4-甲基二氫嘧啶類化合物及其在藥物中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明具體涉及一種4-甲基二氨嚼巧類化合物及其藥物組合物，進一步涉及所 述化合物或所述藥物組合物在制備藥物中的用途，尤其是在制備用于預防、處理、治療或減 輕己型肝炎化BV)感染的藥物中的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 己型肝炎病毒屬于肝病毒科。它可引起急性的和或持續(xù)/漸進的慢性病。己型肝 炎病毒還引起病理形態(tài)中的許多其他的臨床表征一尤其是肝臟的慢性炎癥、肝硬化和肝 細胞的癌變。另外，與下型肝炎的共同感染在疾病的發(fā)展過程中會產(chǎn)生不利影響。
[0003] 被許可用于治療慢性肝炎治療的常規(guī)藥物是干擾素和拉米夫定（lamivudine)。然 而，干擾素只具有中等的活性，并具有較高的毒副反應(yīng)；雖然拉米夫定（lamivudine)具有 良好的活性，但其耐藥性在治療過程中增幅迅速，并在停止治療之后常常出現(xiàn)反彈效應(yīng)，拉 米夫定（3-TC)的 ICs。值為 300nM(Science, 299(2003)，893-896)。
[0004] Deres等報道了 W Bay41-4109、Bay39-5493為代表的雜芳環(huán)取代的二氨嚼巧 類（HA巧化合物，該類化合物能夠通過阻止正常核衣殼的形成起到抑制皿V復制的作用。 Bay41-4109在臨床研究中表現(xiàn)了較好的藥物代謝參數(shù)（Science, 299(2003)，893-896)。對 其作用機制的研究發(fā)現(xiàn)，雜芳環(huán)取代的二氨嚼巧類化合物通過與核也蛋白的113-143氨基 酸殘基作用，改變了形成核衣殼的二聚體之間的夾角，導致形成不穩(wěn)定的膨脹核衣殼，加速 核也蛋白的降解炬iochem. Pharmacol. 66(2003)，2273-2279)。
[0005] 目前仍然需要有新的能夠有效地用作抗病毒藥物的化合物，尤其是用作治療和/ 或預防己型肝炎的藥物。 發(fā)明摘要
[0006] 本發(fā)明涉及一種新的4-甲基二氨嚼巧類化合物及其藥物組合物，W及所述化合 物或所述藥物組合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于預防、處理、治療或減輕病毒性疾 病，尤其是己型肝炎（皿V)感染或己型肝炎感染引起的疾病。
[0007] -方面，本發(fā)明涉及一種化合物，其為式（I)或（la)所示的化合物或式（I)或 (la)所示化合物的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物、溶劑化物、前藥、立體 異構(gòu)體、氮氧化物或藥學上可接受的鹽，
[0008]
【主權(quán)項】
1. 一種化合物，其為式（I)或（Ia)所示的化合物或式（I)或（Ia)所示化合物的對映 異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、水合物、溶劑化物、前藥、立體異構(gòu)體、氮氧化物或藥學 上可接受的鹽，
其中，R1為C 6_1(|芳基或C η雜芳基； R3為C 6_1Q芳基或C i_9雜芳基； A 為一個鍵、-0-、-S-或-N (R5)-; 各R2和R 5獨立地為氫或C η烷基； R為如下子結(jié)構(gòu)式：
其中，為-(CR8R8a) "rN (R8) -、- (CR8R8a) -O- (CR8R8a) 2_、- (CR8R8a) ^-S ( = 0) 或-(CR7R6) m_0_ ； Q 為-(CR8R8a)m-; X 為- (CR8R8a) n-(CR8R9)-(CR8R8a) n-、- (CR8R9a)n-(CR8R8a) -(CR8R8a) n- (CR8R9) -0-或-(CR8R9a) n- (CR8R8a)，0-; 各R4獨立地為氫、氟、氯、溴、羥基、氨基或烷基，或當兩個R4連接在同一個碳原子時，R 4 和R4和與之相連的碳原子一起形成如下基團：-C ( = CH 2)-; 各R7獨立地為氫或烷基； 各R6獨立地為烷基；或R6和R7和與之相連的碳原子一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)基； 各R8和R 83獨立地為氫、氰基或烷基，或R 83和R8和與之相連的碳原子一起形成環(huán)烷基 或雜環(huán)基； 各 R9獨立地為-(CR uiRicia)^-ΟΗ、三唑基、四唑基、-(CRuiRicia)，(：（ = 0)0-Rn、-(CRuiRicia) = 0)qN(Rn)2、_(CRiciRicia) ni-N(Rn)2、-S( = 0)QOR1^-(CRiciRicia)_"-(：( = 0)0-(CRiciR10a) m-0C( = 0) O-R11,-(CR10R10a) m-0C( = 0)-R11,-(CR10R10a) m-C( = 0) 〇-(CR10R10a) m-〇C (= 0)-R11、-(CRuiRicia)，(：（ = 0)O-(CRuiRicia)，(：（ = 0)O-R11 或-(CR ( = 0)N(R11)2; 各 R9a獨立地為三唑基、-(CRiciRicia)n-0C( = 0)-Rn、_(CRiciRicia)n-C( = 0)0-Rn、_(CRiciR10a) = 0)qN(Rn)2、_(CRiciRicia) ni-N(Rn)2、-S( = 0)q0Rn、-(CRiciRicia) n-C( = 0)0-(CRiciR10a) m-0C( = 0) O-R11,-(CR10R10a) n-C( = 0)0-(CR10R10a) m-0C( = 0)-R11,-(CR10R10a) n-C( = 0) 0-(0?1°!?1°%-^ = 0)0-Rn或-(CR1QRlcla)n-C( = 0)N(Rn)2; 各Rltl和R 1(la獨立地為氫、鹵素、鹵代烷基或烷基，或R 1(liP R 1(1和與之相連的碳原子一 起形成環(huán)烷基或雜環(huán)基，或形成如下基團：-C ( = 0)-; 各R11獨立地為氫、烷基、烷氧基、羥基、烷基-S ( = 0) 、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、 雜環(huán)基-s( = 〇),-、雜芳基-s( = ο)Γ、芳基烷基、環(huán)烷基-s( = ο)?；蚍蓟?s( = 0)Γ ; 各η獨立地為1、2、3或4 ; 各m獨立地為0、1、2、3或4 ; 各q獨立地為0、1或2 ; 其中，R1、R2、R3、R4、R5、R 6、R7、R8、R8a、R9、R 9a、R1(l、R1IP R 11 中所述的烷氧基、烷基-S (= 〇) Γ、雜環(huán)基-S ( = 0),_、雜芳基-S ( = 0),-、環(huán)烷基-S ( = 0)Γ、芳基-S ( = 0)Γ、芳基、 C6_1Q芳基、雜芳基、C g雜芳基、烷基、C η烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基烷基、鹵代烷基、三唑基 和四唑基可以任選地被氫、氟、氯、溴、碘、氧代（=0)、亞甲基（=CH 2)、烷基、烷氧基、氰基、 芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、-C00H、羥基、硝基、烷氨基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、鹵 代烷基取代的芳基、鹵素取代的芳基或三氟甲磺?；鶈稳〈蛳嗤虿煌亩嗳〈?。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中， R為如下子結(jié)構(gòu)式：
各R4獨立地為氫、氟、氯、溴、羥基、氨基或C η烷基，或當兩個R4連接在同一個碳原子 時，R4和R4和與之相連的碳原子一起形成如下基團：-C( = CH2)-; 各R7獨立地為氫或C η烷基； 各R6獨立地為C η烷基；或R6和R7和與之相連的碳原子一起形成C 3_6環(huán)烷基或C 2_9雜 環(huán)基； 各R8和R8a獨立地為氫或C η烷基，或R &和R8和與之相連的碳原子一起形成C 3_6環(huán)烷 基或C2_9雜環(huán)基； 各 R9獨立地為-(CR uiRicia)^-ΟΗ、三唑基、四唑基、-(CRuiRicia)，(：（ = 0)0-Rn、-(CRuiRicia) = 0)qN(Rn)2、_(CRiciRicia) ni-N(Rn)2、-S( = 0)QOR1^-(CRiciRicia)_"-(：( = 0)0-(CRiciR10a) m-0C( = 0) O-R11,-(CR10R10a) m-0C( = 0)-R11,-(CR10R10a) m-C( = 0) 〇-(CR10R10a) m-〇C (= 0)-R11、-(CRuiRicia)，(：（ = 0)O-(CRuiRicia)，(：（ = 0)O-R11 或-(CR ( = 0)N(R11)2; 各 R9a獨立地為三唑基、-(CRiciRicia)n-0C( = 0)-Rn、_(CRiciRicia)n-C( = 0)0-Rn、_(CRiciR10a) = 0)qN(Rn)2、_(CRiciRicia) ni-N(Rn)2、-S( = 0)q0Rn、-(CRiciRicia) n-C( = 0)0-(CRiciR10a) m-0C( = 0) O-R11,-(CR10R10a) n-C( = 0)0-(CR10R10a) m-0C( = 0)-R11,-(CR10R10a) n-C( = 0) = 0)O-R11 或-(CR 1QR1Qa)n-C( = 0)N(R11)2; 各Rltl和R 1Qa獨立地為氫、氟、氯、溴、碘、C i_4鹵代烷基或C i_4烷基，或R 1IP R 1(1和與之 相連的碳原子一起形成C3_6環(huán)烷基或C 2_9雜環(huán)基； 各R11獨立地為氫、C i_4烷基、C i_4烷氧基、羥基、C i_4烷基-S ( = 0) q-、C6_1(l芳基、C i_9雜 芳基、c3_6環(huán)烷基、c2_9雜環(huán)基、c 2_9雜環(huán)基-s( = 0) 雜芳基-s( = 0) Γ、(：6_1(ι芳基Ci_4 烷基、c3_6環(huán)烷基-s ( = ο)或 c6_1(l芳基-s ( = 0) q-。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所示的化合物，其中， R為如下子結(jié)構(gòu)式：
各R4獨立地為氫、氟、氯、溴、羥基、氨基、甲基、乙基或丙基，或當兩個R4連接在同一個 碳原子時，R4和R4和與之相連的碳原子一起形成如下基團：-C( = CH2)-; 各R7獨立地為氫、甲基、乙基或丙基； 各R6獨立地為甲基、乙基或丙基；或R6和R7和與之相連的碳原子一起形成環(huán)己基、環(huán) 戊基、環(huán)丁基或環(huán)丙基； 各R8和R8a獨立地為氫、甲基、乙基或丙基，或R85P R8和與之相連的碳原子一起形成環(huán) 己基、環(huán)戊基、環(huán)丁基或環(huán)丙基； 各 R9獨立地為-(CR uiRicia)^-ΟΗ、三唑基、四唑基、-(CRuiRicia)，(：（ = 0)0-Rn、-(CRuiRicia) = 0)qN(Rn)2、_(CRiciRicia) ni-N(Rn)2、-S( = 0)QOR1^-(CRiciRicia)_"-(：( = 0)0-(CRiciR10a) m-0C( = 0) O-R11,-(CR10R10a) m-0C( = 0)-R11,-(CR10R10a) m-C( = 0) 〇-(CR10R10a) m-〇C (= 0)-R11、-(CRuiRicia)