取代的雜雙環化合物、組合物及其醫療應用
【技術領域】
[0001] 本公開涉及一類（I)的取代的雜雙環式化合物、其互變異構體、多晶型物、立體異 構體、前藥、溶劑化物、水合物、N氧化物、共晶體、藥學可接受的鹽和含有它們的藥物組合 物。本公開還涉及式（I)化合物的制備方法。這些化合物用于治療、防止、預防、管理或輔 助治療與Bruton酪氨酸激酶（Btk)抑制相關的所有醫學病癥，例如炎性和/或自身免疫疾 患、細胞增殖、類風濕性關節炎、銀屑病、銀屑病關節炎、移植排斥、移植物抗宿主疾病、多發 性硬化、炎性腸病、變應性疾病、哮喘、慢性阻塞性肺病（C0PD) 1型糖尿病、重癥肌無力、造 血功能障礙、B細胞惡性腫瘤、系統性紅斑狼瘡、非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴細胞性白血病、 套細胞淋巴瘤或其他疾患。
[0002] 背景
[0003]Bruton酪氨酸激酶（Btk)屬于酪氨酸激酶，在酪氨酸殘基的酚部分磷酸化蛋白的 蛋白激酶子家族。它是非受體細胞質酪氨酸激酶以及B細胞發育、活化、信號傳導和存活的 關鍵調節劑（Schaeffer和Schwartzberg，Curr.Op.Imm. 2000, 282;Niiro和Clark，Nature Rev.Immumol. 2002,945;DiPaolo和Currie，Nat.Chem.Biol. 2011，7)。Btk在所有造血細 胞類型中表達，不包括血楽細胞、T淋巴細胞和天然殺傷細胞。在被上游B細胞抗原受體或 Toll樣受體_4活化之后，Btk誘導PLC-Y2磷酸化，其最終導致核因子kB(NFkB)和活化 的T細胞依賴途徑的核因子的活化。此外，Btk對于許多其他造血細胞信號傳導是關鍵的； 例如單核細胞/巨噬細胞中FcY介導的炎性細胞因子生成（例如TNF-a、IL1 3和IL6)、 肥大細胞中IgE介導的信號傳導、B譜系淋巴細胞中Fas/APO-1凋亡信號傳導的抑制等 等（Jeffries等人，J.Biol.Chem. 2003,26258;Horwood等人，J.ExperimentalMed. 2003， 1603)。
[0004] 基于B細胞清除蛋白的治療劑（例如，Rituxan，一種⑶20抗體）用于治療許多自 身免疫和/或炎性疾病的用途提供了B細胞和體液免疫系統在自身免疫和/或炎性疾病的 致病中作用的充分證據，這還提供了Btk在自身免疫和/或炎性疾病中作用的間接推理。
[0005]Btk參與各種自身免疫和/或炎性疾病的其他原理來自Btk缺陷小鼠模型；例如， 已知Btk缺陷導致系統性紅斑狼瘡（SLE)的鼠臨床前模型中疾病進展的顯著減緩。BTK缺 陷小鼠抵抗發展膠原蛋白誘導的關節炎（Jansson和HolmdahlClin.Exp.Immumol. 1993， 459)。
[0006]Btk參與各種自身免疫和/或炎性疾病的藥理驗證來自兩個不同類別的Btk抑 制劑，例如（a)不可逆的Btk抑制劑（Pan等人，Chem.Med.Chem. 2007, 58)，和（b)可逆的 Btk抑制劑（DiPaolo,Nat.Chem.Biol. 2010,41)。兩個類型的抑制劑都證明了關節炎小鼠 模型中的效力。PCI_32765(-種不可逆的Btk抑制劑）已經顯示在慢性淋巴細胞性白血 病（CLL)和小淋巴細胞淋巴瘤（SLL)中有前景的臨床活性（Burger等人，Bl〇〇d2010,32&J ClinOncol2011,6508)。因此，預期小分子Btk抑制劑用于治療參與B細胞活化的疾病進 展。
[0007] 幾個現有技術文獻描述了小分子Btk抑制劑的發現（有關最近的綜述，Lou等 人.J.Med.Chem. 2012)。例如，利用其丙烯酰胺官能團以共價修飾靶蛋白的基于氨基-吡 唑并-嘧啶（W02011046964A2)和咪唑并[1，5-a]喹喔啉（Kim等人，81〇-〇找.]^(1.〇16111. Lett.，2011，6258)的化合物作為不可逆抑制劑公開。還有文獻現有技術公開了可逆的Btk 抑制劑，例如取代的氨基-嘧啶類似物（W02010123870A1);基于咪唑并[1，2-f] [1，2, 4]三 嗪核心的酰胺化合物（W02010068810A2);各種雜環（例如，咪唑并[l，2-a]吡嗪、氨基嘧 啶、2-吡啶酮等）酰胺衍生物（W02010068788AUW02010068806A1);苯并[f][l，4]氧雜吖 庚因類似物（W02010122038A1);基于3,4_二氫-2H-異喹啉或2H-異喹啉-1-酮的類似 物（W02010100070A1、W02013024078);苯基咪唑并吡嗪類似物（W02010006970A1) ;3,5_ 二 取代的吡啶-2-酮類似物（W02007027729A1);氮雜吲唑化合物（W02011019780A1);煙酰 胺化合物（W02010144647A1);咔唑羧酰胺類似物（W02010080481A1)、吡咯并嘧啶衍生物 (W02013008095) 〇
[0008] 盡管該領域的幾個發現，市場上還沒有可用的小分子Btk抑制劑。臨床試驗中最 先進的化合物是Btk的不可逆抑制劑。此類不可逆的作用機理經常遭遇與蛋白的非特異性 結合，包括脫靶，導致特別是長期使用時的安全性關注，例如脫靶相關的不良副作用、一般 肝毒性和器官毒性、抗體介導的反應。因此，需要具有更安全的作用機理、例如可逆抑制機 理的Btk抑制劑。這些化合物將在以下疾病領域具有醫療應用：炎癥、自身免疫疾患和細胞 增殖、類風濕性關節炎、銀屑病、銀屑病關節炎、移植排斥、移植物抗宿主疾病、多發性硬化、 炎性腸病、變應性疾病和哮喘、1型糖尿病、重癥肌無力、造血功能障礙、B細胞惡性腫瘤、系 統性紅斑狼瘡。
[0009] 概述
[0010] 本公開提供了式（I)的雜雙環化合物、其互變異構體、多晶型物、立體異構體、前 藥、溶劑化物、水合物、N氧化物、共晶體、藥學可接受的鹽、含有它們的藥物組合物，以及治 療由Bruton酪氨酸激酶（Btk)活性介導的病癥和疾病的方法。
[0011]
【主權項】
I. 一種式（I)化合物
或其互變異構體、多晶型物、立體異構體、前藥、溶劑化物、水合物、N氧化物、共晶體、藥 學可接受的鹽、含有它們的藥物組合物，以及治療由BTK活性介導的病癥和疾病的方法， 其中， 環A和環C獨立為不飽和或部分不飽和的、任選具有最多3個獨立選自0、N或S的雜 原子的5-7兀環； 環B代表飽和、不飽和或部分不飽和的、任選具有最多3個獨立選自0、N或S的雜原子 的5-7元環； 每個X獨立代表N或CO?1); Y 代表-C(O)或-S (O)p-; J不存在或者選自亞環烷基、亞環烯基、亞芳基、亞雜環基、亞雜芳基、亞螺環基、（CV6) 亞烷基、（Cp6)亞烯基或（CV6)亞炔基； K是鍵或者選自-(CRaRb)-、（Cp6)亞烷基、（CV6)亞烯基和（CV 6)亞炔基，其中任選 地，亞烷基、亞烯基或亞炔基的一個或多于一個亞甲基獨立地被雜原子或諸如-〇-、-S (0) p-、-N(R6)-、-C(0)-、-C( = NR'）-或-C(R'）= N-的基團替代，其中 R' 是 H、烷基、氰基、 羥基、羥基烷基、鹵代烷基或全鹵代烷基； M選自氧、氛基、鹵素、鹵代烷基、全鹵代烷基、烷基、烯基、炔基、氛基烷基、醜基、氛基 烷基羰基、氰基烯基羰基、-(CRaRb) m0R6、-SR6、- (CRaRb) mC00R6、- (CRaRb) mNR7R8、- (CRaRb) mC (0) NR7R8、- (CRaRb) AR6C (0) NR7R8、硫羰基、S (0) 2NR7R8、-NR6S (0) 2R6、-S (0) PR6、-S03H、環烷基、環烯 基、環烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基； J、 K和M任選經一個或多個獨立選自以下的取代基取代：氰基、硝基、酮基、氧代、鹵素、 鹵代烷基、全鹵代烷基、羥基氨基、-(CR aRb) m0R6、- (CRaRb)mC (O)R6、-OC (O)R6、-SR6、-(CRaRb) fOOR6、- (CRaRb) JR7R8、- (CRaRb) (0) NR7R8、- (CRaRb) JR6C (0) NR7R8、-NR6C (0) R6、硫羰 基、-S(0)2NR7R8、-NR 6S(0)2R6、-S(0)pR6、-SO 3H、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、環烷基烷 基、芳基、雜環基或雜芳基； 其中烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、環烷基烷基、芳基、雜環基或雜芳基任選經一個 或多個獨立選自以下的取代基取代：羥基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、鹵素、鹵代烷基、全 鹵代烷基、氰基、氰基烷基、氨基、羧基、羧基烷基、-OC (0)R6、- (CRaRb)mC (0)NR7R8、-NR6C(O) R6、-SR6、-S (0) PR6、-S (0) 2NR7R8或-NR 6S (0) 2R6; u是鍵或者選自亞環烷基、亞環烯基、亞芳基、亞雜環基、亞雜芳基、（CV6)亞烷基、（CV6) 亞烯基和（Cp6)亞炔基，其中亞烷基、亞烯基或亞炔基的一個或多于一個亞甲基任選地被雜 原子或諸如^^⑶^-以旳^乂⑶^-以二順'卜或-以尺"二^的基團替代:其 中R'是Η、烷基、氰基、羥基、羥基烷基、鹵代烷基或全鹵代烷基； T選自氧、氛基、鹵素、鹵代烷基、全鹵代烷基、烷基、烯基、炔基、氛基烷基、醜基、氛基 烷基羰基、氰基烯基羰基、-(CRaRb) m0R6、-SR6、- (CRaRb) mC00R6、- (CRaRb) mNR7R8、- (CRaRb) mC (O) NR7R8、- (CRaRb) AR6C (0) NR7R8、硫羰基、S (0) 2NR7R8、-NR6S (0) 2R6、-S (0) PR6、-S03H、環烷基、環烯 基、環烷基烷基、環烷基氧基、環烷基氨基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、芳基氨基、雜環基、雜 環基烷基、雜環基氧基、雜環烷基氨基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基氧基或雜芳基氨基； U和T任選地經一個或多個獨立選自以下的取代基取代：氰基、硝基、酮基、氧代、鹵素、 鹵代烷基、全鹵代烷基、羥基氨基、-(CRaRb) m0R6、- (CRaRb)mC (O)R6、-OC (O)R6、-SR6、-(CRaRb) fOOR6、- (CRaRb) JR7R8、- (CRaRb) (0) NR7R8、- (CRaRb) JR6C (0) NR7R8、-NR6C (0) R6、硫羰 基、-S(0)2NR7R8、-NR 6S(0)2R6、-S(0)pR6、-SO 3H、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、環烷基烷 基、芳基、雜環基或雜芳基； 其中烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、環烷基烷基、芳基、雜環基或雜芳基任選地經 一個或多個選自以下的取代基取代：羥基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、鹵素、鹵代烷基、全 鹵代烷基、氰基、氰基烷基、氨基、羧基、羧基烷基、-OC (0)R6、- (CRaRb)mC (0)NR7R8、-NR6C(O) R6、-SR6、-S (0) PR6、-S (0) 2NR7R8或-NR 6S (0) 2R6; R1、R2、R3、R4和R 5獨立選自氫、烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰基、酰基氨基、酰基氧基、 R6、- (CRaRb)mC (0) R6、- (CRaRb)mNR7R8、- (CRaRb)m0 (CRaRb)nSi (R7) 3、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、 烷基橫醜基氣基、氣基撰基氣基、羥基氣基、烷氧基氣基、置氣基、氛基、鹵素、羥基、羥基燒 基、鹵代烷基、全鹵代烷基、硫羰基、羧基、烷基羧基、羧基烷基、羧基烷基氧基、烷基羧基烷 基氧基-S0 3H、-S(0)pR6、-S(0)2NR7R 8、烷基硫代、氨基磺酰基、烷基磺酰基或硝基；或者當R1 或R2或R 3或R4或R 5多于一個時，則任何2個R 1或2個R2或2個R 3或2個R4或2個R 5獨 立地任選合在一起形成飽和或部分不飽和且任選具有選自〇、N或S的額外雜原子的單環或 雙環系統； R6選自氫、-(CR aRb) m0R6、鹵素、鹵代烷基、-(CRaRb) mC (0) R6、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基 烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基或雜環基烷基； 其中烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜 環基或雜環基烷基任選地經一個或多個選自以下的取代基取代：羥基、烷基、烷氧基、燒氧 基烷基、鹵素、鹵代烷基、全鹵代烷基、氰基、氰基烷基、氨基、羧基、羧基烷基、〇R5、-OC(O) R6、- (CRaRb) f (0) NR7R8、-NR6C (0) R6、-SR6、-S (0) PR6、-S (0) 2NR7R8或-NR 6S (0) 2R6; R7和R 8獨立選自氫、- (CR aRb)m0R6、鹵代烷基、-(CRaR b)mC (O)R6、烷基、烯基、炔基、芳基、 芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基或雜環基烷基，或 R7和R 8合在一起形成飽和或部分不飽和且任選具有選自0、N或S的額外雜原子的單 環或雙環系統，所述環系統進一步任選地經1至4個獨立選自以下的取代基取代：鹵代、烷 基、烯基、炔基、硝基、氰基、_(CR aRb)m0R6、-SR6、_(CR aRb)mNR7R8、氧代、烷基磺酰基、-(CR aRb) mC00R6、- (CRaRb) mC (0) NR7R8、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳 基或雜芳基烷基； R5P R 立選自氫、-OR6、鹵素、鹵代烷基、全鹵代烷基和烷基；或 R5P Rb合在一起形成飽和或部分不飽和且任選具有選自0、N或S的額外雜原子的單 環或雙環系統； m 是 0_6 ; η 是 0_3 ; ρ是0、1或2 ;并且 q是1或2。
2.根據權利要求1的化合物，其中環A和環C獨立為不飽和或部分不飽和的、任選具有 最多3個獨立選自0、N或S的雜原子的5-7元環； 環B代表不飽和的、任選具有最多3個獨立選自0、N或S的雜原子的6元環； 每個X獨立代表N或CO?1); Y 代表-C(O); J不存在或選自亞環烷基、亞環烯基、亞芳基、亞雜環基、亞雜芳基、（CV6)亞烷基、（CV6) 亞烯基或（Cp6)亞炔基； κ是鍵或（CV6)亞烷基，其中任選地，亞烷基的一個或多于一個亞甲基獨立地被雜原子 是H、烷基、氛基、羥基、羥基烷基、鹵代烷基或全鹵代烷基； M選自氧、氛基、鹵素、鹵代烷基、全鹵代烷基、烷基、烯基、炔基、氛基烷基、醜基、氛基 烷基羰基、氰基烯基羰基、-(CRaRb) m0R6、-SR6、- (CRaRb) mC00R6、- (CRaRb) mNR7R8、- (CRaRb) mC (0) NR7R8、- (CRaRb) AR6C (0) NR7R8、硫羰基、S (0) 2NR7R8、-NR6S (0) 2R6、-S (0) PR6、-S03H、環烷基、環烯 基、環烷基烷基、芳基、芳基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基； J、K和M任選經一個或多個獨立選自以下的取代基取代：氰基、硝基、酮基、氧代、鹵素、 鹵代烷基、全鹵代烷基、羥基氨基、-(CRaRb) m0R6、- (CRaRb)mC (O)R6、-OC (O)R6、-SR6、-(CRaRb) fOOR6、- (CRaRb) JR7R8、- (CRaRb) (0) NR7R8、- (CRaRb) JR6C (0) NR7R8、-NR6C (0) R6、硫羰 基、-S(0)2NR7R8、-NR 6S(0)2R6、-S(0)pR6、-SO 3H、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、環烷基烷 基、芳基、雜環基或雜芳基； 其中烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、環烷基烷基、芳基、雜環基或雜芳基任選地經 一個或多個選自以下的取代基取代：羥基、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、鹵素、鹵代烷基、全 鹵代烷基、氰基、氰基烷基、氨基、羧基、羧基烷基、-OC (0)R6、- (CRaRb)mC (0)NR7R8、-NR6C(O) R6、-SR6、-S (0) PR6、-S (0) 2NR7R8或-NR 6S (0) 2R6; U是鍵或選自亞環烷基、亞環烯基、亞芳基、亞雜環基、亞雜芳基、（CV6)亞烷基、（Cp6)亞 烯基和（Cp6)亞炔基，其中亞烷基、亞烯基或亞炔基的一個或多于一個亞甲基任選地地被雜 原子或諸如^^⑶^-以旳^乂⑶^-以二順'卜或-以尺"二^的基團替代:其 中R'是H、烷基、氰基、羥基、羥基烷基、鹵代烷基或全鹵代烷基； T選自氧、氛基、鹵素、鹵代烷基、全鹵代烷基、烷基、烯基、炔基、氛基烷基、醜基、氛基 烷基羰基、氰基烯基羰基、-(CRaRb) m0R6、-SR6、- (CRaRb) mC00R6、- (CRaRb) mNR7R8、- (CRaRb) mC (0) NR7R8、- (CRaRb) AR6C (0) NR7R8、硫羰基、S (0) 2NR7R8、-NR6S (0) 2R6、-S (0) PR6或-SO 3H ; R1、R2、R3、R4和R 5獨立選自氫、烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰基、酰基氨基、酰基氧基、 R6、- (CRaRb)mC (0) R6、- (CRaRb)mNR7R8、- (CRaRb)m0 (CRaRb)nSi (R7) 3、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、 烷基橫醜基氣基、氣基撰基氣基、羥基氣基、烷氧基氣基、置氣基、氛基、鹵素、羥基、羥基燒 基、鹵代烷基、全鹵代烷基、硫羰基、羧基、烷基羧基、羧基烷基、羧基烷基氧基、烷基羧基烷 基氧基-SO3H、烷基硫代、氨基磺酰基、烷基磺酰基或硝基；或者當R1或R2或R 3或R4或R5多 于一個時，則任何2個R1或2個R2或2個R3或2個R4或2個R 5獨立地任選合在一起形成 飽和或部分不飽和且任選具有選自〇、N或S的額外雜原子的單環或雙環系統； R6選自氫、-(CR aRb) m0R6、鹵素、鹵代烷基、-(CRaRb) mC (0) R6、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基 烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基或雜環基烷基； 其中烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜 環基或雜環基烷基任選地經一個或多個選自以下的取代基取代：羥基、烷基、烷氧基、燒氧 基烷基、鹵素、鹵代烷基、全鹵代烷基、氰基、氰基烷基、氨基、羧基、羧基烷基、OR 5、-OC(O) R6、- (CRaRb) f (0) NR7R8、-NR6C (0) R6、-SR6、-S (0) PR6、-S (0) 2NR7R8或-NR 6S (0) 2R6; R7和R 8獨立選自氫、- (CR aRb)m0R6、鹵代烷基、-(CRaR b)mC (O)R6、烷基、烯基、炔基、芳基、 芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基或雜環基烷基或 R7和R 8合在一起形成飽和或部分不飽和且任選具有選自0、N或S