一種卟啉基金屬有機(jī)框架聲敏劑及其制備方法和應(yīng)用

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥，涉及一種卟啉基金屬有機(jī)框架聲敏劑及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、癌癥以其治療和治愈程度難、高轉(zhuǎn)移率和高致死率等特點(diǎn)，成為危害人類健康的主要死因之一。然而放療、化療和手術(shù)切除等現(xiàn)有的治療方式具有不可忽略的全身毒性、組織損傷等不良反應(yīng)。近年來(lái)，隨著納米科技和納米醫(yī)學(xué)的發(fā)展，一些非侵入式的新型治療方式逐漸涌現(xiàn)并得到大力發(fā)展。聲動(dòng)力療法(sdt)是通過(guò)低強(qiáng)度短期重復(fù)超聲照射腫瘤部位來(lái)殺死癌細(xì)胞的治療策略，具備高組織穿透深度和低不良反應(yīng)的優(yōu)勢(shì)，有效應(yīng)用于深層腫瘤治療。然而腫瘤特有的乏氧微環(huán)境和低ros量子產(chǎn)率限制了聲動(dòng)力療法的臨床應(yīng)用。因此，發(fā)展高ros量子產(chǎn)率和克服乏氧微環(huán)境的新型納米聲敏劑以提高聲動(dòng)力療效具有重要意義。

2、卟啉具備優(yōu)異的光物理/化學(xué)特性、有效的清除能力、低毒性和長(zhǎng)斯托克斯位移等優(yōu)異的生物醫(yī)學(xué)特性，作為ii型聲敏劑，應(yīng)用于腫瘤光動(dòng)力與聲動(dòng)力治療中。利用卟啉作為有機(jī)配體的金屬有機(jī)框架材料，通過(guò)可調(diào)的尺寸和結(jié)構(gòu)實(shí)現(xiàn)聲敏劑的高負(fù)載和ros的穩(wěn)定擴(kuò)散，有效避免聲敏劑分子之間的自爆發(fā)效應(yīng)，廣泛應(yīng)用于聲動(dòng)力治療中。此外，借助于金屬簇較低的能隙，利用有機(jī)配體→金屬離子之間的電子轉(zhuǎn)移，可使卟啉基金屬有機(jī)框架材料產(chǎn)生羥基自由基(·oh)和超氧陰離子(o2·-)等i型ros。然而，克服腫瘤乏氧微環(huán)境和提升ros量子產(chǎn)率仍是聲動(dòng)力治療需重點(diǎn)關(guān)注的問(wèn)題。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種卟啉基金屬有機(jī)框架聲敏劑及其制備方法和應(yīng)用，具體提供一種卟啉基金屬有機(jī)框架聲敏劑及其制備方法、一種i/ii型活性氧雙重增效自產(chǎn)氧卟啉基金屬有機(jī)框架聲敏劑及其制備方法、以及上述產(chǎn)品的應(yīng)用。

2、為達(dá)到此發(fā)明目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：

3、第一方面，本發(fā)明提供一種卟啉基金屬有機(jī)框架聲敏劑的制備方法，所述制備方法包括：以卟啉配體、金屬源、輔助劑和有機(jī)溶劑為制備原料，通過(guò)水熱法進(jìn)行配位反應(yīng)制得；所述卟啉配體為中-四(羧基苯基)卟吩，所述金屬源為鐿離子鹽或其水合物，所述輔助劑為苯甲酸和聚乙烯吡咯烷酮。

4、本發(fā)明首先利用有機(jī)配體→金屬離子之間的電子轉(zhuǎn)移效應(yīng)，以中-四(羧基苯基)卟吩、鐿離子鹽或其水合物、苯甲酸、聚乙烯吡咯烷酮和有機(jī)溶劑為制備原料，通過(guò)溶劑熱法成功制成了一種卟啉基金屬有機(jī)框架聲敏劑，其制備方法簡(jiǎn)單，在超聲下可同時(shí)產(chǎn)生i/ii型ros(包括單線態(tài)氧(1o2)、羥基自由基(·oh)和超氧陰離子(o2·-))，其應(yīng)用于腫瘤聲動(dòng)力治療中具有優(yōu)異的抗腫瘤效果。

5、優(yōu)選地，所述有機(jī)溶劑包括n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜和無(wú)水乙醇。

6、優(yōu)選地，所述無(wú)水乙醇在反應(yīng)體系中的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為66-70％，例如66％、67％、68％、69％、70％等。

7、優(yōu)選地，所述配位反應(yīng)在80-100℃(例如80℃、85℃、88℃、90℃、92℃、95℃、100℃等)下進(jìn)行2-8h(例如2h、3h、4h、5h、6h、7h、8h等)。

8、優(yōu)選地，所述金屬源與卟啉配體的摩爾比為(2-4):(1-3)，例如2:1、1:1、2:3、3:1、3:2、4:1、4:3等。

9、進(jìn)一步優(yōu)選地，所述制備方法包括：

10、將卟啉配體的二甲基亞砜溶液、金屬源的n,n-二甲基甲酰胺溶液、聚乙烯吡咯烷酮的n,n-二甲基甲酰胺溶液、苯甲酸的無(wú)水乙醇溶液混合，在80-100℃(例如80℃、85℃、88℃、90℃、92℃、95℃、100℃等)下進(jìn)行2-8h(例如2h、3h、4h、5h、6h、7h、8h等)的配位反應(yīng)，得到所述卟啉基金屬有機(jī)框架聲敏劑。

11、第二方面，本發(fā)明提供根據(jù)第一方面所述的制備方法制得的卟啉基金屬有機(jī)框架聲敏劑記為yb-tcpp，所述卟啉基金屬有機(jī)框架聲敏劑為片狀結(jié)構(gòu)，具有同時(shí)產(chǎn)生i型ros和ii型ros的性能。

12、所述卟啉基金屬有機(jī)框架聲敏劑的尺寸大約在130-170nm之間。

13、第三方面，本發(fā)明提供一種i/ii型活性氧雙重增效自產(chǎn)氧卟啉基金屬有機(jī)框架聲敏劑的制備方法，所述制備方法包括：

14、將第二方面所述的卟啉基金屬有機(jī)框架聲敏劑和金源共混合于水溶液中，利用還原劑還原上述混合物，即得。

15、進(jìn)一步地，本發(fā)明針對(duì)聲動(dòng)力治療過(guò)程中ros量子產(chǎn)率低和腫瘤乏氧微環(huán)境影響聲動(dòng)力治療(sdt)療效的問(wèn)題，利用在yb-tcpp的內(nèi)部原位生長(zhǎng)金納米顆粒的方式構(gòu)建了一種新型的聲敏劑，該聲敏劑具備較短的帶隙和豐富的氧空位缺陷，超聲下促進(jìn)電子空穴分離并抑制其再?gòu)?fù)合，能夠同時(shí)增效i/ii型ros量子產(chǎn)率，還具備類過(guò)氧化氫酶活性，可以與過(guò)氧化氫反應(yīng)實(shí)現(xiàn)自產(chǎn)氧，緩解乏氧腫瘤微環(huán)境帶來(lái)的影響，進(jìn)而增強(qiáng)sdt效率。

16、優(yōu)選地，所述金源為氯金酸或其水合物。

17、優(yōu)選地，所述金源為六水合氯金酸。

18、優(yōu)選地，所述卟啉基金屬有機(jī)框架聲敏劑與金源的摩爾比為(1-5):(1-10)，例如1:10、1:9、1:8、1:7、1:6、1:5、1:4、1:3、2:5、1:2、2:3、1:1、3:2、2:1、3:1、4:1、5:1等。

19、優(yōu)選地，所述共混合在攪拌條件下進(jìn)行18-30h，例如18h、20h、22h、24h、25h、26h、28h、30h等。

20、優(yōu)選地，所述還原前還用超純水對(duì)混合物進(jìn)行洗滌。

21、優(yōu)選地，所述還原劑為硼氫化鈉。

22、優(yōu)選地，所述還原在攪拌條件下進(jìn)行。

23、優(yōu)選地，所述還原的時(shí)間為5-30min，例如5min、7min、8min、10min、15min、20min、22min、25min、30min等。

24、第四方面，本發(fā)明提供根據(jù)第三方面所述的制備方法制得的i/ii型活性氧雙重增效自產(chǎn)氧卟啉基金屬有機(jī)框架聲敏劑記為au/yb-tcpp，所述i/ii型活性氧雙重增效自產(chǎn)氧卟啉基金屬有機(jī)框架聲敏劑具有類過(guò)氧化氫納米酶活性和提高i/ii型活性氧產(chǎn)率的性能。

25、所述i/ii型活性氧雙重增效自產(chǎn)氧卟啉基金屬有機(jī)框架聲敏劑的尺寸大約為80-120nm之間。

26、第五方面，本發(fā)明提供第二方面所述的卟啉基金屬有機(jī)框架聲敏劑或第四方面所述的i/ii型活性氧雙重增效自產(chǎn)氧卟啉基金屬有機(jī)框架聲敏劑在制備抗腫瘤藥物或抗腫瘤材料中的應(yīng)用。

27、相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明具有以下有益效果：

28、本發(fā)明利用溶劑熱法成功制備yb-tcpp聲敏劑，在超聲下可同時(shí)產(chǎn)生i/ii型ros(包括單線態(tài)氧、超氧陰離子和羥基自由基)；且通過(guò)原位生長(zhǎng)au納米粒子得到au/yb-tcpp納米聲敏劑，其具備較短的帶隙和豐富的氧空位缺陷，超聲下促進(jìn)電子空穴分離并抑制其再?gòu)?fù)合，同時(shí)增效i/ii型ros的產(chǎn)生，au/yb-tcpp同時(shí)具備類過(guò)氧化氫酶活性，可以與過(guò)氧化氫反應(yīng)實(shí)現(xiàn)自產(chǎn)氧，緩解乏氧腫瘤微環(huán)境帶來(lái)的影響，進(jìn)而增強(qiáng)sdt效率。本發(fā)明所涉及的聲敏劑制備簡(jiǎn)單，可同時(shí)高效率產(chǎn)生多種ros，兼具改善乏氧腫瘤微環(huán)境能力，有望在生物醫(yī)藥領(lǐng)域展開應(yīng)用。