本發明涉及醫藥化工,尤其涉及一種由低含量維生素d3粗品母液回收制備維生素d3的方法。
背景技術:
1、維生素d3,又稱膽鈣化醇,是一種重要的維生素品種。維生素d3結晶是指維生素d3含量為100%或生物效價為4000萬iu/g的維生素d3純品。現有技術維生素d3結晶的制備方法主要有:1、將維生素d3粗油與3,5-二硝基苯甲酰氯或其它酰氯進行酯化,酯化物結晶提純得到高含量維生素d3酯,維生素d3酯經水解、結晶得到維生素d3結晶;2、將維生素d3粗油直接通過層析分離、結晶得到維生素d3結晶。
2、如申請公布號為cn1709869a的中國專利文獻中公開了一種維生素d分離提純和結晶方法,先按1:(0.3-3)的重量比將維生素d光化油充分溶于吸附溶劑中,注入內裝氧化鋁的層析柱中;用洗脫溶劑進行洗脫分離,分段收集,用薄層分析法跟蹤維生素d組份,直至維生素d完全洗出;將收集到的維生素d組份減壓除去溶劑,加入結晶溶劑,冷凍結晶、過濾、真空干燥得到維生素d結晶。該技術方案中待處理的為2386萬iu或2452萬iu的維生素d3光化油(粗品)。根據實施例中提供的產物數據初步計算其提純的單步收率僅為27.4%。
3、又如申請公布號為cn?117164493a的中國專利文獻中公開了維生素d3結晶的制備方法,包括將維生素d3粗油和正丁酰氯在丙酮、縛酸劑中于-20-20℃進行酯化反應,將反應得到的第一反應物進行提純得到維生素d3正丁酸酯結晶;在甲醇與正己烷的混合溶劑中,將維生素d3正丁酸酯結晶和強堿進行水解反應,將反應得到的第二反應物進行提純,得到維生素d3結晶。該技術方案可以顯著提高維生素d3結晶的收率,但處理的維生素d3粗油中維生素d3效價為2800~3200萬iu/g。
4、可見,現有技術公開的提純、結晶方法中均適用于效價較高,一般高于2000萬iu/g。而針對以2000萬iu/g維生素d3粗油為原料制備4000萬iu/g維生素d3時最后剩余的低含量維生素d3母液,其維生素d3效價不高于1200萬iu/g,目前缺乏有效的方法進行回收,一般作為固廢進行處理。
技術實現思路
1、針對現有技術存在的上述問題,本發明公開了一種回收制備維生素d3的方法,尤其針對在以2000萬iu/g維生素d3粗油為原料制備4000萬iu/g維生素d3時最后剩余的、維生素d3效價僅為600~1200萬iu/g的低含量維生素d3母液,以其為原料,成功制備得到4000萬iu/g維生素d3,變廢為寶,實現高價值地利用。
2、具體技術方案如下:
3、一種由低含量維生素d3粗油回收制備維生素d3的方法,包括如下步驟:
4、(1)將低含量維生素d3粗油、酰氯化合物與非極性溶劑a混合,經酯化反應后制備得到維生素d3酯化液;
5、(2)將所述維生素d3酯化液經色譜柱進行層析分離,得到高含量維生素d3酯化液;
6、(3)將所述高含量維生素d3酯化液與堿性物質進行水解反應得到維生素d3精油,再經結晶得到維生素d3結晶。
7、步驟(1)中:
8、所述低含量維生素d3粗油選自柱層析法由維生素d3光化反應液制備維生素d3結晶的低含量組份;和/或酯化法由維生素d3光化反應液制備維生素d3結晶的低含量組份;和/或制備維生素d3結晶時的結晶母液;
9、本發明公開的制備方法無論針對上述哪一工序產生的低含量維生素d3粗油均具有極好的效果。
10、所述低含量維生素d3粗油中,維生素d3效價為600~1200萬iu/g。
11、優選的:
12、所述酰氯化合物選自正丁酰氯、異丁酰氯、正丙酰氯、異丙酰氯、正戊酰氯、異戊酰氯中的一種或多種;所述酰氯化合物與所述低含量維生素d3粗油的質量比為(0.2~0.6):1。
13、所述非極性溶劑a選自環己烷、正己烷、正庚烷、石油醚中的一種或多種;所述低含量維生素d3粗油與所述非極性溶劑a的質量體積比為(0.1~0.5)g/ml。
14、優選的,所述酯化反應中還加入縛酸劑;
15、進一步優選,所述縛酸劑選自碳酸鈉和/或碳酸鉀,所述縛酸劑與所述酰氯化合物的摩爾比大于0.5:1。反應中形成的氯化鈉或氯化鉀,過量的碳酸鈉或碳酸鉀最后進入廢水中,處理過程更加方便,相對于現有采用三乙胺等有機堿作為縛酸劑的技術不需要考慮處理廢水中氨氮的問題。
16、優選的:
17、所述酯化反應的溫度為20~80℃;
18、酯化反應后還需進行洗滌和脫水處理。
19、步驟(2)中:
20、本發明中的層析分離優選采用硅膠作為吸附劑(固定相),為提高硅膠的使用壽命,酯化反應液需要經過水洗過程,將非極性溶劑中的各種鹽類洗滌干凈,避免其對硅膠的不良影響。洗滌完畢的溶液需要進行回流脫水,將溶液中夾帶的微量水去除干凈,避免其在后續層析過程中對硅膠產生不良影響。
21、所述色譜柱中的固定相與所述低含量維生素d3粗油的質量比為(5~30):1;進一步優選的質量比為(20~30):1。
22、經試驗發現,采用上述優選的質量比,最終制備的高效價的維生素d3結晶的收率更高。
23、所述層析分離具體包括:
24、步驟一,將所述維生素d3酯化液與四氫呋喃混合,得到上樣液;
25、步驟二,將所述上樣液注入層析柱中,加入上樣流動相進行層析處理,收集流出液;
26、步驟三,向層析柱中加入洗脫流動相進行洗脫,收集洗脫液。
27、本發明中,層析分離過程采用的上樣流動相為四氫呋喃和非極性溶劑的混合液。維生素d3粗油經過酯化后,部分副產物因位阻過大難于和酰氯化合物發生酯化反應,維生素d3經過酯化后與副產物結構差異更大,更容易通過層析分離掉。發明人通過高效液相色譜儀器檢測維生素d3酯化反應液的試驗過程中發現流動相中加入四氫呋喃可以調節各個組份的分離度,高效液相色譜分離的效果更好。但上樣流動相中四氫呋喃的體積占比不合理,也會顯著降低高效液相色譜分離效果。
28、優選的:
29、步驟一中,四氫呋喃與維生素d3酯化液中非極性溶劑a的體積比為(0.005~0.03):1;進一步優選,兩者體積比為0.015:1。
30、步驟二中,所述上樣流動相包括四氫呋喃與非極性溶劑b的混合液,所述非極性溶劑b選自環己烷、正己烷、正庚烷、石油醚中的一種或多種;
31、優選的,四氫呋喃與非極性溶劑b的體積比為(0.005~0.03):1;進一步優選為0.015:1。
32、低含量維生素d3粗油中主要含有維生素d3、維生素p3(維生素預d3)、維生素t3、維生素l3、多甾體結構的高分子物質。經過酯化后,各個物質基本都帶有酯基官能團,在含有四氫呋喃的流動下作用下維生素d3酯與其它組份的分離度顯著提高。在層析分離過程中多甾體結構的高分子物質作為前份優先從體系中分離出,中間組份為高含量維生素d3酯,維生素p3(維生素預d3)、維生素t3、維生素l3酯化物相對更容易吸附在硅膠上。從而更方便的將維生素d3酯與其它物質進行分離。
33、步驟三中,所述洗脫流動相包括四氫呋喃與非極性溶劑c的混合液,所述非極性溶劑c選自環己烷、正己烷、正庚烷、石油醚中的一種或多種;
34、洗脫流動相中四氫呋喃的比例不能太高,否則洗脫完畢需要將硅膠中四氫呋喃洗脫到上樣液四氫呋喃的低濃度水平,使得洗脫過程需要耗費大量的低含量四氫呋喃溶液。當洗脫流動相中四氫呋喃與非極性溶劑的比例低于0.1,洗脫過程耗費大量的洗脫溶劑,整個層析過程溶劑消耗量極大,溶劑成本升高。
35、優選的,四氫呋喃與非極性溶劑c的體積比為(0.1~0.3):1;進一步優選為0.25:1。洗脫流動相將吸附在硅膠上的維生素p3(維生素預d3)、維生素t3、維生素l3酯化物和其它一些極性更強的物質全部洗脫下來,確保硅膠恢復到最初的吸附活性。
36、經試驗發現,采用上述優選組成的上樣液、上樣流動相與洗脫流動相,最終制備的高效價的維生素d3結晶的收率更高。
37、優選的:
38、非極性溶劑a、非極性溶劑b與非極性溶劑c選自相同種類。
39、優選的:
40、所述上樣液中四氫呋喃與維生素d3酯化液中非極性溶劑a的體積比與所述上樣流動相中四氫呋喃與非極性溶劑b的體積比相同。兩者采用相同比例時,總的溶劑量少,且分離效果穩定。
41、步驟(3)中:
42、所述堿性物質選自氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰中的一種或多種;
43、高含量維生素d3酯化液與堿性物質的摩爾比為(0.55~0.80):1;
44、所述水解反應中加入甲醇或乙醇提高堿性物質與非極性溶劑中高含量維生素d3酯的反應效果,加入甲醇或乙醇后在0.5~1.0小時之內水解反應可以進行完全。
45、所述水解反應在惰性氣氛保護下進行;
46、所述結晶在惰性氣氛保護下進行,結晶過程一般采用丙酮或甲酸甲酯作為結晶的溶劑。首先將水解完畢的維生素d3精油溶解到結晶溶劑中,然后置于低溫環境中進行結晶,最后,過濾得到維生素d3結晶。
47、優選的,酯化反應、回流脫水過程、水解反應、結晶過程均充入氮氣進行保護,可以提高維生素d3結晶的收率和外觀質量。尤其是結晶過程,當維生素d3結晶中存在微量的維生素d3氧化物時會明顯影響產品的熔點指標。
48、與現有技術相比,本發明具有如下有益效果:
49、本發明以常作為固廢處理掉的低含量維生素d3粗油為原料,通過優化制備工藝,包括采用將低含量維生素d3粗油先酯化再進行層析分離,以及對層析分離工藝進行優化,制備得到了高效價(4000萬iu/g)維生素d3,顯著降低了維生素d3的成本,實現變廢為寶。