、醜氧基、 亞磺酰氨基、鹵代、氰基、羥基或硝基； 各R9獨立地為氧、烷基、環烷基、雜環基或雜烷基；或兩次相鄰出現的R9與它們所連接 的原子一起形成4-至7-元環； Wd為雜環基、芳基、環烷基或雜芳基，所述各基團被一個或多個R1(1、R11、R12或R13取代， 和 其中R1'R11、R12和R13各自獨立地為氫、烷基、雜烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳 基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烷氧基、雜環基氧基、酰氨基、氨基、酰基、酰氧基、烷氧 基羰基、亞磺酰氨基、鹵代、氰基、羥基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR'R"，其中 R'和R''與氮結合在一起形成環狀部分； 前提條件是所述化合物不是：
2. 權利要求i的化合物，具有式（mb):
其中R8為氫、烷基、氰基或鹵代；R9為氫或烷基，和Y為-NH-C(o)-。
3. 權利要求1的化合物，其中Cy為被0或1次出現的R3和0、1、2或3次出現的R5取 代的芳基。
4. 權利要求1的化合物，其中Cy為被0次出現的R3和0、1、2或3次出現的R5取代的 芳基。
5. 權利要求1的化合物，其中Cy為被1次出現的R3和0次出現的R5取代的苯基。
6. 權利要求1的化合物，其中Cy為被0或1次出現的R3和0次出現的R5取代的雜芳 基。
7. 權利要求1的化合物，其中Cy為被0或1次出現的R3和0、1、2或3次出現的R5取 代的5-元雜芳基。
8. 權利要求1的化合物，其中Cy為被0次出現的R3和1次出現的R5取代的噻吩基。
9. 權利要求1的化合物，其中Cy為被0次出現的R3和1次出現的R5取代的異噻唑基。
10. 權利要求1的化合物，其中Cy為6-元雜芳基。
11. 權利要求1-10中任一項的化合物，其中Wd為雜芳基。
12. 權利要求11的化合物，其中Wd為： 少
J > / 其中Xp\和X3各自獨立地為C、CR13或N;和X4、父5和X6各自獨立地為N、NH、CR13、S或0。
13. 權利要求1、11或12的化合物，具有式（II)的結構：
14. 權利要求13的化合物，具有式（Ila)或式（lib)的結構：
15. 權利要求14的化合物，具有式（Ilia)或式（Illb)的結構：
16. 權利要求1、11或12的化合物，具有式（lie)的結構：
17. 權利要求16的化合物，具有式（IIIc)的結構：
18.權利要求1-17中任一項的化甘物，兵干1T刃炕盎，利Y刃-NH-C(0)-。
19. 權利要求1-18中任一項的化合物，其中R3為氫、鹵代、氰基、羥基、烷基、烯基、炔 基、烷氧基、氨基、酰基、雜芳基、芳基、雜環基或環烷基。
20. 權利要求19的化合物，其中R3為雜芳基、芳基、烷基、鹵代烷基、OH、C1或F。
21. 權利要求20的化合物，其中R3為雜芳基、取代或未取代的苯基、CH3、CF3、OH或C1。 22?權利要求19的化合物，其中R3為013、0013、0&或鹵代。
23. 權利要求19的化合物，其中R3為OCF3、CN、環丙基、CH2OH、氨基、甲酰基、雜環基、烯 基或炔基。
24. 權利要求1-15和18-23中任一項的化合物，其中R8為H、CH3、OCH3、CF3、CN**R。
25. 權利要求1、11、12、18和24中任一項的化合物，具有式（IVa)或式（VIb)的結構：
26. 權利要求25的化合物，具有式（Va)或式（Vb)的結構：
27. 權利要求1、11、12、18和24中任一項的化合物，具有式（Via)或式（VIb)的結構：
28. 權利要求25-27中任一項的化合物，其中Wb5為CR8。
29. 權利要求28的化合物，其中Wb5為CH。
30. 權利要求25-29中任一項的化合物，其中R5選自烷基、環烷基、鹵代、芳基和雜芳 基。
31. 權利要求30的化合物，其中R5選自甲基、氯和吡唑并基。
32. 權利要求1、11、12、18、24、28和29中任一項的化合物，具有式以1(：)或式（￥1(1)的 結構：
33. 權利要求1、11、12、18和24中任一項的化合物，具有式（Vie)或式（Vlf)的結構：
34. 權利要求33的化合物，其中R5選自烷基、環烷基、鹵代、芳基和雜芳基。
35. 權利要求34的化合物，其中R5選自甲基、氯和吡唑并基。