胃癌的治療的制作方法

本文的實施例涉及抗成纖維細胞生長因子2(fgfr2)的抗體(包括抗fgfr2同種型fgfr2-iiib(也稱為fgfr2b)的抗體)在治療胃癌諸如胃腺癌和胃食管連接部腺癌中的用途。以電子方式提交的材料的通過引用并入通過引用以其全文并入本文的是與本文同時提交且如下標識的核苷酸/氨基酸序列表：一個名稱為“10130-wo01-sec.xml”的13,841字節xml文檔，創建于2023年3月27日。相關申請的交叉引用本技術要求2022年4月5日提交的美國臨時申請號63/327,666和2023年3月24日提交的美國臨時申請號63/491,969的權益，這些美國臨時申請的披露內容通過引用并入本文。

背景技術：

1、胃癌(gc)是全球第五大最常見的癌癥，全球每年新增病例超過100萬(bray等人,2018)。中國、日本、拉丁美洲和東歐的發病率最高(在男性中>20人/100,000人)，而北美、非洲部分地區和北歐的發病率最低(在男性中<10人/100,000人)。只有27％的新診斷胃癌是局部的并且晚期疾病預后不佳，治療仍然具有挑戰性，5年總生存(os)率<5％，對于程序性死亡受體1(pd-l1)綜合陽性評分(cps)<5的腫瘤患者而言獲益不明顯(風險比[hr]＝0.94[95％?ci：0.78至1.14])。因此，盡管胃癌的發病率有所下降，但它仍然是全球范圍內嚴重的健康負擔，死亡率很高。

2、成纖維細胞生長因子受體2b(fgfr2b)存在于大部分胃癌(gc)中，并且是可改善治療結果的新療法的靶點。成纖維細胞生長因子(fgf)家族成員與四個已知酪氨酸激酶受體即成纖維細胞生長因子受體1-4(fgfr1?4)及其同種型結合，各種fgf以不同程度結合不同fgfr(zhang等人,j.biol.chem.[生物化學雜志]281:15694,2006)。人fgfr2的蛋白質序列在例如genbank基因座af487553中提供。每個fgfr由包含三個免疫球蛋白(ig)樣結構域(d1、d2和d3)的胞外結構域(ecd)、單一跨膜螺旋和胞內催化激酶結構域組成(mohammadi等人,cytokine?growth?factor?revs[細胞因子和生長因子綜述],16:107,2005)。fgf主要是通過受體的d2和d3中的區域與受體結合。在d1與d2之間的接頭中存在一段連續的酸性氨基酸，稱作“酸盒”(ab)。含有d1和ab的區域被認為參與受體的自體抑制，這種抑制通過與配體結合而解除。

3、fgfr的特征是其mrna發生多重可變剪接，從而產生多種同種型(ornitz等人,j.biol.chem.[生物化學雜志]271:15292,1996；還可參見swiss-prot?p21802和同種型p21802-1至-20，了解fgfr2及其同種型的序列)。應注意，存在含有所有三個ig結構域(α同種型)或僅兩個ig結構域d2和d3結構域而無d1(β同種型)的形式。在fgfr1、fgfr2和fgfr3中，所有形式都含有d3的第一半(表示為iiia)，但兩個替代外顯子可以用于d3的第二半，從而產生iiib和iiic形式。對于fgfr2，這些形式分別表示為fgfr2-iiib和fgfr2-iiic(或分別僅表示為fgfr2b和fgfr2c)；相應的β形式表示為fgfr2(β)iiib和fgfr2(β)iiic。fgfr2的fgfr2-iiib形式(也表示為k-sam-ii)是fgf1和kgf家族成員(fgf7、fgf10和fgf22)的高親和力受體，而fgfr2-iiic(也表示為k-sam-i)很好地結合fgf1和fgf2但不結合kgf家族成員(miki等人,proc.natl.acad.sci.usa[美國國家科學院院刊]89:246,1992)。實際上，fgfr2-iiib是kgf家族成員的唯一受體(ornitz等人,1996,同上)，并因此也稱為kgfr。

4、fgfr及其同種型在各種組織中差異表達。fgfr2-iiib(以及fgfr1和fgfr3的iiib形式)在上皮組織中表達，而fgfr2-iiic在間質組織中表達(duan等人,j.biol.chem.[生物化學雜志]267:16076,1992；ornitz等人,1996,同上)。這些受體的某些fgf配體具有相反的表達模式。因此，kgf亞家族成員(包括fgf7(kgf)、fgf10和fgf22)僅與fgfr2-iiib結合(zhang等人,同上)并在間質組織中表達，因此可能是上皮細胞的旁分泌效應子(ornitz等人,1996,同上)。相比之下，fgf4亞家族成員fgf4-6與fgfr2-iiic結合并在上皮和間質譜系中表達，因此可能具有自分泌或旁分泌功能。由于fgfr2的同種型及其配體的表達模式，fgfr2在上皮-間質相互作用中發揮作用(finch等人,dev.dyn.[發育動力學]203:223,1995)，因此敲除小鼠中的fgfr2-iiib會導致嚴重的胚胎缺陷和致死率也就不足為奇(demoerlooze等人,development[發育]127:483,2000)。

技術實現思路

1、本披露提供了一種治療受試者的胃癌的方法，該方法包括向受試者施用抗fgfr2b抗體；以及向受試者施用化學療法方案，該化學療法方案包含：(a)奧沙利鉑和卡培他濱；或者(b)奧沙利鉑和s-1。

2、在上述方法的一些實施例中，抗fgfr2b抗體以至少15mg/kg的劑量q3w施用。

3、在上述方法的一些實施例中，抗fgfr2b抗體以15-22mg/kg或大于15mg/kg至不超過22mg/kg的劑量q3w施用。

4、在一些實施例中，上述方法進一步包括在第一次q3w施用抗fgfr2b抗體后7-10天施用5-15mg/kg的額外劑量的抗fgfr2b抗體。

5、在上述方法的一些實施例中，抗fgfr2b抗體的額外劑量為6-9mg/kg或7-8mg/kg。

6、在上述方法的一些實施例中，抗fgfr2b抗體以至少20mg/kg的劑量q3w施用。

7、在上述方法的一些實施例中，抗fgfr2b抗體以20-30mg/kg或22-25mg/kg或大于22mg/kg至不超過30mg/kg或大于22mg/kg至不超過25mg/kg的劑量q3w施用。

8、在一些實施例中，上述方法進一步包括在第一次q3w施用抗fgfr2b抗體后7-10天施用10-15mg/kg的額外劑量的抗fgfr2b抗體。

9、在上述方法的一些實施例中，抗fgfr2b抗體的額外劑量為9-13mg/kg或10-12mg/kg。

10、在上述方法的一些實施例中，抗fgfr2b抗體靜脈內施用。

11、在一些實施例中，上述方法進一步包括以至少65mg/m2的劑量q3w靜脈內施用奧沙利鉑，并且以至少500mg/m2的劑量一天兩次口服施用卡培他濱。

12、在上述方法的一些實施例中，奧沙利鉑以100-150mg/m2的劑量q3w靜脈內施用，并且卡培他濱以750-1500mg/m2的劑量一天兩次口服施用。

13、在一些實施例中，該方法進一步包括以至少65mg/m2的劑量q3w靜脈內施用奧沙利鉑，并且以至少20mg/m2的劑量一天兩次口服施用s-1。

14、在上述方法的一些實施例中，奧沙利鉑以100-150mg/m2的劑量q3w靜脈內施用，并且s1以30-60mg/m2的劑量一天兩次口服施用。

15、在上述方法的一些實施例中，抗fgfr2b抗體以15-22mg/kg的劑量q3w靜脈內施用，并且在第一次q3w施用抗fgfr2b抗體后7-10天以7-12mg/kg的額外劑量進一步施用，并且該化學療法方案包含：(a)以100-150mg/m2的劑量q3w靜脈內施用該奧沙利鉑，并且以750-1500mg/m2的劑量一天兩次口服施用該卡培他濱；或者(b)以10-150mg/m2的劑量q3w靜脈內施用該奧沙利鉑，并且以30-60mg/m2的劑量一天兩次口服施用該s-1。

16、在上述方法的一些實施例中，抗fgfr2b抗體以15-22mg/kg的劑量q3w靜脈內施用，并且在q3w方案中第一次施用抗fgfr2b抗體后7-10天以7-12mg/kg的額外劑量進一步施用，并且該化學療法方案包含：(a)以130mg/m2的劑量q3w靜脈內施用該奧沙利鉑，并且以1000mg/m2的劑量一天兩次口服施用該卡培他濱；或者(b)以130mg/m2的劑量q3w靜脈內施用該奧沙利鉑，并且以40mg/m2的劑量一天兩次口服施用該s-1。

17、在上述方法的一些實施例中，抗fgfr2b抗體以22-30mg/kg的劑量q3w靜脈內施用，并且在第一次q3w施用抗fgfr2b抗體后7-10天以10-12mg/kg的額外劑量進一步施用，并且該化學療法方案包含：(a)以130mg/m2的劑量q3w靜脈內施用該奧沙利鉑，并且以1000mg/m2的劑量一天兩次口服施用該卡培他濱；或者(b)以130mg/m2的劑量q3w靜脈內施用該奧沙利鉑，并且以40mg/m2的劑量一天兩次口服施用該s-1。

18、在一些實施例中，上述方法進一步包括向受試者施用抗pd-1或抗pd-l1抗體。

19、在上述方法的一些實施例中，抗pd-1或抗pd-l1抗體q3w施用。

20、在上述方法的一些實施例中，抗pd-1抗體包括納武單抗(nivolumab)、派姆單抗(pembrolizumab)或西米普利單抗(orcemiplimab)，或者抗pd-l1抗體包括阿替利珠單抗(atezolizumab)、阿維魯單抗(avelumab)或度伐利尤單抗(durvalumab)。

21、在一些實施例中，上述方法進一步包括以至少300mg的劑量q3w向受試者施用納武單抗。

22、在上述方法的一些實施例中，納武單抗以300mg-400mg的劑量q3w施用。

23、在上述方法的一些實施例中，納武單抗以360mg的劑量q3w施用。

24、在上述方法的一些實施例中，抗fgfr2b抗體包含重鏈可變區，該重鏈可變區包含seq?id?no:6的重鏈互補決定區(hcdr)1、seq?id?no:7的hcdr2和seq?id?no:8的hcdr3；以及輕鏈可變區，該輕鏈可變區包含seq?id?no:9的輕鏈互補決定區(lcdr)1、seq?id?no:10的lcdr2和seq?id?no:11的lcdr3。

25、在上述方法的一些實施例中，抗fgfr2b抗體是無巖藻糖基化的。

26、在上述方法的一些實施例中，fgfr2b抗體的重鏈可變區包含與seq?id?no:4至少95％相同的氨基酸序列，并且抗fgfr2b抗體的輕鏈可變區包含與seq?id?no:5至少95％相同的氨基酸序列。

27、在上述方法的一些實施例中，抗fgfr2b抗體的重鏈可變區包含seq?id?no:4的氨基酸序列，并且抗fgfr2b抗體的輕鏈可變區包含seq?id?no:5的氨基酸序列。

28、在上述方法的一些實施例中，抗fgfr2b抗體包含seq?id?no:1的重鏈和seq?idno:2的輕鏈。

29、在上述方法的一些實施例中，抗fgfr2b抗體是貝馬里妥珠單抗。

30、在上述方法的一些實施例中，胃癌的細胞過表達fgfr2b。

31、在上述方法的一些實施例中，胃癌的細胞過表達fgfr2b?mrna或蛋白質，或包含fgfr2基因擴增。

32、在上述方法的一些實施例中，胃癌的細胞過表達fgfr2b，如通過免疫組織化學(ihc)所確定的。

33、在上述方法的一些實施例中，至少5％、10％、15％或20％的胃癌的細胞表達fgfr2b，如通過ihc所確定的。

34、在上述方法的一些實施例中，胃癌的細胞具有至少2+或3+的fgfr2b染色強度，如通過ihc所確定的，諸如至少5％、10％、15％或20％的胃癌的細胞具有所述fgfr2b染色強度。

35、在上述方法的一些實施例中，受試者的胃癌過表達fgfr2b，如通過胃癌樣本的任何細胞中至少2+或3+的fgfr2b染色強度所確定的，如通過ihc所確定的。

36、在上述方法的一些實施例中，受試者的胃癌過表達fgfr2b，如通過胃癌樣本的至少10％的細胞中至少2+或3+的fgfr2b染色強度所確定的，如通過ihc所確定的。

37、在上述方法的一些實施例中，胃癌包括胃癌或胃食管連接部癌。

38、在上述方法的一些實施例中，化學療法方案包含(a)奧沙利鉑和卡培他濱。