用于治療血小板聚集的作為蛋白酶激活受體4(par4)抑制劑的咪唑并噻二唑衍生物的制作方法
【專利說明】用于治療血小板聚集的作為蛋白酶激活受體4 (PAR4)抑制 劑的咪唑并噻二唑衍生物
[0001] 相關申請的交叉引用 本申請要求2012年4月26日提交的美國臨時申請序列號61/638, 591的權益，其通過 引用結合到本文中。 發明領域
[0002] 本發明提供新的咪唑并噻二唑及其類似物，其為可用于預防或治療血栓栓塞性病 癥的血小板聚集抑制劑。本發明還涉及含有這些化合物的藥物組合物和所述組合物的使用 方法。
[0003] 發明背景 血栓栓塞性疾病仍然是發達國家死亡的主要誘因，盡管可利用抗凝血劑例如華法林 (COIJM AD1N35)、肝素、低分子量肝素（LMWH)、合成的五糖和抗血小板齊[J例如阿司匹林和氯 吡格雷(PLAVIX?)。
[0004] 當前的抗血小板療法具有限制，包括提高的出血風險以及部分效力（相關心血管 風險在20-30%范圍內下降）。因此，發現和開發安全和有效的口服或腸胃外抗血栓藥用于 預防和治療各種各樣的血栓栓塞性病癥仍然為重要的目標。
[0005] a _凝血酶為血小板聚集和脫粒的最有效的已知活化劑。血小板的激活在起因上 涉及動脈粥樣血栓形成脈管閉塞。通過裂解稱為蛋白酶激活受體（PAR)的G-蛋白質偶聯受 體，凝血酶激活血小板。PAR提供通過蛋白水解裂解揭露的存在于N-末端細胞外微區中的 它們自己的隱蔽配體，隨后與受體分子內結合以誘導信號傳導（束縛配體機理；Coughlin, S. R.，Nature，407:258-264(2000))。當蛋白水解激活后，模仿新形成的N-末端的序列的 合成肽可誘導獨立于受體裂解的信號傳導。血小板在動脈粥樣血栓形成事件中起關鍵作 用。人血小板表達至少兩種凝血酶受體，通常稱為PAR1和PAR4。已充分研究PAR1的抑制 齊U，并且若干化合物（包括沃拉帕莎和atopaxar)已進入后期臨床試驗。近來，在ACS患 者的TRACER III期試驗中，沃拉帕莎不顯著降低心血管事件，但是顯著提高大出血的風險 (Tricoci，P.等人，N. Eng. J. Med.，366 (1):20-33 (2012)。因此，仍需要發現具有提高的效 力和降低的出血副作用的新的抗血小板劑。
[0006] 存在若干PAR4抑制劑的臨床前研究的早期報道。Lee，F-Y.等人，〃Synthesis of 1-Benzyl-3- (5 ' -hydroxymethyl-2 ' -furyl)indazole Analogues as Novel Antiplatelet Agents(作為新的抗血小板劑的1-節基-3_C -輕基甲基-2'-呋喃基） 吲唑類似物的合成）〃，J. Med. Chem.，44 (22) :3746-3749(2001)在摘要中公開了化合物
【主權項】
1.式I的化合物：
或其立體異構體、互變異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑合物或前藥，其中： R10為
其中A、B和D相同或不同，并且獨立地選自N和C，條件是A、B和D表示至少1個碳原 子和至多2個N原子； X1選自〇、S或NR4; X2選自 CH、CR 5或 N ; R1選自： 鹵素， CfC4燒基， C2-C3稀基， 〇2-〇3炔基， C1-C4^氧基， c「c4烷硫基， 苯硫基， C1-C4烷基 NH， C1-C4-燒基 OC1-C4-燒基， (C1-C4燒基）2N-， C3-C6環烷基， 4元至10元雜環基， 鹵代-C1-C2-烷基，其含有1-5個齒素，其中齒素為F或C1， 鹵代-C1-C2-烷氧基，其含有1-5個齒素，其中齒素為F或Cl， C1-C4-燒氧基撰基-C1-C4-燒硫基，和 C1-C4-燒氧基撰基-C1-C4-燒氧基； R2選自： H, 鹵素， C1-C4燒基， C1-C4烷氧基，和 氰基； Rx每次出現時獨立地選自： H, 鹵素，其為F、Cl、Br或I， NR6R7, NO2, 氰基， 0H, 被0-3個Ral基團取代的C ^仏烷氧基， 被0-3個Ral基團取代的C ^仏烷硫基， 羧基， 撰基， 被0-3個Ral基團取代的C ^C4烷氧基羰基， 被0-3個Ral基團取代的C ^C4烷基羰基， C (=0) NR6R7, 被0-3個Ral基團取代的C ^C4烷基磺酰基， S(=0)2NR6R7， 被0-3個Ral基團取代的C ^C4烷基， 氟-C1-C4-烷基，其含有1-5個氟，或者 氟-C1-C4-燒氧基，其含有1-5個氟；或者 Rx選自Y-Z-，其中： Z為連接基，其選自： 單鍵， -〇-， -S-.
-NH-， C1-C4烷基，其獨立地被0-3個R al基團取代； C1-C4烷氧基，其中烷基部分獨立地被0-3個R al基團取代； C1-C4烷硫基，其中烷基部分獨立地被0-3個R al基團取代； C1-C4烷氧基-C ^C4-烷基，其中任何烷基部分獨立地被0-3個Ral基團取代； C1-C4-烷硫基-C1-C4-烷基，其中任何烷基部分獨立地被0-3個R al基團取代； -S-C1-C4-烷基，其中烷基部分獨立地被0-3個R al基團取代； -O-C1-C4-烷基，其中烷基部分獨立地被0-3個Ral基團取代；和 C2-C6-炔基，其被0-3個Ral基團取代；和 Y選自： C1-C4-燒氧基-C1-C4-燒基（C 1-C4-燒基）， 被0-3個Ra5基團取代的C 6-C1(l芳基， 被0-3個Ra5基團取代的6元至10元雜芳基， 被0-3個Ra5基團或0-1個Rb5基團取代的4元至10元雜環基，和 被0-3個Ra5基團取代的C 3-C1(l環烷基； R3每次出現時為R '儼或R3d，各自獨立地選自： H, 鹵素， NR6R7, NO2, 氰基， CF3, 0H, 被0-2個Ral基團取代的C 2-C4炔基， 被0-2個Ral基團取代的C ^仏烷氧基， 被0-2個Ral基團取代的C ^仏烷硫基， 羧基， -OCH=O, 被0-2個Ral基團取代的C ^C4烷氧基羰基， 被0-2個Ral基團取代的C ^C4烷基羰基， C (=0) NR6R7, 被0-2個Ral基團取代的C ^C4烷基磺酰基， S(=0)2NR6R7， NR6C (=0) R7， 被0-2個Ral基團取代的C ^C4烷基， 氟-C1-C4-烷基，其含有1-5個氟， 氟-C1-C4-燒氧基，其含有1-5個氟， 苯基，其中苯基被0-2個Ra5基團取代， 苯氧基，其中苯基被0-2個Ra5基團取代， 苯基-C1-C4-烷氧基，其中苯基被0-2個Ra5基團取代， 5元至10元雜芳基-C1-C4-烷氧基，其中雜芳基被0-2個Ra5基團取代，和 4元至10元雜環-C1-C4-烷氧基，其中雜環被0-2個Ra5基團取代； R4獨立地選自H和C ^C4烷基； R5獨立地選自H、鹵素和C ^C4烷基； R6和R 7每次出現時獨立地選自： H, 被0-2個Ral基團取代的C ^C4烷基， CfC4-燒氧基-C1-C4-燒基，或者 -(CH2)n-苯基， 或者，R6和R 7,當與相同的氮連接時，組合以形成含有碳原子和1-2個選自Ν、ΝΙΤ、0和 S(O)p的另外的雜原子的4元至6元雜環； Ral每次出現時獨立地選自： H, =0， 鹵素， OCF3, CF3, OCHF2, 被1-5個氟取代的C1-C4烷基， C1-C4燒基， C1-C4^氧基， Q-C4烷硫基， C3-C6環烷基， C3-Cf^燒氧基， 被0-3個獨立地選自以下的Ra5a基團取代的苯基：鹵素 、C 烷氧基、C 烷基、CF 3、 0CF3、OCHFjP氰基， 0H, CN, NO2, NR6aR7a, 羧基， C1-C4烷氧基羰基， C (=0) NR6aR7a, C1-C4烷基磺酰基，和 S (=0) 2NR6aR7a； Ra5每次出現時獨立地選自： H, 鹵素， OCF3, CF3, OCHF2, 獨立地被1-5個氟、羥基、C1-C4烷氧基、C 3-C6環烷基或氨基取代的C ^C6烷基， C1-C4燒基， C1-C4^氧基， Q-C4烷硫基， C3-Cf^燒氧基， 0H, CN, NO2, NR8aR9a, 羧基， C1-C4烷氧基羰基， C (=0) NR6aR7a, C6-Cltl-芳基羰基氨基-C1-C4-烷基（苯基）羰基， 5元至10元雜芳基羰基氨基-C1-C4-烷基（苯基）羰基， 被0-5個Ra5a基團取代的C 6-C1(l芳基羰基，所述R a5a基團獨立地選自：鹵素、C「C4烷氧 基、鹵代-C1-C^氧基、C「C4烷基、鹵代-C「C4烷基、C 3-C6環烷基、氰基、硝基、NR 6aR' 0H、 C1-C4-烷基羰基氧基-C1-C4-烷基、羥基-C 1-C4-烷基、C00R8a、S02R8a、（C=O)NR 6aR7a、S02NR6aR7a、 N (R8a) (C=O) NR6aR7a, N (R8a) (C=O) 0R8\ N (R8a) (C=O) R8\ NR8aS (0) R8\ NR8aSO2R8a, 0 (C=O) NR6aR7a, 0 (C=O) 0R8a、0 (C=O) R8a、（C=O) OR8IP 5-6 元雜芳基， C1-C4-烷氧基羰基氨基-C1-C4-烷基（苯基）羰基， C1-C6烷基磺酰基， S (=0) 2NR6aR7a, 苯氧基，其中所述苯基被0-5個獨立地選自以下的Ra5a基團取代：鹵素、C1-C4烷氧基、鹵 代-C1-C^氧基、C「C4烷基、鹵代-C「C4烷基、C 3-C6環烷基、氰基、硝基、NR 6aR7a、OH、C1-C4-烷 基羰基氧基-C 1-C4-烷基、羥基-C1-C4-烷基、C00R 8a、SO2R8' (C=O)NR6aR' SO2NR6aR' N(R8a) (C=O) NR6aR7a, N (R8a) (C=O) 0R8\ N (R8a) (C=O) R8\ NR8aS (0) R8\ NR8aSO2R8a, 0 (C=O) NR6aR7a, 0 (C=O) 0R8a、0 (C=O) R8a、（C=O) OR8IP 5-6 元雜芳基， 苯硫基，其中所述苯基被0-5個獨立地選自以下的Ra5a基團取代：鹵素 、C ^C4烷氧基、鹵 代-C1-C^氧基、C「C4烷基、鹵代-C「C4烷基、C 3-C6環烷基、氰基、硝基、NR 6aR7a、OH、C1-C4-烷 基羰基氧基-C 1-C4-烷基、羥基-C1-C4-烷基、C00R 8a、SO2R8' (C=O)NR6aR' SO2NR6aR' N(R8a) (C=O) NR6aR7a, N (R8a) (C=O) 0R8\ N (R8a) (C=O) R8\ NR8aS (0) R8\ NR8aSO2R8a, 0 (C=O) NR6aR7a, 0 (C=O) 0R8a、0 (C=O) R8a、（C=O) OR8IP 5-6 元雜芳基， C6-Cltl-芳基-C1-C4-烷氧基，其中所述芳基被0-5個獨立地選自以下的R a5a基團取代： 鹵素、C1-C4烷氧基、鹵代-C ^C4烷氧基、C ^C4烷基、鹵代-C ^C4烷基、C 3-C6環烷基、氰基、硝 基、NR6aR7a、OHX 1-C4-烷基羰基氧基-C1-C4-烷基、苯基、苯氧基、芐氧基、羥基-C 1-C4-烷基、 C00R8\ SO2R8a, (C=O) NR6aR7a, SO2NR6aR7a, N (R8a) (C=O) NR6aR7a, N (R8a) (C=O) 0R8\ N (R8a) (C=O) R8\ NR8aS (0) R8a、NR8aS02R8a、0 (C=O) NR6aR7a、0 (C=O) 0R8a、0 (C=O) R8a、（C=O) ORlP 5-6 元雜芳基， 5元至10元雜芳基-C1-C3-烷氧基，其中所述雜芳基被0-5個Ra5a基團取代，所述R a5a 基團獨立地選自：鹵素、C1-C4烷氧基、鹵代-C ^C4烷氧基、C ^C4烷基、鹵代-C ^C4烷基、C 3-C6 環烷基、氰基、硝基、NR6aR7a、OH、C1-C4-烷基羰基氧基-C 1-C4-烷基、苯基、苯氧基、芐氧基、羥 基-C1-C4-烷基、C00R 8a、S02R8a、（C=O)NR6aR7a、S0 2NR6aR7a、N(R8a) (C=O)NR6aR7a、N(R8a) (C=O)OR' N(R8a) (C=O)R8a' NR8aS(0)R8a、NR8aSO2R 8a' O(C=O)NR6aR' 0(C=0)0R8a、O(C=O)R8a' (C=O)OR8IP 5-6元雜芳基，和 苯基-C1-C3-烷基，其中所述苯基被0-5個獨