能夠調節t-細胞應答的雜環及其使用方法
【專利說明】能夠調節T-細胞應答的雜環及其使用方法
[0001] 相關申請
[0002] 本申請要求于2012年6月1日提交的U. S. S. N. 61/654, 385的優先權，該文獻通 過引用完整地并入。
[0003] 背景
[0004] T淋巴細胞（即T細胞）是一組在細胞-介導免疫中起主要作用的白細胞。T淋巴 細胞通過T-細胞受體（TCR)、即細胞類型特異性受體被活化。當刺激TCR時，另一種稱作淋 巴細胞-特異性蛋白酪氨酸激酶（LCK)的T細胞特異性蛋白被募集。在募集LCK后，特異 性信號級聯放大被活化，最終導致細胞因子（例如免疫調節劑，例如白細胞介素和干擾素） 增殖和產生。
[0005] 存在兩種主要亞型的T淋巴細胞，其區別在于存在細胞表面分子⑶4和⑶8。表達 ⑶4的T淋巴細胞被視為主要的細胞因子產生者。⑶4亞型可以進一步被分成Thl和Th2， 且它們所產生的細胞因子稱作Thl-型細胞因子和Th2-型細胞因子。
[0006] 慢性免疫炎性疾病例如類風濕性關節炎和克羅恩病是與Thl響應相關的障礙。 Thl細胞因子例如干擾素 γ傾向于產生促炎應答，其負責殺傷胞內寄生蟲和保存自身免疫 應答。該應答涉及募集活化的T淋巴細胞，其浸潤局部組織，導致對其損害。過度的促炎響 應可以導致不受控制的組織損害，由此需要抵抗機制。
[0007] 糖皮質激素類（GCs)是作為在許多水平上抑制炎癥的強力免疫抑制藥起作用的 類固醇激素。GCs可以被動地通過細胞膜并且結合其關連受體，然后移入核，其中它結合 DNA并且調節特異性基因。盡管這被視為主要的作用機制，但是GC治療還例如通過抑制 TCR-相關信號傳導導致對信號分子和途徑的快速作用。GC治療導致蛋白質包括TCR、LCK 和糖皮質激素受體（GR)復合物破裂，且結果是下游信號傳導受到抑制且增殖停止。這種治 療通常導致嚴重的副作用。然而，導致交替信號傳導途徑活化的T細胞刺激的可替代方式 也可以導致不受GCs抑制的增殖。
[0008] 對治療免疫炎性障礙的新療法存在需求。
[0009] 概述
[0010] 本文提供了預期為T-細胞受體調節劑的化合物及其作為例如藥物活性劑的用 途。因此，本公開文本的一個方面提供了如下的化合物：
[0011] 式I:
[0012]
【主權項】
1.由下式表示的雜環化合物：
其中 A1選自C3_6環烷基、雜環基、苯基、萘基、雜芳基、-NR'R'、-U-C3_6環烷基、-U-雜環 基、-U-苯基、-U-萘基、-U-雜芳基、苯基烷基、萘基烷基、雜環烷基和雜芳基烷基；其中C3_6 環烷基、雜環基、苯基、萘基和雜芳基任選地被1、2、3或更多個各自選自RA1的取代基取代； A2選自C3_6環烷基、雜環基、苯基、萘基、雜芳基、（^_6烷基、羥基、-NR'R'、-0-(^_6烷 基、-S-Ch烷基、-U-C3_6環烷基、-U-雜環基、-U-苯基、-U-萘基、-U-雜芳基、苯基烷基、萘 基燒基、雜環燒基和雜芳基燒基；其中C3_6環燒基、雜環基、苯基、奈基、雜芳基和ci_6燒基任 選地被1、2、3或更多個各自選自RA2的取代基取代； U選自-S-、-NR' 或(^_6燒基； T選自CHJR1或N; X選自CHJR1或N; V在每次出現時獨立地選自0、S、NR'和CR4R4; W在每次出現時獨立地選自0、S、NR'和CR5R5; R1在每次出現時獨立地選自齒素、羥基、氨基、酰氨基、磺酰基、磺酰胺、硫羥基、C:_6烷 基、鹵代Ch烷基、羧基、-C(0) 0-C^烷基、-0C(0) 0-C^烷基、-0C(0)NR'R'、-N(R'）C(0) NR'R'、4(1?'）(：(0)0-(：1_6烷基、氰基、硝基、烷氧基、(： 3_6環烷基、雜環基、雜芳基和苯基； 或兩個R1取代基可以與它們所連接的原子一起形成飽和、部分飽和或不飽和4-6元脂 族環或雜環； R2、R3、R4和R5在每次出現時獨立地選自氫、鹵素、羥基、氨基、酰氨基、磺酰基、磺酰胺、 硫輕基、燒基、齒代ck燒基、幾基、氛基、硝基、燒氧基、C3_6環燒基、雜環基、苯基、奈基 和雜芳基； 或兩個R2取代基、兩個R3取代基、兩個R4取代基或兩個R5取代基可以一起形成氧代、 亞氨基或亞硫烷基； 或兩個R2取代基、兩個R3取代基、兩個R4取代基或兩個R5取代基可以與它們所連接的 原子一起形成C3_6環烷基、苯基、萘基或具有1、2或3個獨立地選自N、0和S的雜原子的飽 和、部分飽和或不飽和4-6元單環或10-12元雙環雜環； 或一個R2取代基和一個R4取代基或一個R3取代基和一個R5取代基可以與它們所連接 的原子一起形成C3_6環烷基、苯基、萘基或具有1、2或3個獨立地選自N、0和S的雜原子的 飽和、部分飽和或不飽和4-6元單環或10-12元雙環雜環； RA1在每次出現時獨立地選自鹵素、羥基、氨基、酰氨基、磺酰基、磺酰胺、硫羥基、C:_6烷 基、鹵代(^_6烷基、羧基、氰基、硝基、烷氧基、烷基、-OC^W-Ch烷基、-0C(0) NR'R'、-N(R'）C(0)NR'R'、烷基、氧代、C3_6環烷基、雜環基、雜芳基和苯 基； RA2在每次出現時獨立地選自齒素、羥基、氨基、酰氨基、磺酰基、磺酰胺、硫羥基、C:_6烷 基、鹵代(^_6烷基、羧基、氰基、硝基、烷氧基、烷基、-OC^W-Ch烷基、-oc(o) NR'R'、-N(R'）C(0)NR'R'、烷基、氧代、C3_6環烷基、雜環基、雜芳基和苯 基； R'在每次出現時獨立地選自氫或(^6烷基；其中Ch烷基任選地被1、2、3或更多個各 自選自RA2的取代基取代； 或兩個R'可以與它們所連接的氮一起形成具有1、2或3個獨立地選自N、0和S的雜 原子的飽和、部分飽和或不飽和4-7元單環或10-15元雙環雜環； 或R'取代基和R2、R3、R4或R5取代基可以與它們所連接的原子一起形成具有1、2或3 個獨立地選自N、0和S的雜原子的飽和、部分飽和或不飽和4-6元單環或10-12元雙環雜 環； n選自 0、1、2、3 和 4 ; p選自 0、1、2、3 和 4 ; m選自0、1或2 ;及 其藥學上可接受的鹽和立體異構體。
2. 權利要求1的雜環化合物，其中X和T是N。
3. 權利要求1的雜環化合物，其中X是CR'且T是N。
4. 權利要求1-3任一項的雜環化合物，其中A1選自C3_6環烷基、雜環基、苯基、萘基、雜 芳基和-NR'R'。
5. 權利要求1-4任一項的雜環化合物，其中A2選自C3_6環烷基、苯基和萘基。
6. 權利要求1-5任一項的雜環化合物，其中V是CH2。
7. 權利要求1-6任一項的雜環化合物，其中W在每次出現時獨立地選自0、S、NR'、CH2 和C(0)。
8. 權利要求1-7任一項的雜環化合物，其中p選自1和2 ;且其中至少一個W是NR'。
9. 權利要求8的雜環化合物，其中一個R3取代基和W的R'取代基與它們所連接的原 子一起形成具有1、2或3個獨立地選自N、0和S的雜原子的飽和、部分飽和或不飽和4-6 元單環或10-12元雙環雜環。
10. 權利要求1-8任一項的雜環化合物，其中R2和R3是氫。
11. 權利要求1-10任一項的雜環化合物，其中n選自1和2。
12. 雜環化合物，選自： 其中
A2選自C3_6環烷基、雜環基、苯基、萘基、雜芳基、烷基、羥基、-NR'R'、-0-C^烷 基、-S-Ch烷基、-U-C3_6環烷基、-U-雜環基、-U-苯基、-U-萘基、-U-雜芳基、苯基烷基、萘 基燒基、雜環燒基和雜芳基燒基；其中C3_6環燒基、雜環基、苯基、奈基、雜芳基和ci_6燒基任 選地被1、2、3或更多個各自選自RA2的取代基取代； U選自-S-、-NR' 或(^_6燒基； V是CR4R4; W是cr5r5; R2、R3、R4和R5在每次出現時獨立地選自氫、鹵素、羥基、氨基、酰氨基、磺酰基、磺酰胺、 硫輕基、燒基、齒代ck燒基、幾基、氛基、硝基、燒氧基、C3_6環燒基、雜環基、苯基、奈基 和雜芳基； 或兩個R2取代基、兩個R3取代基、兩個R4取代基或兩個R5取代基可以一起形成氧代、 亞氨基或亞硫烷基； 或兩個R2取代基、兩個R3取代基、兩個R4取代基或兩個R5取代基可以與它們所連接的 原子一起形成環烷基、苯基、萘基或具有1、2或3個獨立地選自N、0和S的雜原子的飽和、 部分飽和或不飽和4-6元單環或10-12元雙環雜環； 或一個R2取代基和一個R4取代基或一個R3取代基和一個R5取代基可以與它們所連 接的原子一起形成環烷基、苯基、萘基或具有1、2或3個獨立地選自N、0和S的雜原子的飽 和、部分飽和或不飽和4-6元單環或10-12元雙環雜環； RA2在每次出現時獨立地選自齒素、羥基、氨基、酰氨基、磺酰基、磺酰胺、硫羥基、C:_6烷 基、鹵代(^_6烷基、羧基、氰基、硝基、烷氧基、烷基、-OC^W-Ch烷基、-OC(O) NR'R'、-N(R'）C(0)NR'R'、烷基、氧代、C3_6環烷基、雜環基、雜芳基和苯 基； #選自氫或Cm烷基；其中Cm烷基任選地被1、2、3或更多個各自選自RA2的取代基取 代； 或RN可以與R3或R5取代基以及它們所連接的原子一起形成具有1、2或3個獨立地選 自N、0和S的雜原子的飽和、部分飽和或不飽和4-6元單環或10-12元雙環雜環； R'在每次出現時獨立地選自氫或(^6烷基；其中Ch烷基任選地被1、2、3或更多個各 自選自RA2的取代基取代； 或兩個R'取代基可以與它們所連接的氮一起形成具有1、2或3個獨立地選自N、0和S的雜原子的飽和、部分飽和或不飽和4-7元單環或10-15元雙環雜環； 或R'取代基和R4取代基可以與它們所連接的氮一起形成具有1、2或3個獨立地選自N、0和S的雜原子的飽和、部分飽和或不飽和4-7元單環或10-15元雙環雜環； n選自 0、1、2、3 和