糊狀組合物、生物降解性注射用糊劑及其制備方法與流程

本發明涉及一種糊狀組合物、從其中獲取的生物降解性注射用糊劑及其制備方法，更詳細地，涉及一種糊狀組合物、從其中獲取的生物降解性注射用糊劑及其制備方法，所述糊狀組合物使用糊狀組合物并通過交聯結合而成的水凝膠作為糊劑相提供，從而可以提供可以通過使用1個注射器涂敷于適用部位的便利性、生物相容性、粘合力、粘彈性平衡。

背景技術：

1、水凝膠為由親水性分子的網絡組成的三維結構體，結構要素中大部分由水分組成。水凝膠具有高的水分含量、多孔結構及生物相容性特性。

2、水凝膠根據以哪種聚合物作為主鏈或使用哪種交聯方式而呈現各種性質。

3、當利用聚丙烯酸(polyacrylic?acid)系列的聚合物或聚乙烯醇(polyvinylalcohol)等合成化合物時，生物相容性低，但易于化學修飾，因此工程應用非常容易。另一方面，當將天然化合物，特別是將作為細胞外基質(extracellular?matrix，ecm)成分的膠原蛋白、纖維蛋白及透明質酸等用作主鏈時，不易變形而難以進行工程操作，但由于是源自生物體的成分，因此，在移植時免疫、炎癥反應等副作用少，具有適合于臨床應用的優點。

4、透明質酸具有由以下化學式1表示的結構，并且通過共價鍵可以形成具有各種物理性能的水凝膠。

5、[化學式1]

6、

7、明膠(gelatin)是將膠原蛋白的三螺旋(triple-helix)結構變形為單螺旋(single-helix)形式的天然聚合物。根據處理方法，明膠被分類為明膠a和明膠b這2種形式。明膠a可以通過酸處理來制備，明膠b可以通過堿處理來制備，由此可以制備成2種。

8、明膠由于具有生物相容性和易于加工性，廣泛用于組織工程學中，特別地，明膠水凝膠易于傳遞生長因子，在組織再生方面具有很多優點，但明膠水凝膠也存在機械強度弱的問題。

9、如上所述，水凝膠具有高的含水率(water?content)和與細胞外基質的物理化學相似性，具有高的生物相容性，因此對水凝膠的醫學和藥物學上的應用正在進行各種分析。

10、但是，水凝膠由于其機械物理性能弱，特別是拉伸強度低，因此在需要承受載荷的部分其應用受到限制，最終存在在目標地點經過早期溶解過程并在短時間內消失的問題。

11、作為相關現有文獻，在韓國公開專利第2017-7032839號中試圖在線性或支鏈型多臂(armed)聚(乙二醇)(peg)上通過多官能反應基進行聚乙二醇化(pegylated)以提供機械物理性能的同時提供粘彈性。

12、但是，在這種情況下，為了轉化為可以提供粘性與彈力之間的平衡的微凝膠顆粒，存在需要冷凍、干燥、粉碎及再水化的問題，因此仍然需要研究開發一種具有可溶性且可以提供生物相容性、粘合力、粘彈性的平衡的生物降解性注射用糊劑。

13、進而，注射用水凝膠為交聯而成的三維聚合物，由于含有相當多量的水分，因此具有優異的生物相容性和生物降解性而被廣泛使用。

14、作為一個實例，當用作藥物載體時，使用2個注射器混合注射用水凝膠(干燥粉末類型等)和藥物溶液并涂敷于手術部位等。

技術實現思路

1、(一)要解決的技術問題

2、本發明所要實現的技術問題在于提供一種糊狀組合物，其通過使用交聯結合而成的水凝膠，從而可以提供使用1個注射器在手術部位等適用處進行涂覆而無需混合藥物溶液的便利性、生物相容性、粘合力、粘彈性的平衡。

3、進而，利用所述糊狀組合物提供生物降解性注射用糊劑及其制備方法。

4、本發明的上述目的及其他目的均可以通過以下說明的本發明實現。

5、(二)技術方案

6、為了實現上述目的，本發明提供一種生物降解性注射用糊狀組合物，其特征在于，其為用于受控改性(含水量調節)具有生物降解性單位的聚合物和單體之間的交聯物的組合物，所述組合物包含2種以上的骨架聚合物、二縮水甘油醚單體、活性成分或它們的混合物；以及載體，所述2種以上的骨架聚合物、二縮水甘油醚單體、活性成分或它們的混合物均勻地分布在所述載體中，所述骨架聚合物或活性成分包含具有單螺旋(single-helix)結構的粘合性聚合物而形成支撐體骨架，所述載體不與所述骨架聚合物、所述二縮水甘油醚單體及所述活性成分發生反應。

7、以所述2種以上的骨架聚合物、具有單螺旋結構的粘合性聚合物、二縮水甘油醚單體、活性成分及載體的總重量為基準，所述載體的含量可以為80重量%以上。

8、所述具有單螺旋結構的粘合性聚合物可以將膠原蛋白的三螺旋(triple-helix)結構變形為單螺旋形式。

9、所述具有單螺旋結構的粘合性聚合物可以為堿條件下溶解的聚合物或酸條件下溶解的聚合物。

10、所述具有單螺旋結構的粘合性聚合物包含在所述2種以上的骨架聚合物中的第一骨架聚合物時，可以通過所述具有單螺旋結構的粘合性聚合物與第一骨架聚合物之間的結合來形成支撐體骨架。

11、所述具有單螺旋結構的粘合性聚合物包含在所述活性成分時，可以通過所述第一骨架聚合物與第二骨架聚合物之間的結合來形成支撐體骨架。

12、所述第一骨架聚合物可以為選自透明質酸、透明質酸鹽、膠原蛋白、明膠、殼聚糖、淀粉、海藻酸及海藻酸鹽中的透明質酸類或天然聚合物。

13、所述第二骨架聚合物可以為選自羧甲基纖維素、纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙烯醇及聚乙二醇中的纖維素類或合成聚合物，并且與所述第一骨架聚合物重復的種類除外。

14、包含在所述第一骨架聚合物或所述第二骨架聚合物的所述活性成分可以為選自淀粉、膠原蛋白、殼聚糖、羧甲基纖維素、透明質酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙二醇、凝血酶、纖維蛋白、纖維蛋白原、鞣酸、維生素k、牛血清白蛋白(bovine?serum?albumin，bsa)、慶大霉素、止血劑、氯化鈣、藥物載體、傷口敷料、皮膚舒緩、保濕、抗炎、特應性皮炎、天然物活性成分中的1種以上，并且與所述第一骨架聚合物或所述第二骨架聚合物重復的種類除外。

15、所述載體可以以磷酸緩沖生理鹽水、純凈水、注射用水或生理鹽水提供。

16、構成所述糊狀組合物的成分中，具有單螺旋結構的粘合性聚合物:2種以上的骨架聚合物(2種以上的合計量):二縮水甘油醚單體:載體:活性成分的重量比可以為0.1至15:0.05至7:0.00001至5:82至95:0至0.9。

17、此外，本發明提供一種生物降解性注射用糊劑，其特征在于，所述生物降解性注射用糊劑為從上述糊狀組合物獲取，所述生物降解性注射用糊劑包含2種以上的骨架聚合物、二縮水甘油醚單體、活性成分及載體，將具有單螺旋結構的粘合性聚合物包含在所述骨架聚合物或所述活性成分以提供保持粘彈性平衡的微水凝膠顆粒形式，以所述骨架聚合物、二縮水甘油醚單體、活性成分及載體的總重量為基準，包含80重量%以上的載體，并呈現可以使用1個注射器涂敷于適用部位的糊劑形態。

18、所述微水凝膠顆粒的尺寸可以為100μm至600μm。

19、所述生物降解性注射用糊劑可以為平均粒徑為50μm至400μm的未干燥粉末，在體積為10ml的注射容器中填充容量為1ml至7ml的未干燥粉末，并利用萬能拉伸試驗機測量的推力(注入力或擠壓力)可以為40n以下，優選可以為30n以下。

20、所述生物降解性注射用糊劑為粘合性聚合物粉末，利用流變儀并根據粘合力試驗測量的粘合力可以為5n以上，優選可以為9n以上。

21、此外，在0.2g的檢測體中適用10ml的水之后，在37℃、50rpm中經過規定時間之后通過測量重量來確認吸收力，并通過水分測量儀測量的含水量可以為80至95%。

22、除了測量所述生物降解性注射用糊劑的水分吸收之外，還測量了是否吸收血液以及時間。將血液適量滴入檢測體中，每隔10秒翻轉180度并測量是否吸收血液吸以及時間。之后，根據血液凝固指數確認試驗法，利用酶標儀測量之后，根據以下數學式1計算的血液凝固指數(bci)可以為70%以上，優選可以為74%以上。

23、[數學式1]

24、bci(%)=100-((do/ds)×100)

25、(其中，ds是指血紅蛋白溶液的吸光度，do是指溶血的全血的吸光度。bci值是指血液凝固率，高bci值表示更好的凝固性能。)

26、所述生物降解性注射用糊劑使用流變儀在p25主軸、0.5g的檢測體的條件下在0.1hz中測量的復數粘度可以為3000000cp以上，優選可以為10000000cp以上。

27、所述生物降解性注射用糊劑使用分解酶進行體外( in?vitro)分解試驗，在37℃的振蕩培養箱中以100rpm按不同時間確認，從而確認分解程度，確認到48小時時幾乎全部被分解。

28、此外，本發明提供一種生物降解性注射用糊劑的制備方法，其特征在于，所述制備方法包括：第一步驟，準備第一骨架聚合物，并添加到堿性物質中，以準備基體制劑；第二步驟，將所述基體制劑添加到二縮水甘油醚單體中并進行交聯，從而制備多孔支撐體；以及第三步驟，通過純化及粉碎所述多孔支撐體，從而獲取生物降解性注射用糊劑，并在其表面結合活性成分，其中，在所述基體制劑或所述生物降解性注射用糊劑中包含可以在堿性條件下溶解的具有單螺旋結構的粘合性聚合物，通過純化時提供的載體，所述生物降解性注射用糊劑以濕潤性糊劑形式提供。

29、在所述第一步驟中使用的堿性物質可以為0.1n至1n的鈉、鉀或鈣的氫氧化物，優選可以為0.1n至0.5n的氫氧化鈉。

30、優選地，包含在所述第一骨架聚合物或所述第二骨架聚合物的活性成分為選自淀粉、膠原蛋白、殼聚糖、羧甲基纖維素、透明質酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙二醇、凝血酶、纖維蛋白原、鞣酸、維生素k、牛血清白蛋白(bsa)、慶大霉素、止血劑、氯化鈣、藥物載體、傷口敷料、皮膚舒緩、保濕、抗炎、特應性皮炎、天然物活性成分中的1種以上，并且與上述第一骨架聚合物或第二骨架聚合物重復的種類除外。

31、優選地，所述載體以磷酸緩沖生理鹽水、純凈水、注射用水或生理鹽水提供。

32、優選地，2種以上的骨架聚合物、二縮水甘油醚單體、活性成分或它們的混合物均勻地分布在所述載體中，所述骨架聚合物或活性成分包含具有單螺旋結構的粘合性聚合物而形成支撐體骨架，所述載體與所述骨架聚合物、所述二縮水甘油醚單體及所述活性成分均不發生反應。

33、優選地，構成所述生物降解性糊狀組合物的成分中，具有單螺旋結構的粘合性聚合物:2種以上的骨架聚合物(2種以上的合計量):二縮水甘油醚單體:載體:活性成分的重量比為0.1至15:0.05至7:0.00001至5:82至95:0至0.9。

34、優選地，以所述2種以上的骨架聚合物、具有單螺旋結構的粘合性聚合物、二縮水甘油醚單體、活性成分及載體的總重量為基準，所述載體的含量可以為80重量%以上。

35、優選地，所述具有單螺旋結構的粘合性聚合物可以將膠原蛋白的三螺旋結構變形為單螺旋形式。

36、優選地，所述具有單螺旋結構的粘合性聚合物包含在所述2種以上的骨架聚合物中的第一骨架聚合物時，通過所述具有單螺旋結構的粘合性聚合物與第一骨架聚合物之間的結合來形成支撐體骨架。

37、優選地，所述具有單螺旋結構的粘合性聚合物包含在所述活性成分時，通過所述第一骨架聚合物與第二骨架聚合物之間的結合來形成支撐體骨架。

38、在所述第三步驟中，可以使用磷酸緩沖生理鹽水、純凈水、注射用水或生理鹽水的載體最多重復純化9次，從多孔支撐體去除殘留交聯劑的同時進行中和，然后粉碎成平均粒徑尺寸為50μm至500μm的范圍內。

39、(三)有益效果

40、從根據本發明的糊狀組合物獲取的生物降解性注射用糊劑為可溶性，并且具有提供生物相容性、粘合力、粘性與彈力之間的平衡的效果。

41、特別地，根據本發明的生物降解性注射用糊劑以均勻地分布在載體的狀態提供可溶性濕潤性粉末，從而可以適用于止血劑、骨填充劑、傷口敷料、藥物載體、組織修復材料、皮膚舒緩、保濕、抗炎、特應性皮炎治療劑等領域中。