新噻吩并嘧啶衍生物、其制備方法及其治療用圖
【技術領域】
[0001] 本發明涉及新噻吩并嘧啶衍生物、其制備方法，還涉及其治療用途，具體地是作為 經由ALK激酶抑制的抗癌藥物的治療用途。
[0002] 本發明還涉及含所述衍生物的藥物組合物，其具有經由ALK激酶調節的抗癌活 性。
【背景技術】
[0003] 目前，用于化學治療的大多數商品化的化合物是細胞毒性化合物，其在對患者的 副作用和耐藥性方面產生相當多的問題。當所用藥物選擇性地對除了健康細胞之外的癌細 胞起作用，所述效應可被限制在這個范圍內。因此，限制化學治療不良效應的一個解決方 案可由使用這樣的藥物組成：所述藥物對主要在癌細胞中表達的代謝途徑或這些途徑的構 成元素起作用，并且在健康細胞中很少或根本不表達。蛋白激酶是酶家族，其催化蛋白特 定殘基中羥基的磷酸化，例如酪氨酸、絲氨酸或蘇氨酸。所述磷酸化可廣泛地修飾蛋白的功 能：因此，蛋白激酶在多種細胞過程的調節中發揮著重要作用，包括在具體代謝作用、細胞 增殖、細胞粘附和運動性、細胞分化或細胞存活中發揮著重要作用，某些蛋白激酶在細胞周 期事件的啟動、發展和完成中發揮著核心作用。
[0004] 在牽涉蛋白激酶活性的各種細胞功能中，一些過程代表了用于治療某些疾病的有 吸引力的靶點。作為實例，可特別提及的是血管生成和細胞周期的控制以及細胞增殖的控 制，其中過程蛋白激酶可發揮必要的作用。所述過程對實體腫瘤的生長以及其它疾病是特 別必要的。具體地，抑制所述激酶的分子能夠限制不希望的細胞增殖，例如在癌癥中觀察到 的細胞增殖，并可介入神經變性疾病（例如阿爾茨海默病）或神經元凋亡的預防、調控或治 療。
[0005] ALK激酶（或間變性淋巴瘤激酶）是酪氨酸激酶受體，其屬于胰島素受體亞家族。 ALK主要在新生兒的腦中表達，這暗示了 ALK在腦發展中的可能作用。
[0006] 最初ALK以大細胞間變性淋巴瘤中構成性活化的致癌融合蛋白的形式被鑒定。 已經具體證明的是，突變的蛋白核磷酸蛋白（NMP) /ALK具有負責其致癌活性的活性酪 氨酸激酶域（卩&11111，8.6七&1.，81〇〇(1，1999,94,3509-3515;]\1〇1'1^8,5.評.6七31.，81^七 J.Haematol, 2001,113,275-295 ;Duyster et al. ;Kutok&Aster)。最近，已在其它類型 的人類癌癥中鑒定了類似形式的融合蛋白：DLBCL彌散性大B細胞淋巴瘤、頂T炎性肌 纖維成細胞瘤、卵巢癌、乳腺癌、結腸直腸癌、成膠質細胞瘤以及非小細胞肺癌（NSCLC)。 NSCLC癌癥是人類當中常見且致命的。此外，已在神經成纖維細胞瘤中發現ALK基因擴 增以及活性突變。在健康成人中，ALK表達是低的且仍局限于神經元組織。因此，ALK 是許多類型癌癥中的治療革G標（Cheng and Ott, Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry, 2010, 10, 236-249)〇
【發明內容】
[0007] 本發明的目的是提供意在用于癌癥治療的新穎的抑制ALK激酶的化合物。
[0008] 因此，本發明涉及式（I)化合物：
[0009]
【主權項】
1.式（I)化合物或其可藥用鹽： 其中：
R6為-0)見12或-C (Ra) (Rp) (OH)，其中Rc^PRp彼此獨立地為氫原子或（C1-C6)烷基或 與攜帶它們的碳原子一起形成3至5元碳環； R為取代有RU R' 1、R2和R3的苯基或雜芳基； Rl為氫原子或選自下列基團=(C1-C6)烷基、（C1-C6)烷氧基、（C 3-C7)環烷基和芳基，所 述基團任選地取代有一個或若干個取代基，在每種情況下所述取代基獨立地選自：氨基、羥 基、巰基、鹵素、（C1-C 6)烷基、（C1-C6)烷氧基、（C1-C6)烷基硫基、（C 1-C6)烷基氨基、芳基氧 基、芳基（C1-C6)烷氧基、氰基、鹵代（C 1-C6)烷基、羧基和羧基（C1-C6)烷基； R' 1為氫原子或（C1-C6)烷氧基； R2選自： -氫原子、鹵素原子、或（C1-C6)燒基、（C3-C7)環燒基或（C 1-C6)燒氧基； -雜環烷基、雜環烷基-CH2-或雜芳基； 其中每個所述雜環烷基、雜環烷基-CH2-和雜芳基任選地取代有一個或若干個取代基， 在每種情況下所述取代基獨立地選自=(C1-C6)烷基、（C3-C 7)環烷基、（C1-C6)烷氧基、雜環 烷基、羧基（C1-C 6)烷基、NR4R5和0R4 ; 所述（C「C6)烷基任選地取代有鹵素原子或（C「C6)烷氧基、雜環烷基、順2或0H;和 R4和R5各自彼此獨立地為氫原子、（C1-C6)烷基或雜環烷基； 或者R4和R5與攜帶它們的氮原子一起形成4至7元環； -NRaRb，其中Ra和Rb，彼此獨立地為： 氫原子； 雜環烷基，所述雜環烷基任選地取代有（C1-C6)烷基；或 (C1-C6)烷基，所述烷基任選地取代有NR4R5 ; R4和R5各自彼此獨立地為氫原子、（C1-C6)烷基或雜環烷基； 否則R4和R5與攜帶它們的氮原子一起形成4至7元環； R3為氫原子、鹵素原子或（C1-C6)烷基； 其中當R為苯基時，苯基上兩個相鄰的取代基可一起形成與攜帶它們的苯基稠合的雜 環烷基環，所述雜環烷基任選地取代有一個或若干個取代基，在每種情況下所述取代基獨 立地選自：氧代和（C1-C 6)烷基； R7為芳基或雜芳基，所述基團任選地取代有一個或若干個取代基，在每種情況下所述 取代基獨立地選自：氰基、鹵素、（C1-C6)烷基、OR' 4、CH20H、CH2NH2、S(0)nR' 4、R8和0R8 ; 其中： R'4為氫原子或（C1-C6)烷基或芳基，所述烷基和芳基任選地取代有鹵素原子或冊1 2或 OH ； η為1或2 ;和 R8為鹵代（C1-C6)烷基； 其中式（I)化合物的每個氮原子可彼此獨立地任選地呈氧化形式（N-氧化物）。
2. 權利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中： R6為-0)見12或-C(R a) (Rp) (OH)，其中1和R ρ彼此獨立地為氫原子或（C ^C6)烷基。
3. 權利要求1或2的化合物或其可藥用鹽，其中： R為苯基、吡啶基或吡唑基，其取代有R1、R' 1、R2和R3 ; RU R' 1、R2和R3如權利要求1的式（I)所定義。
4. 權利要求1至3中任一項的化合物或其可藥用鹽，其中R選自下列基團：
Rl、R' 1、R2和R3如權利要求1的式（I)所定義。
5. 權利要求1至4中任一項的化合物或其可藥用鹽，其中Rl為氫原子或選自下列基 團JC1-C6)烷基、（C 1-C6)烷氧基、（C3-C7)環烷基和芳基。
6. 權利要求1至5中任一項的式（I)化合物或其可藥用鹽，其中R'1為氫原子或異丙 基氧基。
7. 權利要求1至6中任一項的化合物或其可藥用鹽，其中： R2選自： -氫原子或氯原子或甲基、環丙基或甲氧基； -吡咯烷基、哌啶基、四氫吡啶基、哌嗪基、四氫吡喃基、1，4-二氮雜環庚-1-基、二氮雜 二環庚烷基、（8aR)-六氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2 (IH)-基、1，7-二氮雜螺[4. 4]壬-7-基、 八氫吲嗪基、二氫咪唑并吡嗪基、哌嗪基-CH2、吡唑基、咪唑基、三唑基或吡啶基；所述基 團任選地取代有一個或多個取代基，在每種情況下所述取代基獨立地選自=(C 1-C6)烷基、 (C3-C7)環烷基、（C「C 6)烷氧基、雜環烷基、羧基（C「C6)烷基、NR4R5和0R4 ; 所述（C「C6)烷基任選地取代有鹵素原子或（C「C6)烷氧基、雜環烷基、叫或明； 其中： R4和R5各自彼此獨立地為氫原子、（C1-C6)烷基或雜環烷基； 或者R4和R5與攜帶它們的氮原子一起形成4至7元環；和 -NRaRb，其中Ra和Rb，彼此獨立地為： 氫原子； 哌啶基或四氫吡喃基，其中每個所述哌啶基和四氫吡喃基獨立地任選取代有（C1-C6) 燒基；或 甲基或乙基，所述烷基任選地取代有NR4R5 ; 其中： R4和R5各自彼此獨立地為氫原子、（C1-C6)烷基或雜環烷基； 或者R4和R5與攜帶它們的氮原子一起形成4至7元環；和 R3為氫原子、鹵素原子或（C1-C6)烷基； 其中當R對應于式（A)時，R2和R3可一起形成與攜帶它們的苯基稠合的氮雜罩環或 氧雜氮雜罩環，所述氮雜章基或氧雜氮雜胃基任選地取代有一個或多個取代基，在每種情 況下所述取代基獨立地選自：氧代和（C1-C6)烷基。
8. 權利要求1至7中任一項的化合物或其可藥用鹽，其中： R7為苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡唑基或吡咯基，所述基團任選地取代有一個或多 個取代基，在每種情況下所述取代基獨立地選自：氰基、鹵素、（C1-C6)烷基、OR' 4、CH2OH、 CH2NH2、S (0)nR，4、R8 和 0R8 ; 其中： -R'4為氫原子或（C1-C6)烷基或芳基，所述（C1-C6)烷基和芳基任選地取代有鹵素原子 或順2或OH ; -η為1或2 ; -R8為鹵代（C1-C6)烷基。
9. 權利要求1至8中任一項的化合物或其可藥用鹽，其中 R6為-0)順2或-C(R a) (Rp) (OH)基團，其中1和R ρ彼此獨立地為氫原子或（C ^C6) 燒基； R為苯基、吡啶基或吡唑基，其取代有R1、R' 1、R2和R3 ; Rl為氫原子或選自下列基團JC1-C6)烷基、（C1-C6)烷氧基、（C 3-C7)環烷基和芳基； R' 1為氫原子或異丙基氧基； R2選自： -氫原子或氯原子或甲基、環丙基或甲氧基； -吡咯烷基、哌啶基、四氫吡啶基、哌嗪基、四氫吡喃基、1，4-二氮雜環庚-1-基、二氮雜 二環庚烷基、（8aR)-六氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2 (IH)-基、1，7-二氮雜螺[4. 4]壬-7-基、 八氫吲嗪基、二氫咪唑并吡嗪基、哌嗪基_CH2、吡唑基、咪唑基、三唑基或吡啶基；所述基團 任選地取代有一個或多個取代基，所述取代基獨立地選自=(C 1-C6)烷基、（C3-C7)環烷基、 (C「C 6)烷氧基、雜環烷基、羧基（C「C6)烷基、NR4R5和0R4 ; 所述（C「C6)烷基任選地取代有鹵素原子或（C「C6)烷氧基、雜環烷基、叫或明； 且其中： R4和R5各自彼此獨立地為氫原子、（C1-C6)烷基或雜環烷基； 或者R4和R5與攜帶它們的氮原子一起形成4至7元環；和 -NRaRb，其中Ra和Rb，彼此獨立地為： 氫原子； 哌啶基或四氫吡喃基，所述基團任選地取代有（C1-C6)烷基；或 甲基或乙基，所述基團任選地取代有NR4R5 ; 其中： R4和R5各自彼此獨立地為氫原子、（C1-C6)烷基或雜環烷基； 或者R4和R5與攜帶它們的氮原子一起形成4至7元環；和 R3為氫原子、鹵素原子或（C1-C6)烷基； 其中當R對應于式（A)時，R2和R3可一起形成與攜帶它們的苯基稠合的氮雜罩環或 氧雜氮雜草環，所述氮雜罩基或氧雜氮雜罩基任選地取代有至少一個取代基，所述取代基 選自：氧代和（C1-C 6)烷基； R7為苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡唑基或吡咯基，所述基團任選地取代有一個或多 個取代基，在每種情況下所述取代基獨立地選自：氰基、鹵素、（C1-C6)烷基、OR' 4、CH2OH、 CH2NH2、S (0)nR，4、R8 和 0R8 ; 其中： R'4為氫原子或（C1-C6)烷基或芳基，所述烷基和芳基任選地取代有鹵素原子或冊1 2或 OH ； η為1或2 ;和 R8為鹵代（C1-C6)烷基。
10.權利要求1至9中任一項的化合物或其可藥用鹽，其中： R6為-0)見12或-C(R a) (Rp) (OH)，其中1和R ρ彼此獨立地為氫原子或（C ^C6)烷基； R選自下列基團：
Rl為氫原子或選自下列基團JC1-C6)烷基、（C1-C6)烷氧基、（C 3-C7)環烷基和芳基； R' 1為氫原子或異丙基氧基； R2為吡咯烷基、哌啶基、四氫吡啶基、哌嗪基、四氫吡喃基、1，4-二氮雜環庚-1-基、 二氮雜二環庚烷基、（8aR)_六氫吡咯并[l，2-a]吡嗪-2(1Η)-基、1，7-二氮雜螺[4.4] 壬-7-基、八氫吲嗪基、二氫咪唑并吡嗪基、哌嗪基-CH 2、吡唑基、咪唑基、三唑基或吡啶基； 所述基團任選地取代有一個或多個取代基，在每種情況下所述取代基獨立地選自：(C 1-C6) 烷基、（C3-C7)環烷基、（C 1-C6)烷氧基、雜環烷基、羧基（C1-C6)烷基、NR4R5和OH ; 所述（C1-C6)烷基任選地取代有（C1-C6)烷氧基或OH ; 其中： R4和R5各自彼此獨立地為氫原子、（C1-C6)烷基或雜環烷基； 否則R4和R5與攜帶它們的氮原子一起形成4至7元環； R3為氫原子、鹵素原子或（C1-C6)烷基； R7為苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡唑基或吡咯基，所述基團任選地取代有一個或多 個