作為毒蕈堿的m1受體激動劑的二環氮雜化合物的制作方法
【專利說明】作為毒蕈堿的M1受體激動劑的二環氮雜化合物
[0001] 本發明涉及一類新的酰胺化合物、其鹽、包含它們的藥物組合物及其在人體治療 中的用途。具體地，本發明針對一類酰胺化合物，這類酰胺化合物是毒蕈堿的Ml受體激動 齊U，并因此用于治療阿爾茨海默病、精神分裂癥、認知障礙和其他由該毒蕈堿的Ml受體介 導的疾病以及治療或減輕疼痛。
[0002] 發明背景
[0003] 毒蕈堿的乙酰膽堿受體（mAChR)是G蛋白偶聯受體超家族的成員，其介導神經 遞質乙酰膽堿在中樞和外周神經系統兩者中的作用。已克隆了五個mAChR亞型，1^至 M5。該MimAChR主要在皮層、海馬體、紋狀體和丘腦中突觸后表達；M2mAChR主要位于腦干 和丘腦，但是也位于皮層、海馬體和紋狀體，其中它們駐留在膽堿能突觸末端上（蘭米德 (Langmead)等人，2008英國臨床藥理學雜志（BrJPharmacol))。然而，M2mAChR也在心臟 組織（其中它們介導心臟的迷走神經的神經支配）上以及在平滑肌和外分泌腺中次要地表 達。M3mAChR在CNS中相對低水平地表達，但在平滑肌和腺組織（例如汗腺和唾液腺）中廣 泛表達（蘭米德等人，2008英國臨床藥理學雜志）。
[0004] 中樞神經系統中的毒蕈堿的受體（尤其是札11^〇11〇在在介導更高的認知過程中 發揮關鍵作用。與認知障礙相關的疾病（例如阿爾茨海默病）伴隨著基底前腦中膽堿能神 經元的損失（懷特豪斯（Whitehouse)等人，1982科學（Science))。在精神分裂癥（也由 認知障礙表征）中，精神分裂癥的受試者的前額皮質、海馬體和尾狀殼核中的mAChR密度降 低（迪恩Oean)等人，2002分子精神病學（MolPsychiatry))。此外，在動物模型中，中樞 膽堿能通路的阻斷或損害導致深的認知缺陷，并且非選擇性的mAChR拮抗劑已顯示誘導精 神病學患者中的擬精神病作用。膽堿能替代治療在很大程度上基于使用乙酰膽堿酯酶抑制 劑以阻止內源性乙酰膽堿的分解。這些化合物在臨床上顯示療效（對抗有癥狀的認知能力 下降），但引起劑量限制性副作用（源于外圍仏和M3mAChR的興奮），包括擾亂胃腸蠕動、心 動過緩、惡心和嘔吐(http://www.drugs,com/pro/donepezil.html：http: //www.drugs, com/pro/rivastigmine.html)。
[0005] 另外的發現工作已靶向直接的札11^〇11?激動劑的鑒別，以靶向認知功能的提高。這 類工作導致一系列激動劑的鑒別，這些激動劑由化合物例如咕諾美林、AF267B、沙可美林、 米拉美林和西維美林例示。已顯示這些化合物中許多在嚙齒動物和/或非人類的靈長類動 物兩者中的認知臨床前模型中高度有效。米拉美林在嚙齒動物的活動和空間記憶中已顯示 對抗莨菪堿誘導的缺陷的療效；沙可美林在絨猴的視覺對象區分任務中顯示療效；并且咕 諾美林在被動回避范型中逆轉認知表現中mAChR拮抗劑誘導的缺陷。
[0006]阿爾茨海默病（AD)是最常見的神經退行性障礙（在2006年全世界有2660萬人）， 其影響老人，導致深度記憶喪失和認知功能障礙。該疾病的病因學很復雜，但由兩個標志性 腦部后遺癥表征：很大程度上由淀粉樣蛋白肽（AP)組成的淀粉樣蛋白斑的聚集和由 過度磷酸化的t-蛋白形成的神經原纖維纏結。AP的積聚被認為是AD進展中的中心特 征，并且這樣以來，許多針對AD治療的公認療法當前靶向抑制AP產生。AP衍生自膜結 合型淀粉樣前體蛋白（APP)的溶蛋白性裂解。APP是通過兩個途徑加工，這兩個途徑是非 促淀粉樣蛋白生成的和促淀粉樣蛋白生成的途徑。通過分泌酶進行的APP裂解對于兩 個通路都是常見的，但在前者中，APP是由一種a-分泌酶裂解，以產生可溶的APPa。裂解 位點在AP序列內，從而排除其形成。然而，在促淀粉樣蛋白生成的途徑中，APP被分 泌酶裂解以產生可溶的APPP以及A3。體外研究已表明，mAChR激動劑可促進APP的加 工，向著可溶的非促淀粉樣蛋白生成的通路。體內研究顯示，mAChR激動劑AF267B改變了 3xTgAD轉基因小鼠中的疾病樣病理學，該小鼠是阿爾茨海默病的不同組份的一種模型（卡 卡莫（Caccamo)等人，2006神經兀（Neuron))。最終，已顯不mAChR激動劑西維美林在阿爾 茨海默病患者中給出小但顯著的AP的腦脊液水平上的降低，因此證明潛在的疾病修飾療 效（尼奇（Nitsch)等人，2000神經病學（Neurol))。
[0007] 此外，臨床如研究已說明，mAChR激動劑在一系列臨床如沮型中表現非典型的抗精 神病劑樣曲線。mAChR激動劑咕諾美林逆轉多種多巴胺驅動的行為，包括大鼠中安非他命誘 導的運動，小鼠中阿撲嗎啡誘導的攀緣，單側的6-0H-DA損傷大鼠中多巴胺激動劑驅動的 轉向和猴子中安非他命誘導的運動不安定（無EPS可能性）。還已經顯示抑制了A10 (而不 是A9)多巴胺細胞放電和條件性回避并誘導了大鼠中前額皮質和伏核（而不是紋狀體）的 c-fos表達。這些數據全部暗示非典型抗精神病劑樣曲線（米爾扎（Mirza)等人，1999中 樞神經系統藥物評論（CNSDrugRev))。
[0008] 咕諾美林、沙可美林、米拉美林以及西維美林都發展為針對治療阿爾茨海默病和 /或精神分裂癥的臨床開發的不同階段。用咕諾美林進行的II期臨床研究證明其對抗不 同的認知癥狀域的療效，包括行為干擾和與阿爾茨海默病相關的幻覺（伯迪克（Bodick) 等人，1997神經病學年鑒（ArchNeurol))。也在精神分裂癥患者的小型II期研究中評估 了這種化合物，并且當與安慰劑對照相比時給出了陽性和陰性癥狀的顯著減少（謝卡爾 (Shekhar)等人，2008美國精神病學雜志（AmJPsych))。然而，在所有臨床研究中，咕諾美 林和其他相關的mAChR激動劑已顯示針對膽堿能副作用的不可接受的安全裕度，這些副作 用包括惡心、胃腸疼痛、腹瀉、大量出汗（出汗過多）、唾液過多（過度分泌唾液）、暈厥以及 心動過緩。
[0009] 毒蕈堿的受體參與了中樞和外周疼痛。疼痛可被分為三種不同的類型：急性、炎癥 性、以及神經性。急性疼痛在保持機體安全免受刺激中發揮重要保護作用，該刺激可能產生 組織損害，然而需要術后疼痛管理。炎性疼痛可由于許多原因而發生，這些原因包括組織損 傷、自身免疫應答、以及病原體侵入，并且由炎癥介質例如神經肽和前列腺素類（其導致神 經元炎癥和疼痛）的作用引發。神經性疼痛與對非痛性刺激的非正常痛性感覺相關。神經 性疼痛與多種不同的疾病/創傷相關，例如脊髓損傷、多發性硬化、糖尿病（糖尿病性神經 病變）、病毒感染（例如HIV或皰疹）。它在癌癥中也很常見，作為疾病的結果或化療的副 作用。已顯示毒蕈堿的受體的活化跨越多個疼痛階段鎮痛，通過活化脊髓中的受體和大腦 中的更高疼痛中心。通過乙酰膽堿酯酶抑制劑來增加乙酰膽堿的內源水平，用激動劑或別 構調節劑直接活化毒蕈堿的受體已顯示具有鎮痛活性。相比之下，用拮抗劑或使用基因敲 除小鼠阻斷毒蕈堿的受體增加了疼痛敏感度。D.F.菲奧里諾（Fiorino)和M.加西亞-古 茲曼（Garcia-Guzman) ,2012評述了Ml受體在疼痛中的作用的證據。
[0010] 近來，已經鑒別了針對MlfflAChR亞型顯示改進的選擇性（優于外圍表達的mAChR 亞型）的小數目的化合物（布里奇斯（Bridges)等人，2008生物有機化學與醫藥化學通訊 (BioorgMedChemLett);約翰遜（Johnson)等人，2010生物有機化學與醫藥化學通訊； 巴茨克（Budzik)等人，2010ACS醫藥化學通訊（ACSMedChemLett))。盡管增加的對抗 M3mAChR亞型的選擇性水平，這些化合物中的一些在這個亞型和M2mAChR亞型兩者中保持了 顯著的激動劑活性。此處，我們描述了出人意料地表現出針對乂!^0^的高選擇性水平（超 過仏和M3受體亞型）的一系列化合物。
[00ii] MM
[0012] 本發明的化合物以劑量依賴方式減少了莨菪堿誘導的記憶缺失。圖1顯示，發現 實例9異構體2以劑量依賴方式以約10mg/kg(po)的近似ED50逆轉了該范例