N-對香豆酰真蛸胺或其衍生物在制備代謝綜合征用產品中的用途

本發明涉及生物醫藥，具體地，涉及n-對香豆酰真蛸胺或其衍生物在制備代謝綜合征用產品中的用途。

背景技術：

1、近年來，隨著人們生活方式以及飲食結構的改變，代謝綜合征表現出的肥胖、非酒精性脂肪肝等代謝紊亂癥候群成為了威脅人類健康和生活質量的世界性公共衛生問題。肥胖和非酒精性脂肪肝病(non-alcoholic?fatty?liver?disease，nafld)是由于脂肪過度蓄積導致的慢性代謝性疾病，其發病因素包括遺傳、環境、生活方式以及多種因素之間的相互作用，其中能量的過量攝入是導致肥胖和非酒精性脂肪肝的主要原因之一。在代謝綜合征個體中，脂肪細胞肥大和巨噬細胞浸潤導致炎癥因子分泌和過量的游離脂肪酸釋放到體循環中，引起外周胰島素抵抗和葡萄糖穩態受損，最終增加心血管疾病和2型糖尿病以及癌癥等慢性疾病的風險。目前，控制飲食、增加運動等是預防肥胖和非酒精性脂肪肝病的主要手段。然而，這些干預手段具有周期長、難維持和易反彈的局限性。

2、因此，從植物提取物等天然產物中尋找安全有效的預防、緩解和/或治療代謝綜合征表現出的肥胖、非酒精性脂肪肝等代謝紊亂癥候群的物質成為當前的研究熱點，具有重要的臨床應用價值。

技術實現思路

1、本發明是基于發明人對以下問題的發現和認識作出的：

2、n-反式-對-香豆酰基去甲辛弗林，又稱為n-對香豆酰真蛸胺(n-p-coumaroyloctopamine)是一種從馬鈴薯塊莖、茄根等組織中分離出來的苯丙醇胺類物質，分子式為c17h17no4，cas:66648-45-1，分子量為299.32。研究表明，n-對香豆酰真蛸胺可能與cdh23、scn4b和nfasc等核心靶點相結合，抵抗急性心肌缺血。n-對香豆酰真蛸胺也能夠通過清除體內的自由基保護中樞神經系統。但目前尚未有n-對香豆酰真蛸胺在其他適應癥中的研究報道。

3、人體的胖瘦程度由脂肪細胞(adipocyte)的數量和大小來決定。脂滴是一種廣泛存在于真核生物胞漿中的細胞器，脂滴并非細胞內一個簡單的能量貯存器，而是一個復雜、活動旺盛、動態變化的多功能細胞器。脂滴能夠沿著細胞骨架運動，并與其它細胞器相互作用，可能在脂類代謝與存儲、膜轉運、蛋白降解，以及信號傳導過程中起著重要的作用。另外，多種代謝性疾病，如肥胖、脂肪肝、心血管疾病及糖尿病、中性脂貯存性疾病和niemannpick?c疾病，往往都伴隨著脂質貯存的異常。

4、脂肪細胞數目的增多來源于存在于脂肪組織內多能干細胞的成脂分化，在某些因素的刺激下，間充質干細胞也可能會募集到脂肪組織分化為脂肪細胞。發明人通過大量的試驗，意外的發現n-對香豆酰真蛸胺能夠通過抑制間充質干細胞的成脂分化和/或脂滴聚集調節脂代謝，進一步有效的預防、緩解和/或治療肥胖、非酒精性脂肪肝、糖代謝異常、免疫力降低和抗氧化能力降低等代謝綜合征表現出的代謝紊亂癥候群，為代謝綜合征的預防、緩解和/或治療提供了新思路，應用價值高。

5、因此，在本發明的第一方面，本發明提出了n-對香豆酰真蛸胺或其衍生物在制備試劑中的用途，所述試劑用于抑制間充質干細胞的成脂分化和/或脂滴聚集。根據本發明的實施方案，n-對香豆酰真蛸胺或其衍生物能夠有效的抑制間充質干細胞的成脂分化和/或脂滴聚集，因此，n-對香豆酰真蛸胺或其衍生物制備的試劑同樣能夠抑制間充質干細胞的成脂分化和/或脂滴聚集。

6、需要說明的是，所述n-對香豆酰真蛸胺的衍生物是指n-對香豆酰真蛸胺分子中的原子或原子團被其他原子或原子團所取代而生成的產物。

7、根據本發明的實施方案，上述用途還可以進一步包括如下附加技術特征中的至少之一：

8、根據本發明的實施方案，所述間充質干細胞為c3h10t1/2細胞。根據本發明的具體實施方案，n-對香豆酰真蛸胺或其衍生物能夠有效抑制c3h10t1/2細胞株的成脂分化和/或脂滴聚集。

9、在本發明的第二方面，本發明提出了n-對香豆酰真蛸胺或其衍生物在制備藥物中的用途，所述藥物用于預防、緩解和/或治療代謝綜合征。根據本發明的實施方案，n-對香豆酰真蛸胺或其衍生物能夠有效的預防、緩解和/或治療代謝綜合征，因此，n-對香豆酰真蛸胺或其衍生物制備的藥物同樣能夠有效的預防、緩解和/或治療代謝綜合征。

10、根據本發明的實施方案，上述用途還可以進一步包括如下附加技術特征中的至少之一：

11、根據本發明的實施方案，n-對香豆酰真蛸胺或其衍生物在所述藥物中的質量分數為10～120mg/kg。由此，以便起到預防、緩解和/或治療代謝綜合征的目的。

12、根據本發明的具體實施方案，n-對香豆酰真蛸胺或其衍生物在所述藥物中的質量分數為25～100mg/kg。由此，對代謝綜合征的治療效果較佳，例如質量分數為25mg/kg時，可為1kg?n-對香豆酰真蛸胺或其衍生物產品中n-對香豆酰真蛸胺或其衍生物的質量為25mg。

13、根據本發明的具體實施方案，所述代謝綜合征包括下列中的至少之一：肥胖、非酒精性脂肪肝、糖代謝異常、免疫力降低和抗氧化能力降低。根據本發明的具體實施方案，n-對香豆酰真蛸胺或其衍生物能夠有效的預防、緩解和/或治療代謝綜合征表現出的肥胖、非酒精性脂肪肝、糖代謝異常、免疫力降低和抗氧化能力降低等代謝紊亂癥候群，因此，n-對香豆酰真蛸胺或其衍生物制備的藥物、保健品、食品或飼料同樣能夠有效的預防、緩解和/或治療代謝綜合征表現出的肥胖、非酒精性脂肪肝、糖代謝異常、免疫力降低和抗氧化能力降低等代謝紊亂癥候群。

14、根據本發明的具體實施方案，所述肥胖包括下列癥狀中的至少之一：體重增加和脂肪組織重量增加。

15、根據本發明的具體實施方案，所述脂肪組織包括附睪白色脂肪、腹股溝白色脂肪和棕色脂肪中的至少之一。

16、根據本發明的具體實施方案，所述非酒精性脂肪肝包括下列癥狀中的至少之一：谷丙轉氨酶和谷草轉氨酶活性的升高、肝脂肪變性、肝損傷、肝臟炎癥反應和肝纖維化。

17、根據本發明的具體實施方案，所述糖代謝異常包括下列癥狀中的至少之一：葡萄糖耐受能力降低和胰島素敏感性降低。

18、根據本發明的具體實施方案，所述免疫能力降低包括促炎性細胞因子的水平或活性升高的癥狀。

19、需要說明的是“促炎性細胞因子”是一類主要由免疫系統細胞生成的具有許多強大生物學效應的內源性多肽，可介導多種免疫反應，例如白細胞介素、干擾素、生長因子、細胞刺激因子、腫瘤壞死因子等。

20、根據本發明的具體實施方案，所述抗氧化能力降低包括抗氧化酶的水平或活性降低的癥狀。

21、根據本發明的具體實施方案，所述抗氧化能力降低還包括t-aoc和mda水平降低的癥狀。

22、根據本發明的具體實施方案，所述促炎性細胞因子包括ifn-γ、il-1β、tnf-α和il-6中的至少之一。

23、根據本發明的具體實施方案，所述抗氧化酶包括sod、gsh-px和cat中的至少之一。

24、在本發明的第三方面，本發明提出了n-對香豆酰真蛸胺或其衍生物在制備保健品、食品或飼料中的用途，所述保健品、食品或飼料用于輔助調節代謝。根據本發明的實施方案，n-對香豆酰真蛸胺或其衍生物能夠有效的預防、緩解和/或治療代謝綜合征，因此，n-對香豆酰真蛸胺或其衍生物制備的藥物同樣能夠有效的輔助調節代謝。

25、“代謝”也稱作新陳代謝，是生物體內全部有序的化學變化的總稱。它包括物質代謝和能量代謝；其中，物質代謝是指生物體與外界環境之間物質的交換和生物體內物質的轉變過程。能量代謝是指生物體與外界環境之間能量的交換和生物體內能量的轉變過程。

26、根據本發明的實施方案，上述用途還可以進一步包括如下附加技術特征中的至少之一：

27、根據本發明的實施方案，n-對香豆酰真蛸胺或其衍生物在所述保健品、食品或飼料中的質量分數為10～120mg/kg。由此，以便起到輔助調節代謝的目的。

28、根據本發明的具體實施方案，n-對香豆酰真蛸胺或其衍生物在所述保健品、食品或飼料中的質量分數為25～100mg/kg。由此，輔助調節代謝的效果較佳。

29、在本發明的第四方面，本發明提出了一種n-對香豆酰真蛸胺或其衍生物單劑型。根據本發明的實施方案，所述單劑型包含0.30～6.79g的n-對香豆酰真蛸胺或其衍生物作為活性成分。本發明的單劑型能夠有效的預防、緩解和/或治療代謝綜合征。

30、根據本發明的實施方案，所述單劑型包含0.30～1.30、1.31～2.30、2.31～4.30、4.31～5.30、5.31～6.30或6.31～6.79g的n-對香豆酰真蛸胺或其衍生物作為活性成分。

31、根據本發明的實施方案，所述單劑型包含0.30～0.40、0.41～0.50、0.51～0.60、0.61～0.70、0.71～0.80、0.81～0.90、0.91～1.00、1.01～1.10、1.11～1.20、1.21～1.30、1.31～1.40、1.41～1.50、1.51～1.60、1.61～1.70、1.71～1.80、1.81～1.90、1.91～2.00、2.01～2.10、2.11～2.20、2.21～2.30、2.31～2.40、2.41～2.50、2.51～2.60、2.61～2.70、2.71～2.80、2.81～2.90、2.91～3.00、3.01～3.10、3.11～3.20、3.21～3.30、3.31～3.40、3.41～3.50、3.51～3.60、3.61～3.70、3.71～3.80、3.81～3.90、3.91～4.00、4.01～4.10、4.11～4.20、4.21～4.30、4.31～4.40、4.41～4.50、4.51～4.60、4.61～4.70、4.71～4.80、4.81～4.90、4.91～5.00、5.01～5.10、5.11～5.20、5.21～5.30、5.31～5.40、5.41～5.50、5.51～5.60、5.61～5.70、5.71～5.80、5.81～5.90、5.91～6.00、6.01～6.10、6.11～6.20、6.21～6.30、6.31～6.40、6.41～6.50、6.51～6.60、6.61～6.70、6.71～6.79g的n-對香豆酰真蛸胺或其衍生物作為活性成分。

32、根據本發明的實施方案，所述單劑型包含0.30、0.40、0.50、0.60、0.70、0.80、0.90、1.00、1.10、1.20、1.30、1.40、1.50、1.60、1.70、1.80、1.90、2.00、2.10、2.20、2.30、2.40、2.50、2.60、2.70、2.80、2.90、3.00、3.10、3.20、3.30、3.40、3.50、3.60、3.70、3.80、3.90、4.00、4.10、4.20、4.30、4.40、4.50、4.60、4.70、4.80、4.90、5.00、5.10、5.20、5.30、5.40、5.50、5.60、5.70、5.80、5.90、6.00、6.10、6.20、6.30、6.40、6.50、6.60、6.70、6.79g的n-對香豆酰真蛸胺或其衍生物作為活性成分。

33、需要說明的時，所述單劑型包含的n-對香豆酰真蛸胺或其衍生物的量是根據如下方式計算獲得的，首先根據對象的體重計算每公斤體重每日施用的用量，即計算單位為mg/kg/d或mg/kgbw/d，例如2.4mg/kg/d可為0.42kg對象每日施用約1mg的藥量(此處為小鼠的給藥量)，可以單次或每天分次施用。此外，不同動物與人類之間的給藥量的換算系數均不相同，其他動物的給藥量根據本領域可知的換算系數進行換算即可，例如，按照體表面積法，實驗小鼠和人類之間的用藥劑量存在10～12倍的換算系數，即為，人的給藥量為24～97mg/kg/d，示例性地，若每天單次施用，40kg體重的對象每日施用約0.96～4.85g的藥量，50kg體重的對象每日施用約1.2～3.87g的藥量，60kg體重的對象每日施用約1.44～5.80g的藥量，70kg體重的對象每日施用約1.68～6.79g的藥量；若每天分多次施用，如分3次，則40kg體重的對象每次施用約0.32～1.62g的藥量，50kg體重的對象每次施用約0.4～1.29g的藥量，60kg體重的對象每次施用約0.48～1.93g的藥量，70kg體重的對象每次施用約0.56～2.26g的藥量。

34、此外，所述單劑型包括選自口服液、注射劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、片劑、滴丸劑中的至少一種。

35、在本發明的第五方面，本發明提出了一種藥物組合物，所述藥物組合物用于預防、緩解和/或治療代謝綜合征。根據本發明的實施方案，所述藥物組合物包括n-對香豆酰真蛸胺或其衍生物。發明人經過大量試驗發現，本發明的藥物組合物可以有效的預防、緩解或/治療代謝綜合征。

36、根據本發明的實施方案，上述藥物組合物還可以進一步包括如下附加技術特征中的至少之一：

37、根據本發明的實施方案，所述藥物組合物包含質量分數為10～120mg/kg的n-對香豆酰真蛸胺或其衍生物。

38、根據本發明的具體實施方案，所述藥物組合物包含質量分數為25～100mg/kg的n-對香豆酰真蛸胺或其衍生物。

39、根據本發明的具體實施方案，所述代謝綜合征包括下列中的至少之一：肥胖、非酒精性脂肪肝、糖代謝異常、免疫力降低和抗氧化能力降低。根據本發明的具體實施方案，n-對香豆酰真蛸胺或其衍生物能夠有效的預防、緩解和/或治療代謝綜合征表現出的肥胖、非酒精性脂肪肝、糖代謝異常、免疫力降低和抗氧化能力降低等代謝紊亂癥候群，因此，n-對香豆酰真蛸胺或其衍生物制備的藥物組合物同樣能夠有效的預防、緩解和/或治療代謝綜合征表現出的肥胖、非酒精性脂肪肝、糖代謝異常、免疫力降低和抗氧化能力降低等代謝紊亂癥候群。

40、根據本發明的具體實施方案，所述肥胖包括下列癥狀中的至少之一：體重增加和脂肪組織重量增加。

41、根據本發明的具體實施方案，所述脂肪組織包括附睪白色脂肪、腹股溝白色脂肪和棕色脂肪中的至少之一。

42、根據本發明的具體實施方案，所述非酒精性脂肪肝包括下列癥狀中的至少之一：谷丙轉氨酶和谷草轉氨酶活性的升高、肝臟脂肪變性、肝臟損傷、肝臟炎癥反應和肝臟纖維化。

43、根據本發明的具體實施方案，所述糖代謝異常包括下列癥狀中的至少之一：葡萄糖耐受能力降低和胰島素敏感性降低。

44、根據本發明的具體實施方案，所述免疫能力降低包括促炎性細胞因子的水平或活性升高的癥狀。

45、根據本發明的具體實施方案，所述抗氧化能力降低包括抗氧化酶的水平或活性降低的癥狀。

46、根據本發明的具體實施方案，所述抗氧化能力降低還包括t-aoc和mda水平降低的癥狀。

47、根據本發明的具體實施方案，所述促炎性細胞因子包括ifn-γ、il-1β、tnf-α和il-6中的至少之一。

48、根據本發明的具體實施方案，所述抗氧化酶包括sod、gsh-px和cat中的至少之一。

49、根據本發明的具體實施方案，所述藥物組合物進一步包括藥學上可接受的輔料。例如增稠劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、穩定劑、填充劑、稀釋劑和緩釋劑等，具體類型不受限制。

50、示例性地，所述藥物組合物包括不限于：人用藥物組合物、獸用藥物組合物。前述獸用藥物組合物可以為寵物用、家畜用、野生動物用。

51、在本發明的第六方面，本發明提出了一種保健品、食品、飼料、飲料或添加劑，所述保健品、食品、飼料、飲料或添加劑用于輔助調節代謝。根據本發明的實施方案，所述保健品、食品、飼料、飲料或添加劑包括：n-對香豆酰真蛸胺或其衍生物。本發明的保健品、食品、飼料、飲料或添加劑可用于輔助調節代謝。

52、根據本發明的實施方案，上述保健品、食品、飼料、飲料或添加劑還可以進一步包括如下附加技術特征中的至少之一：

53、根據本發明的實施方案，所述保健品、食品、飼料、飲料或添加劑包含質量分數為10～120mg/kg的n-對香豆酰真蛸胺或其衍生物。

54、根據本發明的具體實施方案，所述保健品、食品、飼料、飲料或添加劑包含質量分數為25～100mg/kg的n-對香豆酰真蛸胺或其衍生物。

55、根據本發明的具體實施方案，所述保健品或食品進一步包括保健品或食品上可接受的輔料。

56、例如，可為增溶劑、助溶劑、等滲調節劑、ph值調節劑(鹽酸，硫酸，乳酸，蘋果酸，醋酸，枸櫞酸，磷酸，氫氧化鈉，碳酸鈉，碳酸氫鈉，碳酸氫二鈉，檸檬酸鈉，精氨酸)、抗氧劑(l-半胱氨酸鹽酸鹽，亞硫酸鈉，亞硫酸氫鈉，沒食子酸丙酯，谷胱甘肽硫代硫酸鈉，硫脲，巰基乙酸，焦亞硫酸鈉，焦亞硫酸鉀，維生素e)、乳化劑(卵磷脂，豆磷脂，泊洛沙姆68，膽固醇，甘油單油酸酯)、吸附劑、絡合劑(乙二胺四乙酸二鈉，乙二胺四乙酸鈣二鈉鹽)、緩控釋劑、賦形劑、粘合劑、稀釋劑、崩解劑、阻滯劑、增稠劑、助懸劑或穩定劑等，具體類型不受限制。

57、示例性地，所述保健品或食品上可接受的輔料包括鹽(有機鹽或無機鹽)、糖類(乳糖、淀粉、糊精、微晶纖維素、羥丙纖維素、羥丙甲纖維素)、酵母、聚維酮、交聯聚維酮、二氧化硅、植物油、動物油、吐溫80、吐溫60、泊洛沙姆、葡甲胺、有機酸、氨基酸、維生素(維生素c)、甘油、山梨醇、木糖醇和甘露醇中的至少之一。

58、示例性地，前述食品包括不限于：餅干、酸奶、固體飲料、乳粉、奶酪、豆制品、糖果等。

59、示例性地，前述保健品包括不限于：人用保健品和獸用保健品。

60、在本發明的第七方面，本發明提出了一種藥物聯合或藥盒，所述藥物聯合或藥盒用于預防、緩解和/或治療代謝綜合征。根據本發明的實施方案，所述藥物聯合或藥盒包括n-對香豆酰真蛸胺或其衍生物作為第一活性成分；以及其他用于預防、緩解和/或治療代謝綜合征的藥物作為第二活性成分。根據本發明的實施方案，n-對香豆酰真蛸胺或其衍生物能夠有效的預防、緩解和/或治療代謝綜合征，因此，n-對香豆酰真蛸胺或其衍生物的藥物聯合或其制備的藥盒同樣能夠有效的預防、緩解和/或治療代謝綜合征。

61、根據本發明的實施方案，上述藥物聯合或藥盒還可以進一步包括如下附加技術特征中的至少之一：

62、根據本發明的實施方案，所述代謝綜合征包括下列中的至少之一：肥胖、非酒精性脂肪肝、糖代謝異常、免疫力降低和抗氧化能力降低。

63、根據本發明的具體實施方案，所述肥胖包括下列癥狀中的至少之一：體重增加和脂肪組織重量增加。

64、根據本發明的具體實施方案，所述非酒精性脂肪肝包括下列癥狀中的至少之一：谷丙轉氨酶和谷草轉氨酶活性的升高、肝臟脂肪變性、肝臟損傷、肝臟炎癥反應和肝臟纖維化。

65、根據本發明的具體實施方案，所述糖代謝異常包括下列癥狀中的至少之一：葡萄糖耐受能力降低和胰島素敏感性降低。

66、根據本發明的具體實施方案，所述免疫能力降低包括促炎性細胞因子的水平或活性升高的癥狀。

67、根據本發明的具體實施方案，所述抗氧化能力降低包括抗氧化酶的水平或活性降低的癥狀。

68、根據本發明的具體實施方案，所述抗氧化能力降低還包括t-aoc和mda水平降低的癥狀。

69、根據本發明的具體實施方案，所述促炎性細胞因子包括ifn-γ、il-1β、tnf-α和il-6中的至少之一。

70、根據本發明的具體實施方案，所述抗氧化酶包括sod、gsh-px和cat中的至少之一。

71、根據本發明的具體實施方案，所述第一活性成分和第二活性成分適于分別給藥或同步給藥。

72、根據本發明的具體實施方案，所述第一活性成分的給藥方式不受限制，本領域的常規給藥方式均可以使用。

73、在本發明的第八方面，本發明提出了一種預防、緩解和/或治療代謝綜合征的方法。根據本發明的實施方案，所述方法包括：向對象施用n-對香豆酰真蛸胺或其衍生物。發明人將n-對香豆酰真蛸胺或其衍生物施用于飼喂高脂飼糧后獲得的代謝綜合征模型小鼠，發現其可有效減輕小鼠的體重以及小鼠體內的脂肪含量，同時還能夠顯著提高小鼠的肝臟功能，改善非酒精性脂肪肝，緩解肝臟炎癥反應，增強小鼠的葡萄糖耐受能力和胰島素敏感性，并顯著提高小鼠的免疫力和抗氧化能力。本領域技術人員能夠理解的是，前面針對第一方面、第二方面、第三方面所述的用途、第四方面所述的n-對香豆酰真蛸胺或其衍生物單劑型、第五方面所述的藥物組合物、第六方面所述的保健品、食品、飼料、飲料或添加劑、第七方面所述的藥物聯合或藥盒所描述的特征和優點，同樣適用于預防、緩解和/或治療代謝綜合征的方法，在此不再贅述。

74、在本發明的第九方面，本發明提出了一種輔助調節代謝的方法。根據本發明的實施方案，所述方法包括：向對象施用n-對香豆酰真蛸胺或其衍生物。發明人將n-對香豆酰真蛸胺或其衍生物施用于飼喂高脂飼糧后獲得的代謝綜合征模型小鼠，發現其可有效減輕小鼠的體重以及小鼠體內的脂肪含量，同時還能夠顯著提高小鼠的肝臟功能，改善非酒精性脂肪肝，緩解肝臟炎癥反應，增強小鼠的葡萄糖耐受能力和胰島素敏感性，并顯著提高小鼠的免疫力和抗氧化能力。因此，該方法能夠有效輔助對象進行代謝調節。

75、在本發明的第十方面，本發明提出了一種抑制間充質干細胞成脂分化和/或脂滴聚集的方法。根據本發明的實施例，所述方法包括：將所述間充質干細胞與n-對香豆酰真蛸胺或其衍生物進行接觸。發明人將n-對香豆酰真蛸胺或其衍生物施用于間充質干細胞后，發現其可有效抑制間充質干細胞的成脂分化和/或脂滴聚集。該方法可用于科學研究，例如對成脂分化和/或脂滴聚集抑制后的間充質干細胞進行相關機制研究，或者用于后續科學研究。

76、根據本發明的實施方案，上述方法還可以進一步包括如下附加技術特征中的至少之一：

77、根據本發明的實施方案，所述間充質干細胞為c3h10t1/2細胞。根據本發明的具體實施方案，n-對香豆酰真蛸胺或其衍生物能夠有效抑制c3h10t1/2細胞株的成脂分化和/或脂滴聚集。

78、本發明的附加方面和優點將在下面的描述中部分給出，部分將從下面的描述中變得明顯，或通過本發明的實踐了解到。