一種手性芳基膦-噁唑啉功能化多孔有機聚合物及其制備與應用

本發明涉及催化合成α-手性碳中心酮的手性配體及其制備方法，具體涉及一種手性芳基膦-噁唑啉功能化多孔有機聚合物(pop-phox)及其制備方法，以及作為多相手性配體在ir催化α,β-不飽和酮不對稱氫化制備α-手性碳中心酮中的應用。

背景技術：

1、具有α-手性碳中心的酮是一類重要的手性化合物，在許多天然產物和生物活性分子制備中具有重要的實際應用價值。過渡金屬催化α,β-不飽和酮的氫化是當前制備該類化合物最簡捷的途經，具有原料易得，原子經濟性高等優點。在過去的十余年內，化學家們開發了各種各樣的過渡金屬手性催化體系用于該催化反應。其中，德國亞琛工業大學的bolm課題組和中國科學院上海有機所的侯雪龍課題組分別獨立開發的銥-手性芳基膦-噁唑啉(ir-phox)是催化該不對稱反應的常用催化劑之一。該催化劑對各種鏈狀和環狀的α,β-不飽和酮均具有良好的催化活性和手性識別能力，大多數氫化產物的ee值大于90％。此外，還具有官能團兼容性好(如：cl、no2、呋喃基等)和反應條件溫和(室溫)等優點。兩個報道的催化反應體系略有差別，bolm課題組以甲苯為反應介質，氫氣壓力為2-10bar，催化劑ir-phox的用量為1mol％，反應時間為3-24h，30個α,β-不飽和酮原料基本上可以轉化完全，相應α-手性碳中心酮的分離收率為84-96％，ee值為86-99％(angew.chem.int.ed.2008,47,8920-8923)。而侯雪龍課題組以二氯甲烷為反應介質，催化劑ir-phox的用量1-3mol％，氫氣壓力為50bar，催化劑ir-phox的用量為1mol％，反應時間為24h，10個α,β-不飽和酮原料也可以完全轉化，ee值為97-99％。如果氫氣的壓力下降為常壓，部分反應的催化劑用量需要增加至3mol％，才可以得到相同的反應效果。此外，該文獻沒有提供相應氫化產物的分離收率(angew.chem.int.ed.2008,47,10133?-10136)。

2、

3、盡管上述不對稱催化氫化法為α-手性碳中心酮的制備提供了一種簡便、快捷、高立體選擇性的方法。但是，催化劑ir-phox的價格昂貴，用量大。由于反應在均相條件下進行，催化劑無法回收和重復利用，導致產物的生產成本很高。同時，后處理以后也會產生大量含重金屬的廢液。

4、為了克服上述局限性，本發明設計和制備了phox功能化的多孔有機聚合物(pop-phox)，并將其作為手性固體配體，與[ir(cod)cl]2在線配位，以及進一步與nabarf離子交換，用于催化α,β-不飽和酮的不對稱氫化制備α-手性碳中心酮。由于催化劑不溶于反應介質，反應在非均相條件下進行。反應結束后，催化劑通過簡單的離心或過濾即可與產物分離并回收，回收后的催化劑多次重復使用，仍可以保持催化活性。不僅大大降低了生產成本，還可以簡化后處理過程，降低三廢排放。

技術實現思路

1、本發明旨在提供一種新型的手性芳基膦-噁唑啉功能化多孔有機聚合物(pop-phox)及其制備方法，以及將pop-phox應用于ir催化α,β-不飽和酮的不對稱氫化制備α-手性碳中心酮的反應中。

2、本發明首先設計和合成了苯乙烯基官能化的phox單體(vphox)，并將vphox與二乙烯基苯(dvb)按一定比例混合，在偶氮二異丁腈(aibn)的引發下進行自由基聚合，得到一系列多孔有機聚合物(pop-phox)。以pop-phox為配體，先與[ir(cod)cl]2進行在線配位，再與nabarf進行離子交換，得到相應的pop-phox-ir(cod)barf多相催化劑，最后用于催化α,β-不飽和酮的不對稱氫化制備α-手性碳中心酮的反應中。

3、本發明多相催化劑體系比文獻報道的均相催化體系具有更高的催化活性，并且催化劑容易分離和回收。回收的催化劑可以循環使用7次以上，仍保持優異的催化活性和對映選擇性。

4、本發明的技術方案如下：

5、一種(s)-4-(叔丁基)-2-(4-(二苯基膦基)-4'-乙烯基-[1,1'-聯苯]-3-基)-4,5-二氫噁唑啉單體，簡稱：vphox，結構式如式vi所示：

6、

7、一種vphox的制備方法，包括如下步驟：

8、(1)在n2氛圍下，將式i所示化合物2-氟-5-溴苯甲酸、草酰氯和n,n-二甲基甲酰胺(催化劑)溶于二氯甲烷中，在室溫下攪拌反應5h，減壓回收二氯甲烷和過量的草酰氯，得到亮黃色液體；然后在0℃下，將該液體滴加到溶有三乙胺和(s)-叔亮氨醇的二氯甲烷混合液中，滴加完畢，升至室溫繼續攪拌反應1h，之后反應液經后處理，得到式ii所示化合物(s)-5-溴-2-氟-n-(1-羥基-2-叔丁基)苯甲酰胺；

9、優選式i所示化合物、草酰氯、n,n-二甲基甲酰胺、三乙胺、(s)-叔亮氨醇的摩爾比為1：1.6：0.1：1.5：1.1；

10、后處理方法為：反應結束后，將反應液過濾，濾液依次用5％鹽酸水溶液、5％碳酸氫鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，真空減壓旋蒸回收溶劑，得到式ii所示化合物；

11、(2)在n2氛圍下，將式ii所示化合物溶于二氯甲烷，降溫至-20℃，滴加二乙氨基三氟化硫，攪拌反應30min，之后反應液經后處理，得到式iii所示化合物(s)-2-(5-溴-2-氟苯基)-4-(叔丁基)-4,5-二氫噁唑啉；

12、優選式ii所示化合物與二乙氨基三氟化硫的摩爾比為1：2.0；

13、后處理方法為：反應結束后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅反應，分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，真空減壓旋蒸回收溶劑，殘余物柱層析(石油醚：乙酸乙酯＝200：1)純化，得到式iii所示化合物；

14、(3)在n2氛圍、-20℃條件下，將式iii所示化合物、二苯基膦、正丁基鋰溶于四氫呋喃中，攪拌反應1h，自然升至室溫，加入硫粉，在室溫下繼續攪拌3h，之后反應液經后處理，得到式iv所示化合物(s)-(4-溴-2-(4-(叔丁基)-4,5-二氫惡唑-2-基)苯基)二苯基硫化膦；

15、優選式iii所示化合物、二苯基膦、正丁基鋰、硫粉的摩爾比為1：1.3：1.4：1.5；

16、后處理方法為：反應結束后，加入甲醇淬滅反應，甲基叔丁基醚萃取，有機相用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，真空減壓旋蒸回收溶劑，殘余物柱層析(石油醚：乙酸乙酯＝80：1)純化，得到式iv所示化合物；

17、(4)在n2氛圍下，將式iv所示化合物、4-乙烯基苯硼酸、醋酸鈀(催化劑)、芐基二金剛烷基膦(ad2bnp，配體)、碳酸鉀在甲苯和水(體積比3：1)的混合溶劑中混合，升溫至70℃攪拌反應8h，之后反應液經后處理，得到式v所示化合物(s)-(3-(4-(叔丁基)-4,5-二氫惡唑-2-基)-4'-乙烯基-[1,1'-聯苯]-4-基)二苯基硫化膦；

18、優選式iv所示化合物、4-乙烯基苯硼酸、醋酸鈀、芐基二金剛烷基膦、碳酸鉀的摩爾比為1：1.5：0.08：0.09：2.2；

19、后處理方法為：反應結束后，反應液加水稀釋，分出有機相，水相用甲苯萃取，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，真空減壓旋蒸回收溶劑，殘余物柱層析(石油醚：乙酸乙酯＝30：1)純化，得到式v所示化合物；

20、(5)在n2氛圍下，將式v所示化合物、三(二乙氨基)膦溶于甲苯中，升溫至100℃攪拌反應7h，之后反應液經后處理，得到式vi所示化合物，即：(s)-4-(叔丁基)-2-(4-(二苯基膦基)-4'-乙烯基-[1,1'-聯苯]-3-基)-4,5-二氫噁唑啉(vphox)；

21、優選式v所示化合物、三(二乙氨基)膦的摩爾比為1：3.0；

22、后處理方法為：反應結束后，減壓真空旋蒸回收溶劑，殘余物柱層析(石油醚：乙酸乙酯＝400：1)純化，得到vphox。

23、本發明還涉及一種手性芳基膦-噁唑啉功能化多孔有機聚合物，簡稱：pop-phox；pop-phox是由單體vphox與二乙烯基苯(dvb)在偶氮二異丁腈(aibn)的引發下進行自由基聚合而得；結構式如式vii所示：

24、

25、式vii中，x：y＝10～60：1。

26、具體的，pop-phox的制備方法如下：

27、在n2氛圍下，將vphox單體、二乙烯基苯、偶氮二異丁腈溶于有機溶劑中，室溫攪拌1h，然后升溫至100℃，靜置聚合反應24h，之后冷卻至室溫，塊狀固體產物用二氯甲烷洗滌，室溫下真空干燥，得到pop-phox；

28、二乙烯基苯與vphox單體的摩爾比為10～60：1；

29、偶氮二異丁腈與vphox單體的質量比為0.06：1；

30、優選有機溶劑為四氫呋喃，四氫呋喃與vphox單體的質量比為180：1。

31、本發明手性芳基膦-噁唑啉功能化多孔有機聚合物(pop-phox)的總合成路線如下：

32、

33、本發明所述pop-phox可作為手性固體配體用于ir催化α,β-不飽和酮不對稱氫化制備α-手性碳中心酮的反應中。具體應用的方法如下：

34、在n2氛圍下，將pop-phox、[ir(cod)cl]2和無水甲苯混合，攪拌1h，加入nabarf，攪拌0.5h，再加入α,β-不飽和酮，體系用氫氣置換后調節壓力至5bar，在室溫下攪拌反應24h，之后離心，吸取上清液，下層固體用甲苯洗滌，合并有機相，減壓旋蒸回收溶劑，殘留物經柱層析純化，得到氫化加成產物α-手性碳中心酮；

35、優選α,β-不飽和酮、pop-phox、[ir(cod)cl]2、nabarf的摩爾比為100：0.3：0.2：0.8；

36、α,β-不飽和酮、α-手性碳中心酮的通式分別如式a、式b所示：

37、

38、式a或式b中，

39、r1為：苯基、c1～c3烷基取代苯基、c1～c3烷氧基取代苯基、硝基取代苯基、鹵素取代苯基或(·處表示取代位置)；

40、r2為：h或c1～c3烷基；

41、r3為：c1～c3烷基、c1～c3烷氧基取代苯基或鹵素取代苯基。

42、與現有技術相比，本發明的有益效果體現在：

43、本發明設計和開發了新型的手性芳基膦-噁唑啉功能化多孔有機聚合物，該有機聚合物作為手性固體配體用于ir催化α,β-不飽和酮的不對稱氫化制備α-手性中心酮的反應中。本發明開發的多相催化劑體系比文獻報道的均相催化劑具有更高的催化活性，并且催化劑容易分離和回收，回收的催化劑可以循環使用7次以上。不僅大大降低α-手性中心酮的制備成本，還簡化了后處理過程和減少了三廢，具有良好的實際應用前景。