發明領域本發明涉及作為線粒體通透性轉換孔(mptp)抑制劑的新型化合物。本發明還特別涉及用作藥物、特別是用于治療或預防變性疾病、神經變性疾病或線粒體病或抑制mptp提供治療或預防效果的其他疾病或病癥的此類化合物。
背景技術:
0、發明背景
1、線粒體通透性轉換孔(mptp)是位于線粒體內膜上的高電導通道,在某些細胞應激條件、特別是ca2+過載和氧化應激條件下被激活。它可滲透分子量<1.5kda的溶質,為電壓和ca2+依賴性的,并表現出特有的大電導。一旦被激活,氧化磷酸化就會解偶聯,導致線粒體膜電位喪失并破壞線粒體代謝。此外,溶質進入線粒體基質導致腫脹,外膜最終破裂,隨后釋放凋亡因子以及隔離的ca2+,并且取決于細胞的類型和生理學,最終通過細胞凋亡或壞死導致細胞死亡。因此,它被認為是多種變性和代謝性疾病的關鍵病理事件。
2、在正常生理條件下,線粒體在調節細胞ca2+穩態中起著關鍵作用。通過細胞表面通道進入細胞的ca2+(這是細胞信號傳導的一種常見機制)被線粒體迅速隔離,防止細胞質中過量和有毒的ca2+積累。在經歷高水平ca2+通量的細胞類型例如神經元、骨骼肌肌纖維和心肌細胞中,線粒體的這種ca2+“緩沖”作用對于維持細胞健康至關重要。然而,線粒體隔離ca2+的能力是有限的,如果線粒體內ca2+水平達到某個閾值,ca2+敏感的mptp就會被激活,導致線粒體崩潰并引發細胞死亡。取決于疾病,變性疾病中mptp的激活可能以多種方式發生,例如:1)過多的ca2+進入細胞和線粒體中ca2+過載,2)功能失調的線粒體ca2+外排機制,特別是ca2+外排轉運蛋白nclx的活性降低導致ca2+過載,3)線粒體中ca2+攝取機制的過度活躍或上調,4)氧化應激,5)由于線粒體功能受損導致mptp敏感,即mptp在較低的線粒體內ca2+濃度下激活,6)在稱為線粒體相關膜的兩個細胞器之間的接觸點處,ca2+從內質網過度轉移到線粒體中。
3、雖然可以在分離的線粒體中通過簡單的體外試驗研究mptp的特性和功能,但mptp的分子生物學定型尚不清楚。已經提出了多種構成孔形成復合物的蛋白質,包括atp合酶和腺嘌呤核苷酸轉運蛋白(ant)蛋白質家族,但沒有一種蛋白質被廣泛接受為負責孔的形成。然而,肽基脯氨酰順反異構酶f(ppif),也稱為親環蛋白d,被公認為是孔的關鍵調節劑,盡管它本身并不形成跨膜通道。ppif的遺傳或藥理學抑制顯著降低了響應于ca2+過載和其他mptp激活劑的孔開放的敏感性。因此,ppif的遺傳消融或藥理學抑制已被用于評估mptp在細胞和動物疾病模型的病理通路中的參與。通過這種方式,mptp的抑制已被證實在許多疾病模型中具有保護作用,特別是那些已知ca2+失調和氧化應激會導致細胞變性的疾病模型。值得注意的是,ppif的基因敲除在神經變性疾病(包括阿爾茨海默病、帕金森病和運動神經元疾病)的各種臨床前體內轉基因模型中顯示出保護作用,證明了mptp抑制的治療潛力。在這些疾病中的每一種中,導致遺傳形式疾病并在小鼠模型中表達的特定蛋白質(分別為淀粉樣蛋白前體蛋白、α-突觸核蛋白和超氧化物歧化酶1)的基因突變已被證明會導致線粒體ca2+過載或mptp致敏。最近的證據表明,其在阿爾茨海默病、帕金森病和弗里德賴希氏共濟失調癥中可能是通過共同的機制發生的。在每種情況下,據報道,在表達突變的疾病相關蛋白(分別為淀粉樣蛋白前體蛋白、pink1和frataxin)的細胞中,線粒體ca2+外排轉運蛋白nclx的活性或表達降低,導致線粒體ca2+過載。在帕金森病的病例中,α-突觸核蛋白的病理聚集形式(一種常見于散發性和遺傳性帕金森病病例中的錯誤折疊蛋白)也被證明可以使mptp敏感并激活。
4、ppif的基因消融已被證實在許多其他的變性疾病臨床前模型中是有益的,因此證明了mptp抑制劑在杜氏和先天性肌營養不良癥、缺血再灌注損傷、骨修復、胰腺炎和其他相關疾病中的潛力。
5、除了在臨床前模型中證明了ppif抑制的益處外,已在多種其他疾病適應癥中證實了mptp功能的失調。特別是,在許多疾病中,響應ca2+過載的mptp激活閾值似乎變得敏感,表明mptp激活可能在生理條件下異常發生并驅動組織退化。例如,在來自老年人肌肉活檢的肌肉線粒體中,與健康對照相比,mptp激活的閾值降低。在這些疾病中,這種mptp活性的敏化構成了mptp抑制劑治療潛力的其他理論基礎。
6、mptp抑制劑也可能在疾病發病過程中發生線粒體功能障礙、氧化應激、炎癥應激或ca2+失調的其他疾病中具有治療潛力。
7、mptp抑制劑的發現和開發主要集中在ppif抑制劑的鑒別上。最初因其對鈣調神經磷酸酶的抑制活性而被確定為免疫抑制劑的環孢菌素a(csa)還被發現可抑制ppif以及肽基脯氨酰順反異構酶(ppi)酶家族的其他成員。隨后開發了幾種保留了針對ppi酶家族的廣泛活性但不抑制鈣調神經磷酸酶的環孢菌素a衍生物,例如debio-25、nim811,但他們都沒能進入市場。迄今為止,尚未報道有效的腦滲透選擇性ppif抑制劑。其他更新的發現mptp抑制劑的方法在分離的線粒體中使用了表型篩選。這些方法已成功鑒定出具有ppif非依賴性作用模式的有效小分子mptp抑制劑。
8、yu等人(2020,cell,183,1-14)涉及mptp激活與tdp-43蛋白質病,例如tar?dna結合蛋白43(tdp-43)相關神經變性的機制之間的聯系。正常核蛋白tdp-43的細胞質神經元積聚是幾乎所有als病例和40-50%的額顳葉變性(ftld)病例的疾病標志,一些家族病例是由該蛋白質的突變形式引起的。這兩種疾病都與與nf-κb和i型ifn通路上調相關的神經炎癥細胞因子譜相關,直接表明tdp-43在神經炎癥中的作用。神經元中突變或過表達的wt?tdp-43錯誤定位到線粒體并誘導線粒體dna(mtdna)釋放到細胞質中。然后,該mtdna激活免疫傳感器cgas-sting,觸發先天免疫基因(例如il-6、tnfα和干擾素β)的誘導。用環孢菌素a或通過cypd敲除抑制mptp,可防止tdp-43誘導的mtdna釋放和隨后誘導先天免疫反應基因。此外,抑制cgas-sting可延長表達突變tdp-43的突變小鼠的存活期。數據暗示mptp激活在als以及其中tdp-43基因突變導致疾病或在其中觀察到tdp-43蛋白質病的其他疾病中介導tdp-43的毒性作用。
9、jang等人(2021american?journal?of?physiology:renal?physiology,doi:10.1152/ajprenal.00171.2021。在紙質印刷之前提前在網上發表pmid:34396791.)強調了在腎纖維化小鼠模型中mptp抑制(通過cypd敲除)的潛在治療益處。采用單側輸尿管阻塞在wt和cypd?ko小鼠中誘導腎纖維化。與wt相比,cypd?ko小鼠的炎癥、近端小管萎縮和纖維化標志物減少。纖維化的測量包括膠原蛋白沉積、α-sma和tgfβ表達以及間質細胞增殖。這突出了mptp在細胞損傷/死亡介導的組織重構和纖維化中的潛在作用。因此,mptp抑制劑可能對纖維化是關鍵病理機制的疾病有益,例如慢性腎病、特發性肺纖維化、非酒精性脂肪性肝炎、原發性膽汁性膽管炎和系統性硬化癥。
10、cyp2d6是人類藥物代謝細胞色素p450酶系統的主要成員之一。它參與很大一部分臨床用藥物的肝臟代謝。抑制cyp2d6可以驅動由同一種酶代謝的共同處方的藥物之間的相互作用,從而導致血漿濃度增加到可能導致不良反應的水平。cyp2d6主要在肝臟中表達,但也較小程度上在中樞神經系統(cns)中表達。在中樞神經系統中,它參與不同神經遞質(如多巴胺)的合成。因此,特別是在中樞神經系統水平抑制cyp2d6可能會通過損害通路(例如多巴胺的產生)而產生不利影響。在以黑質多巴胺能神經元丟失為特征的帕金森病中,可能無法忍受通過抑制cyp2d6進一步降低多巴胺水平。
11、當口服給藥時,藥物的口服生物利用度和全身暴露在很大程度上取決于胃腸道的吸收程度和肝臟中的首過代謝程度。高溶解度(在磷酸鹽緩沖鹽水(pbs)或更具生物學相關性的禁食狀態模擬腸液(fassif)中測量)和高代謝穩定性(在大鼠和人的離體肝微粒體或肝細胞中體外測量)等特性因此可以預測患者口服生物利用度和/或全身暴露的改善。
12、wo2010/049768涉及丙烯酰氨基衍生物及其作為治療劑的用途,特別是用于預防和/或治療與mptp活性相關的疾病(也參見plyte等人,j.med?chem.2014,57,5333-47)。chen等人(assay?and?drug?development?technologies,2018,16,445-455)涉及使用血小板的mptp調節劑的表型篩選,并公開了更多的丙烯酰氨基衍生物。ca2884607a1涉及丙烯酰胺和馬來酰亞胺化合物,據稱所述化合物可用于治療線粒體病。
13、仍然需要找到更多的mptp抑制劑化合物,特別是那些結合了mptp抑制和低cyp2d6抑制的化合物。此類化合物還可以表現出其他所需的藥理學特性,例如改善的口服生物利用度和/或改善的全身暴露。
技術實現思路
0、發明概述
1、第一方面,本發明提供了式(i)化合物:
2、
3、其中:
4、r1a是h或甲基;
5、r1b是h或f;
6、a是基團(aa)、(ab)、(ac)、(ad)或(ae):
7、其中基團(aa)是:
8、
9、其中:
10、r2是h、鹵代、c1-4烷基、c1-4鹵代烷基、c1-4亞烷基(芳基)、c1-4亞烷基(oh)、c1-4亞烷基(c3-6環烷基)、c1-4亞烷基(4-10元雜環烷基)、4-10元雜環烷基、c1-4烷氧基、oc1-4亞烷基(芳基)、c1-4亞烷基oc1-4烷基、c1-4亞烷基oc3-6環烷基、c1-4亞烷基o(4-10元雜環烷基)、c1-4亞烷基o(芳基)、c3-6炔基、c1-4烯基o(c3-6炔基)、c1-4亞烷基(co2h);oc1-4亞烷基(co2h)、c1-4亞烷基oc1-4亞烷基(co2h)、n(r2aa)c1-4亞烷基(co2h)、c1-4亞烷基(nr2abr2ac)、oc1-4亞烷基(nr2abr2ac)或n(r2aa)c1-4亞烷基(nr2abr2ac);其中所述的芳基、雜環烷基和環烷基任選地被1、2或3個各自獨立地選自c1-4烷基、c3-6環烷基、c1-4烷氧基、c1-4鹵代烷基、鹵代、cn、oh、nr2ar2b、so2r2c和nhso2r2c的取代基取代;
11、r2a選自h和c1-4烷基;
12、r2b選自h、c1-4烷基、c3-6環烷基、c1-4烷氧基、c1-4鹵代烷基、芳基和4-10元雜環烷基;
13、r2c選自c1-4烷基、c3-6環烷基、c1-4烷氧基、c1-4鹵代烷基、芳基和4-10元雜環烷基;
14、各r2aa獨立地選自h和c1-4烷基;
15、各r2ab獨立地選自h和c1-4烷基;
16、各r2ac獨立地選自h和c1-4烷基;或者
17、r2ab和r2ac與它們連接的氮原子一起形成4-10元雜環烷基;
18、r2x是h、鹵代、c1-4烷基、c1-4鹵代烷基或c1-4烷氧基;
19、各r3獨立地是鹵代、c1-4烷基、c1-4鹵代烷基或c1-4烷氧基;
20、m是0、1、2或3;
21、或者;
22、r2x是c1-4亞烷基(4-10元雜環烷基)、4-10元雜環烷基、c1-4亞烷基o(4-10元雜環烷基)、c1-4亞烷基(co2h)、oc1-4亞烷基(co2h)、c1-4亞烷基oc1-4亞烷基(co2h)、n(r2xaa)c1-4亞烷基(co2h)、c1-4亞烷基(nr2xabr2xac)、oc1-4亞烷基(nr2xabr2xac)或n(r2xaa)c1-4亞烷基(nr2xabr2xac);其中所述的雜環烷基任選地被1、2或3個獨立地選自c1-4烷基、c3-6環烷基、c1-4烷氧基、c1-4鹵代烷基、鹵代、cn、oh、nr2xar2xb、so2r2xc和nhso2r2xc的取代基取代;
23、r2xa選自h和c1-4烷基;
24、r2xb選自h、c1-4烷基、c3-6環烷基、c1-4烷氧基、c1-4鹵代烷基、芳基和4-10元雜環烷基;
25、r2xc選自c1-4烷基、c3-6環烷基、c1-4烷氧基、c1-4鹵代烷基、芳基和4-10元雜環烷基;
26、各r2xaa獨立地選自h和c1-4烷基;
27、各r2xab獨立地選自h和c1-4烷基;
28、各r2xac獨立地選自h和c1-4烷基;或者
29、r2xab和r2xac與它們連接的氮原子一起形成4-10元雜環烷基;
30、r2是h、鹵代、c1-4烷基、c1-4鹵代烷基、c1-4烷氧基、c1-4亞烷基oc1-4烷基、c1-4亞烷基oc3-6環烷基或c1-4亞烷基o(4-10元雜環烷基);
31、各r3獨立地是鹵代、c1-4烷基、c1-4鹵代烷基或c1-4烷氧基;
32、m是0、1、2或3;
33、其中基團(ab)是:
34、
35、其中:
36、r4是h、c1-4烷基或c1-4亞烷基(芳基);其中所述的芳基任選地被1、2或3個獨立地選自c1-4烷基、c3-6環烷基、c1-4烷氧基、c1-4鹵代烷基、鹵代、cn、oh、nr4ar4b、so2r4c和nhso2r4c的取代基取代;
37、r4a選自h和c1-4烷基;
38、r4b選自h、c1-4烷基、c3-6環烷基、c1-4烷氧基、c1-4鹵代烷基、芳基和4-10元雜環烷基;
39、r4c選自c1-4烷基、c3-6環烷基、c1-4烷氧基、c1-4鹵代烷基、芳基和4-10元雜環烷基;
40、r5是h或c1-4烷基;
41、各r6獨立地是c1-4烷基或鹵代;
42、n是0、1、2或3;
43、其中基團(ac)是:
44、
45、其中:
46、r7是c1-4烷基、c1-4亞烷基(oh)或c1-4亞烷基oc1-4烷基;
47、o是1或2;
48、其中基團(ad)是:
49、
50、其中:
51、x是鍵、o或ch2;
52、各r8獨立地是鹵代、c1-4烷基、c1-4烷氧基、oc1-4鹵代烷基、oc1-4亞烷基(c3-6環烷基)、oc1-4亞烷基(4-10元雜環烷基)或oh;其中所述的雜環烷基和環烷基任選地被1、2或3個獨立地選自c1-4烷基、c3-6環烷基、c1-4烷氧基、c1-4鹵代烷基、鹵代、cn、oh、nr8ar8b、so2r8c和nhso2r8c的取代基取代;
53、r8a選自h和c1-4烷基;
54、r8b選自h、c1-4烷基、c3-6環烷基、c1-4烷氧基、c1-4鹵代烷基、芳基和4-10元雜環烷基;
55、r8c選自c1-4烷基、c3-6環烷基、c1-4烷氧基、c1-4鹵代烷基、芳基和4-10元雜環烷基;
56、各r9獨立地是鹵代或c1-4烷基;
57、p是0、1或2;
58、q是0、1、2、3或4;
59、其中基團(ae)是:
60、
61、其中:
62、r17是h、鹵代、c1-4烷基、c1-4鹵代烷基、c1-4亞烷基(芳基)、c1-4亞烷基(oh)、c1-4亞烷基(c3-6環烷基)、c1-4亞烷基(4-10元雜環烷基)、4-10元雜環烷基、c1-4烷氧基、oc1-4亞烷基(芳基)、c1-4亞烷基oc1-4烷基、c1-4亞烷基oc3-6環烷基、c1-4亞烷基o(4-10元雜環烷基)、c1-4亞烷基o(芳基)、c3-6炔基、c1-4烯基o(c3-6炔基)、c1-4亞烷基(co2h)、oc1-4亞烷基(co2h)、c1-4亞烷基oc1-4亞烷基(co2h)、n(r17aa)c1-4亞烷基(co2h)、c1-4亞烷基(nr17abr17ac)、oc1-4亞烷基(nr17abr17ac)或n(r17aa)c1-4亞烷基(nr17abr17ac);其中所述的芳基、環烷基或雜環烷基任選地被1、2或3個獨立地選自c1-4烷基、c3-6環烷基、c1-4烷氧基、c1-4鹵代烷基、鹵代、cn、oh、nr17ar17b、so2r17c、nhso2r17c的取代基取代;
63、r17a選自h和c1-4烷基;
64、r17b選自h、c1-4烷基、c3-6環烷基、c1-4烷氧基、c1-4鹵代烷基、芳基和4-10元雜環烷基;
65、r17c選自c1-4烷基、c3-6環烷基、c1-4烷氧基、c1-4鹵代烷基、芳基和4-10元雜環烷基;
66、各r17aa獨立地選自h和c1-4烷基;
67、各r17ab獨立地選自h和c1-4烷基;
68、各r17ac獨立地選自h和c1-4烷基;或者
69、r17ab和r17ac與它們連接的氮原子一起形成4-10元雜環烷基;
70、r18是h、鹵代、c1-4烷基、c1-4鹵代烷基、c1-4烷氧基、c1-4亞烷基oc1-4烷基、c1-4亞烷基oc3-6環烷基或c1-4亞烷基o(4-10元雜環烷基);
71、r20是h、鹵代、c1-4烷基、c1-4鹵代烷基或c1-4烷氧基;
72、r21是h、鹵代、c1-4烷基、c1-4鹵代烷基或c1-4烷氧基;
73、或者;
74、r17是h、鹵代、c1-4烷基、c1-4鹵代烷基、c1-4烷氧基、c1-4亞烷基oc1-4烷基、c1-4亞烷基oc3-6環烷基或c1-4亞烷基o(4-10元雜環烷基);
75、r18是c1-4鹵代烷基、c1-4亞烷基(芳基)、c1-4亞烷基(oh)、c1-4亞烷基(c3-6環烷基)、c1-4亞烷基(4-10元雜環烷基)、4-10元雜環烷基、oc1-4亞烷基(芳基)、c1-4亞烷基oc1-4烷基、c1-4亞烷基oc3-6環烷基、c1-4亞烷基o(4-10元雜環烷基)、c1-4亞烷基o(芳基)、c3-6炔基、c1-4烯基o(c3-6炔基)、c1-4亞烷基(co2h)、oc1-4亞烷基(co2h)、c1-4亞烷基oc1-4亞烷基(co2h)、n(r18aa)c1-4亞烷基(co2h)、c1-4亞烷基(nr18abr18ac)、oc1-4亞烷基(nr18abr18ac)或n(r18aa)c1-4亞烷基(nr18abr18ac);其中所述的芳基、環烷基或雜環烷基任選地被1、2或3個獨立地選自c1-4烷基、c3-6環烷基、c1-4烷氧基、c1-4鹵代烷基、鹵代、cn、oh、nr18ar18b、so2r18c、nhso2r18c的取代基取代;
76、r18a選自h和c1-4烷基;
77、r18b選自h、c1-4烷基、c3-6環烷基、c1-4烷氧基、c1-4鹵代烷基、芳基和4-10元雜環烷基;
78、r18c選自c1-4烷基、c3-6環烷基、c1-4烷氧基、c1-4鹵代烷基、芳基和4-10元雜環烷基;
79、各r18aa獨立地選自h和c1-4烷基;
80、各r18ab獨立地選自h和c1-4烷基;
81、各r18ac獨立地選自h和c1-4烷基;或者
82、r18ab和r18ac與它們連接的氮原子一起形成4-10元雜環烷基;
83、r20是h、鹵代、c1-4烷基、c1-4鹵代烷基或c1-4烷氧基;
84、r21是h、鹵代、c1-4烷基、c1-4鹵代烷基或c1-4烷氧基;
85、或者;
86、r17是h、鹵代、c1-4烷基、c1-4鹵代烷基、c1-4烷氧基、c1-4亞烷基oc1-4烷基、c1-4亞烷基oc3-6環烷基或c1-4亞烷基o(4-10元雜環烷基);
87、r18是h、鹵代、c1-4烷基、c1-4鹵代烷基、c1-4烷氧基、c1-4亞烷基oc1-4烷基c1-4亞烷基oc3-6環烷基或c1-4亞烷基o(4-10元雜環烷基);
88、r20是h、鹵代、c1-4烷基、c1-4鹵代烷基或c1-4烷氧基;
89、r21是c1-4鹵代烷基、c1-4亞烷基(芳基)、c1-4亞烷基(oh)、c1-4亞烷基(c3-6環烷基)、c1-4亞烷基(4-10元雜環烷基)、4-10元雜環烷基、oc1-4亞烷基(芳基)、c1-4亞烷基oc1-4烷基、c1-4亞烷基oc3-6環烷基、c1-4亞烷基o(4-10元雜環烷基)、c1-4亞烷基o(芳基)、c3-6炔基、c1-4烯基o(c3-6炔基)、c1-4亞烷基(co2h)、oc1-4亞烷基(co2h)、c1-4亞烷基oc1-4亞烷基(co2h)、n(r21aa)c1-4亞烷基(co2h)、c1-4亞烷基(nr21abr21ac)、oc1-4亞烷基(nr21abr21ac)或n(r21aa)c1-4亞烷基(nr21abr21ac);其中所述的芳基、環烷基或雜環烷基任選地被1、2或3個獨立地選自c1-4烷基、c3-6環烷基、c1-4烷氧基、c1-4鹵代烷基、鹵代、cn、oh、nr21ar21b、so2r21c、nhso2r21c的取代基取代;
90、r21a選自h和c1-4烷基;
91、r21b選自h、c1-4烷基、c3-6環烷基、c1-4烷氧基、c1-4鹵代烷基、芳基和4-10元雜環烷基;
92、r21c選自c1-4烷基、c3-6環烷基、c1-4烷氧基、c1-4鹵代烷基、芳基和4-10元雜環烷基;
93、各r21aa獨立地選自h和c1-4烷基;
94、各r21ab獨立地選自h和c1-4烷基;
95、各r21ac獨立地選自h和c1-4烷基;或者
96、r21ab和r21ac與它們連接的氮原子一起形成4-10元雜環烷基;
97、其中b是基團(ba)、(bb)或(bc):
98、其中基團(ba)是:
99、
100、其中:
101、y是c(r11)(r12)、n(r13)、o或s;
102、各r10獨立地是鹵代或c1-4烷基;
103、r是0、1、2或3;
104、r11是h或c1-4烷基;
105、r12是h或c1-4烷基;或r11和r12與它們連接的碳原子一起形成
106、c3-6環烷基;
107、r13是h、c1-4烷基或c3-6環烷基;
108、其中所述的環烷基任選地被1、2或3個獨立地選自c1-4烷基、c3-6環烷基、c1-4烷氧基、c1-4鹵代烷基、鹵代、cn、oh、nr13ar13b、so2r13c和nhso2r13c的取代基取代;
109、r13a選自h和c1-4烷基;
110、r13b選自h、c1-4烷基、c3-6環烷基、c1-4烷氧基、c1-4鹵代烷基、芳基和4-10元雜環烷基;
111、r13c選自c1-4烷基、c3-6環烷基、c1-4烷氧基、c1-4鹵代烷基、芳基和4-10元雜環烷基;
112、其中基團(bb)是:
113、
114、其中:
115、各r14獨立地是鹵代或c1-4烷基;
116、s是0、1、2或3;
117、其中基團(bc)是:
118、
119、其中:
120、r15是c1-4烷基、c1-4烷氧基、c3-6環烷基、c1-4鹵代烷基、鹵代或cn;
121、其中所述的環烷基任選地被1、2或3個獨立地選自c1-4烷基、c3-6環烷基、c1-4烷氧基、c1-4鹵代烷基、鹵代、cn、oh、nr15ar15b、so2r15c和nhso2r15c的取代基取代;
122、r15a選自h和c1-4烷基;
123、r15b選自h、c1-4烷基、c3-6環烷基、c1-4烷氧基、c1-4鹵代烷基、芳基和4-10元雜環烷基;
124、r15c選自c1-4烷基、c3-6環烷基、c1-4烷氧基、c1-4鹵代烷基、芳基和4-10元雜環烷基;
125、r16是h、鹵代或c1-4烷基;并且
126、d、e和f各自獨立地是c(r16);或者d、e和f之一是n并且d、e和f基團中的剩余兩個獨立地是c(r16);
127、或其藥學上可接受的鹽和/或溶劑化物。
128、在一個實施方案中,式(i)化合物以藥學上可接受的鹽和溶劑化物的形式提供。在一個實施方案中,式(i)化合物以藥學上可接受的鹽的形式提供。在一個實施方案中,式(i)化合物以藥學上可接受的溶劑化物的形式提供。在一個實施方案中,提供了式(i)化合物。
129、本發明還提供了藥物組合物,其包含式(i)化合物或其藥學上可接受的鹽和/或溶劑化物,以及藥學上可接受的載體或賦形劑。
130、本發明還提供了式(i)化合物或其藥學上可接受的鹽和/或溶劑化物,其用于治療或預防其中mptp的抑制提供治療或預防效果的疾病或病癥。
131、本發明還提供了式(i)化合物或其藥學上可接受的鹽和/或溶劑化物在制備用于治療或預防其中mptp的抑制提供治療或預防效果的疾病或病癥的藥物中的用途。
132、本發明還提供了預防或治療其中mptp的抑制在個體中提供治療或預防效果的疾病的方法。
133、合適地,所述疾病或病癥選自變性或神經變性疾病、中樞神經系統病癥、缺血和再灌注損傷、代謝疾病、炎性或自身免疫性疾病、衰老疾病和腎病。
134、本發明還提供了式(i)化合物或其藥學上可接受的鹽和/或溶劑化物,其用于治療或預防線粒體病。
135、本發明還提供了式(i)化合物或其藥學上可接受的鹽和/或溶劑化物在制備用于治療或預防線粒體病的藥物中的用途。
136、本發明還提供了預防或治療個體的線粒體病的方法,所述方法包括向有此需要的個體施用有效量的式(i)化合物或其藥學上可接受的鹽和/或溶劑化物。
137、本發明還提供了式(i)化合物或其藥學上可接受的鹽和/或溶劑化物,其用于治療或預防與tdp-43蛋白質病例如tdp-43相關性神經變性相關的疾病或病癥。
138、本發明還提供了式(i)化合物或其藥學上可接受的鹽和/或溶劑化物在制備用于治療或預防與tdp-43蛋白質病例如tdp-43相關性神經變性相關的疾病或病癥的藥物中的用途。
139、本發明還提供了治療或預防與tdp-43蛋白質病例如tdp-43相關性神經變性相關的疾病或病癥的方法,其包括向有此需要的個體施用有效量的式(i)化合物或其藥學上可接受的鹽和/或溶劑化物。
140、本發明還提供了式(i)化合物或其藥學上可接受的鹽和/或溶劑化物,其用于治療或預防與纖維化相關的疾病或病癥。
141、本發明還提供了式(i)化合物或其藥學上可接受的鹽和/或溶劑化物在制備用于治療或預防與纖維化相關的疾病或病癥的藥物中的用途。
142、本發明還提供了治療或預防與纖維化相關的疾病或病癥的方法,其包括向有此需要的個體施用有效量的式(i)化合物或其藥學上可接受的鹽和/或溶劑化物。
143、還提供了新的式(ii)至(xxxvii)的中間體化合物及其鹽,例如式(ii)、(iv)和(vi)化合物。這些化合物可用于制備式(i)化合物。