巨大戟二萜醇-3-酰化物iii和巨大戟二萜醇-3-氨基甲酸酯的制作方法
【專利說明】巨大戟二萜醇-3-酰化物I I I和巨大戟二萜醇-3-氨基甲 酸酯
[0001] 本申請為2011年12月22日提交的申請號為PCT/DK2011/000154、發明名稱為"巨 大戟二萜醇-3-酰化物III和巨大戟二萜醇-3-氨基甲酸酯"的國際申請的分案申請，該國 際申請于2013年8月21日進入中國國家階段，申請號為201180068162. 3。 發明領域
[0002] 本發明涉及新的3-0-酰基-巨大戟二萜醇和3-0-氨基甲酰基-巨大戟二萜醇的 衍生物及其衍生物以及它們用作藥物和在治療中的用途。本發明還提供了包含所述化合物 的藥物組合物以及用所述化合物治療疾病的方法。
[0003] 發明背景
[0004] 巨大戟二萜醇-3-當歸酸酯（PEP005,巨大戟二萜醇甲基丁烯酸酯）是分離自各 種大戟屬物種、特別是南歐大戟（Euphorbia peplus)的巨大戟二貓醇家族的二貓醋。該化 合物目前正在進行臨床開發，用于治療光化性角化病和非黑色素瘤皮膚癌。
[0005] W099/08994描述了從大戟屬植物分離化合物以及這些化合物在癌癥和其它腫瘤 疾病及光化性角化病或日光性角化病中的應用。
[0006] 已從各種大戟屬物種中分離出了巨大戟二萜醇-3-酰化物，主要是長鏈 的飽和和不飽和脂族脂肪酸[H. Gotta, Z. Naturforschung, (1984)，39b, 683-94 ; K. Abo, Fitoterapia, (1988) , 244-46, S. Zayed, J. Cancer Res. Clin. Oncol. (2001)，127,40-47]。此外，通過半合成制備了少數幾種巨大戟二萜醇-3-酰化物 (B. Sorg 等，Z. Naturforsch.，（1982)，37b, 748-56)。已經對這些巨大戟二萜醇衍生物 中的一些進行了描述，并且經測試為強烈的刺激劑和強烈的腫瘤促進劑[B. Sorg等，Z. Naturforsch.，（1982)，37b，748-56 ;B. Sorg 等，Carcinogenesis, (1987)，8, 1-4] 〇
[0007] 除了脂族巨大戟二萜醇脂之外，巨大戟二萜醇的芳族脂也是已知的。已描述了鐵 海棠堿（Milliamine) C(巨大戟二貓醇-3-鄰氨基苯甲酸醋衍生物）（Marston, A. Planta Medica, (1983) ,47, 141-47)。還描述了巨大戟二貓醇 _3_ 苯甲酸醋（Sorg, B. ;Z Naturfor schung, (1982)，37b, 748-56)。
[0008] 雜芳族或雜環3-0-酰基巨大戟二萜醇衍生物以前尚未公開。
[0009] 巨大戟二萜醇-3-氨基甲酸酯以前尚未公開。在US5955501、US5891906、 US5891870和W09202484中提到了不同取代的巨大戟二萜醇氨基甲酸酯。
[0010] 當歸酸和當歸酸酯（存在于巨大戟二萜醇-3-當歸酸酯中）很容易發生 雙鍵的異構化而形成惕各酸醋，特別是在堿性pH下[Beeby, P. , Tetrahedron Lett. (1977), 38, 3379-3382, Hoskins, ff. Μ. , J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, (1977), 538-544, Boh lmann, F.等，Chem. Ber. (1970)，103, 561-563]。
[0011] 此外，已知巨大戟二萜醇-3-酰化物是不穩定的，因為它們會重排生成巨大戟二 貓醇-5-酰化物和巨大戟二貓醇-20-酰化物[Sorg, 等，Z. NaturforscL，（1982)，3 7B,748-756]〇
[0012] 巨大戟二萜醇-3-當歸酸酯被認為具有雙重作用模式：1)通過直接的細胞毒 性或誘導細胞凋亡來誘導細胞死亡，和2)以中性粒細胞的募集和活化為主導的免疫刺 激作用（R〇sen，R.H·，等，J Am Acad Derm(2011),電子出版Nov 2011;Ersvaer，E·， 等，Toxins，（2010)，2, 174-194)。納摩爾濃度的活性劑引起蛋白激酶C(PKC)的經典的 和新同工型的活化和調節，特別重要的是PKCS。通過活化PKCS，該活性劑誘導易感 細胞的凋亡（Hampson, P.，等，Blood, (2005)，106, 1362-1368 ;Cozzi, S. J.，等，Cancer Res，（2006)，66, 10083-10091)。在高的微摩爾濃度下，觀察到對癌細胞的快速細胞毒 性作用（Ogbourne, S. M.，等，Cancer Res (2004)，64, 2833-2839)。通過活化各種 PKC 同工型，該活性劑還誘導促炎效應，包括促炎介質的釋放（Challacombe, J. M.，等，J Tmmunol (2006)，177, 8123-8132)、血管內皮的活化（Hampson, P.，等，Cancer Tmmunol Immunother，（2008),57, 1241-1251);通過誘導角質形成細胞中的白介素8產生中性粒 細胞的趨化作用以及通過佐劑特性在動物模型中產生⑶8+細胞的特異性抗癌免疫應答 (Le，T. T.，等，Vacccine, (2009)，27, 3053-3062) 〇
[0013] 通過直接的細胞毒性或誘導細胞凋亡來誘導細胞死亡和通過涉及中性粒細胞的 募集和活化的免疫刺激作用而發揮雙重作用模式的化合物可用于治療與增生或腫瘤有關 的狀況。通過原發性和/或繼發性壞死誘導細胞死亡的化合物和表現出促凋亡作用的化合 物可減少不需要的細胞生長并除去不需要的細胞，此外，先天免疫反應的刺激和佐劑效應 可增加對異常或轉化細胞的生物學反應。
[0014] 通過原發性和/或繼發性壞死誘導細胞死亡的化合物可用于治療美容狀況，因為 這些化合物可殺死或除去不需要的組織或細胞。
[0015] 需要發現可通過細胞毒性或凋亡誘導細胞死亡和/或誘導免疫刺激作用的新的 巨大戟二萜醇衍生物。
[0016] 本發明提供了雜環3-0-酰基巨大戟二萜醇衍生物和3-0-氨基甲酰基巨大戟二萜 醇衍生物，其可用于治療與巨大戟二萜醇-3-當歸酸酯的使用有關的狀況，或用于治療受 通過細胞毒性或誘導細胞凋亡而誘導細胞死亡的影響和/或受免疫刺激作用影響的狀況。
[0017] 本發明化合物可刺激中性粒細胞的氧化爆發，它是先天免疫反應的一部分。
[0018] 本發明化合物可刺激角質形成細胞IL-8的釋放，由此誘導免疫刺激作用。
[0019] 某些本發明化合物可誘導快速壞死。
[0020] 某些本發明化合物在B16小鼠黑色素瘤模型中表現出活性，這表示該化合物具有 抗腫瘤活性并且能殺死腫瘤和轉化的細胞。
[0021] 某些本發明化合物表現出良好的穩定性。
[0022] 發明概述
[0023] 在一個實施方案中，本發明提供了通式I化合物及其可藥用鹽、前藥、水合物和溶 劑化物：
[0024]
【主權項】
1.通式I化合物及其可藥用鹽 其中：
R 是- NR11R12 ; 其中Rll和Rl2獨立地代表氫， 或者 其中Rll和R12獨立地代表（C「C6)烷基、（C2-C6)鏈烯基或（C 2-C6)炔基、（C3-C8)環 烷基、（C3-C8)環烯基、芳基、雜芳基、雜環烷基、雜環烯基、（C3-C 8)環烷基-(C1-C4)烷基、 (C3-C 8)環烯基_(C「C4)烷基、芳基_(C「C4)烷基、雜芳基_(C「C 4)烷基、雜環烷基_(C「C4) 烷基、雜環烯基-(C1-C 4)烷基、（C1-C4)烷基-(C3-C8)環烷基、（C 1-C4)烷基-(C3-C8)環烯基、 (C 1-C4)烷基-芳基、（C1-C4)烷基-雜芳基或（C 1-C4)烷基-雜環烷基，其中芳基代表苯基、 二氫化茚基或四氫化萘基，雜芳基代表異P惡1唑基、吡唑基、吡啶基或噻唑基并且雜環烷基 代表哌啶基或四氫吡喃基，其中所述的（C 1-C6)烷基、（C2-C6)鏈烯基或（C2-C 6)炔基、（C3-C8) 環烷基、（C3-C 8)環烯基、芳基、雜芳基、雜環烷基、雜環烯基、（C3-C8)環烷基-(C 1-C4)烷基、 (C3-C8)環烯基-(c「c 4)烷基、芳基-(c「c4)烷基、雜芳基-(c「c4)烷基、雜環烷基-(c「c 4) 烷基、雜環烯基-(C1-C4)烷基、（C1-C 4)烷基-(C3-C8)環烷基、（C1-C4)烷基-(C 3-C8)環烯基、 (C1-C4)烷基芳基、（C 1-C4)烷基雜芳基或（C1-C4)烷基雜環烷基任選地被一個或多個獨立地 選自R13的取代基所取代； Rl3代表鹵素、氰基或羥基， 或者R13代表（C1-C4)烷基、（C2