一種ROS響應的地西他賓前藥化合物及其制法和應用

本發明涉及一種地西他賓前藥化合物，尤其涉及一種ros響應的地西他賓前藥化合物，還涉及上述地西他賓前藥化合物的制法及應用。

背景技術：

1、急性髓系白血病(acute?myeloid?leukemia,?aml)是一類高度異質的血液系統惡性腫瘤,是一種骨髓內造血干細胞的克隆異常，導致大量異常分化的髓系細胞在骨髓內聚集導致的疾病。盡管在過去不斷出現新的治療方式，如化療和骨髓移植等能在短時間內控制住病情，但是化療會附帶嚴重的脫靶毒副作用，如中性粒細胞和血小板減少等；除此之外，aml細胞還通過上調炎癥因子相關通路及抗凋亡蛋白的表達促使耐藥，致使aml總體治療效果較差，復發率仍然居高不下。

2、microrna（mirna）是一類內生的、長度約為20-24個核苷酸的小rna，其在細胞內具有多種重要的調節作用，其可通過破壞靶mrna的穩定性、抑制靶mrna的翻譯來對靶mrna發揮調控作用。每個mirna可以有多個靶基因，而幾個mirna也可以調節同一個基因。因此，選擇合適的mirna序列能誘發對特定mrna高效特異性降解，阻斷靶基因的表達，從而實現治療特定疾病的目的。外源性mirna發揮作用時必須穿過細胞膜才能與細胞內部的mrna相互作用。然而，細胞膜作為一種磷脂雙分子層帶有負電性，這使帶負電且親水性的mirna不易通過被動擴散途徑被攝取。且mirna易被血液中大量存在的核酸酶降解，穩定性很差。因此，mirna的體內有效遞送必須借助合適的載體。

3、前體藥物，也稱為前藥，是生物惰性化合物，在給藥后被激活為藥理活性物質。前藥的應用通常是為了克服藥代動力學障礙，如溶解度差、吸收差以及高首過代謝等；克服藥效學障礙，如毒副作用以及療效差等。其中，地西他賓作為甲基轉移酶抑制劑，被廣泛用于骨髓增生異常綜合征和aml的臨床治療中；其給藥途徑均為靜脈注射，需每天給藥，并且常引起嚴重的血小板減少癥和貧血等脫靶毒性反應；目前的改進方法多為與其他化學藥物或單抗聯合使用，然而這種聯用常用來增強療效，并改變藥代動力學行為，不能顯著減少其脫靶毒性。對一線治療藥物本身進行結構改造制備前藥治療血液惡性腫瘤的相關研究較為匱乏，因此，針對血液惡性腫瘤的治療仍亟待開發新的治療藥物和方法。

技術實現思路

1、發明目的：本發明的目的是提供一種ros響應的地西他賓前藥化合物，還提供上述ros響應的地西他賓前藥化合物的制法及其在制備治療血液惡性腫瘤的脂質組合物中的應用。

2、技術方案：本發明所述的ros響應的地西他賓前藥化合物，結構式如下：；

3、其中，x為或，n為0至7的整數；

4、y為ros響應鍵，包括硫縮酮、硼酸酯、硫醚鍵、二茂鐵、含硒鍵或含碲鍵；

5、z為磷脂酰乙醇胺類化合物，包括二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、二油酰基磷脂酰乙醇胺、二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺、二月桂酰磷脂酰乙醇胺、二棕櫚酰基磷脂酰乙醇胺；

6、a為x和y之間的連接鍵為酯鍵或酰胺鍵，結構為或；

7、b為y與z之間的連接鍵為酰胺鍵，結構為。

8、其中，y優選為、、、、、、、、。

9、其中，z優選為、、、、。

10、所述的ros響應的地西他賓前藥化合物包括以下結構：、、、、、、、、、、、、。

11、上述的地西他賓前藥化合物的制法，包括以下步驟：

12、（1）將磷脂酰乙醇胺類化合物與帶有ros響應基團的化合物通過酰胺化反應制備中間化合物1：；

13、（2）將地西他賓與氨基帶有保護基團的直鏈氨基酸通過酯化反應制備中間化合物2：；

14、（3）通過酸堿水解反應去除中間化合物2分子中的保護基團，制備中間化合物3：；

15、（4）將中間化合物1與中間化合物3通過酰胺化反應或者將中間化合物1與地西他賓通過酯化反應制備通式ⅰ所示地西他賓前藥。

16、上述的地西他賓前藥化合物還可以應用在制備治療血液惡性腫瘤的藥物中。

17、其中，所述血液惡性腫瘤包括急性髓系白血病、骨髓纖維化、骨髓增生異常綜合征、淋巴瘤或慢粒白血病。

18、其中，所述藥物為負載地西他賓前藥化合物的脂質組合物；所述脂質組合物由可電離脂質材料、其他脂質材料和地西他賓前藥化合物組成。

19、其中，所述藥物還可以負載基因藥物，所述基因藥物選自sirna、mirna、mrna、aso、cricrna、ssrna、shrna、ssdna中的一種或多種。

20、其中，脂質組合物中，可電離脂質、其他脂質材料、基因藥物與的地西他賓前藥化合物質量比為10~50：10~60：0~4：10~40。

21、其中，可電離脂質為dlin-mc3-dma、sm-102、alc-0315中的一種，優選為alc-0315；所述其他脂質材料，為二油酰基卵磷脂(dopc)、氫化大豆磷脂酰甘油(hspg)、卵磷脂酰甘油(epg)、卵磷脂酰肌醇(epi)、氫化大豆磷脂酰乙醇胺(hspe)、磷脂酰乙醇胺(epe)、大豆磷脂酰膽堿(spc)、大豆磷脂酰甘油(spg)、大豆磷脂酰絲氨酸(sps)、大豆磷脂酰肌醇(spi)、氫化大豆磷脂酰絲氨酸(hsps)、大豆磷脂酰乙醇胺(spe)、大豆磷脂酸(spa)、氫化卵磷脂酰膽堿(hepc)、氫化卵磷脂酰甘油(hepg)、卵磷脂酰絲氨酸(eps)、氫化卵磷脂酰肌醇(hepi)、氫化卵磷脂酰絲氨酸(heps)、氫化磷脂酰乙醇胺(hepe)、氫化磷脂酸(hepa)?、氫化大豆磷脂酰膽堿(hspc)、氫化大豆磷脂酰肌醇(hspi)、氫化大豆磷脂酸(hspa)、二棕櫚酰磷脂酰膽堿(dppc)、二硬脂酰磷脂酰肌醇(dspi)、卵磷脂酰膽堿(epc)、二豆蔻酰磷脂酰膽堿(dmpc)、二豆蔻酰磷脂酰甘油(dmpg)、二棕櫚酰磷脂酰甘油(dppg)、二硬脂酰磷脂酰膽堿(dspc)、二硬脂酰磷脂酰甘油(dspg)、磷脂酸(epa)、二油烯基磷脂酰-乙醇胺(dope)、棕櫚酰硬脂酰磷脂酰膽堿(pspc)、二棕櫚酰磷脂酸(dppa)、棕櫚酰硬脂酰磷脂酰甘油(pspg)、一油酰-磷脂酰乙醇胺(mope)、生育酚、脂肪酸的銨鹽、磷脂的銨鹽、甘油酯的銨鹽、二月桂酰乙基磷酸膽堿(dlep)、二硬脂酰磷脂酰絲氨酸(dsps)、二豆蔻酰乙基磷酸膽堿(dmep)、二棕櫚酰乙基磷酸膽堿(dpep)和二硬脂酰乙基磷酸膽堿(dsep)、n-(2,?3-二-(9-?(z)-十八碳烯基氧基)-丙-1-基-n,?n,n-三甲基氯化銨(dotma)、1,?2-雙(油酰氧基)-3-(三甲基銨)丙烷(dotap)、二硬脂酰磷脂酰甘油(dspg)、二豆蔻酰磷脂酸(dmpa)、二硬脂酰磷脂酸(dspa)、二豆蔻酰磷脂酰肌醇(dmpi)、二棕櫚酰磷脂酰肌醇(dppi)、二豆蔻酰磷脂酰絲氨酸(dmps)、二棕櫚酰磷脂酰絲氨酸(dpps)、肉豆蔻酰溶血卵磷脂(m-lysopc)、棕櫚酰溶血卵磷脂(p-lysopc)、硬脂酰溶血卵磷脂(s-lysopc)、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇(dspe-peg)、磷脂酰膽堿-聚乙二醇(pc-peg)、磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇(pe-peg)、二硬脂酰磷脂酰膽堿-聚乙二醇(dspc-peg)、膽固醇、羊毛固醇、谷甾醇、豆固醇、麥角固醇及其他功能化磷脂或固醇水溶性衍生物中的一種或多種。

22、其中，所述組成，采用的制備方法包括脂質體擠出法、薄膜水化法、納米沉淀法、微流控、沖擊射流式混合法、薄膜分散法、逆相蒸發法、復乳法及溶劑注入法、熱熔法、冷凍干燥法、噴霧干燥法、超臨界逆相蒸發法、透析法、溶劑揮發法或凍干法。

23、發明原理：本發明的ros響應的地西他賓前藥化合物，將化療藥物地西他賓通過硫縮酮鍵與脂質鏈相連構建具有ros響應型的前藥化合物，可使其實現精準釋放，減少化療藥物的脫靶毒性；另外由于脂質鏈的存在，在制備脂質組合物時，藥物可作為結構組分嵌入其中，保證更高的負載效率的同時，延長了體內循環時間。采用脂質組合物同時遞送前藥和基因藥物，可以進一步提高藥物療效，實現藥物的精準釋放，減少毒副作用的發生；地西他賓前藥化合物和基因藥物聯用可以達到多通路、多靶點的治療，進而更好的發揮治療血液惡性腫瘤的作用。

24、有益效果：與現有技術相比，本發明具有以下顯著優點：（1）本發明的ros響應型地西他賓前藥化合物，毒性低，具有精準釋放的能力，制得的脂質組合物負載率更高，體內循環更長；（2）ros響應的地西他賓前藥化合物和基因藥物聯用提高血液惡性腫瘤的治療效果；（3）制法簡單，原料易獲取，產率高，適合大規模生產供應。