用于制備1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環(huán)戊二烯并苯衍生物的方法與流程

本發(fā)明涉及可用于制備1-乙基-n-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環(huán)戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺及其鹽的中間體和方法。本發(fā)明進(jìn)一步涉及通過此類方法制備的1-乙基-n-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環(huán)戊二烯并苯-4-基)氨基甲?；?哌啶-4-磺酰胺及其鹽，并且涉及相關(guān)的藥物組合物以及用于治療和預(yù)防、尤其是通過nlrp3抑制來治療和預(yù)防醫(yī)學(xué)病癥和疾患的用途。

背景技術(shù)：

1、1-乙基-n-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環(huán)戊二烯并苯-4-基)氨基甲?；?哌啶-4-磺酰胺在wo?2019/008025?a1中公開作為nlrp3抑制劑(參見實(shí)例6)。然而，需要提供用于制備1-乙基-n-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環(huán)戊二烯并苯-4-基)氨基甲?；?哌啶-4-磺酰胺及其鹽的改善的方法。具體地，需要提供適用于大規(guī)模合成并且例如避免多個(gè)復(fù)雜且部分低產(chǎn)率的化學(xué)步驟以及整體原子低效合成的有效方法。

2、還需要與現(xiàn)有技術(shù)方法相比以較高的產(chǎn)量提供，尤其是大規(guī)模地提供1-乙基-n-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環(huán)戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺及其鹽。此外，對(duì)于大規(guī)模工業(yè)化，更綠色的合成路線、減少溶劑浪費(fèi)和改善安全性也值得關(guān)注。本發(fā)明解決了上述問題。此外，本發(fā)明可以以分批法或連續(xù)方法實(shí)施。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明提供了一種制備化合物(c)或其鹽的方法，其包括在溶劑和堿的存在下使化合物(a)與化合物(b)接觸以獲得化合物(c)或其鹽的步驟。

2、

3、除非另有說明，否則對(duì)元素的任何引用均被視為對(duì)該元素的所有同位素的引用。因此，例如，除非另有說明，否則對(duì)氫的任何引用均被認(rèn)為涵蓋氫的所有同位素，包括氘和氚。

4、除非另有說明，對(duì)化合物或基團(tuán)的任何引用均被視為對(duì)該化合物或基團(tuán)的所有互變異構(gòu)體的引用。

5、在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中，用于使化合物(a)與化合物(b)接觸的溶劑選自甲苯、苯甲醚、環(huán)戊基甲基醚、乙苯、乙酸異丙酯、乙酸異丁酯、2-甲基四氫呋喃、水、叔丁醇、乙酸乙酯、乙酸甲酯、二甲苯、四氫呋喃、二甲基亞砜、乙腈、叔丁基甲基醚、n-甲基吡咯烷、n-乙基吡咯烷酮、庚烷、環(huán)己烷、丙酮或其任意組合。

6、在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，用于使化合物(a)與化合物(b)接觸的溶劑選自甲苯、苯甲醚、乙苯和二甲苯。

7、在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，用于使化合物(a)與化合物(b)接觸的溶劑選自2-甲基四氫呋喃和四氫呋喃。

8、在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，用于使化合物(a)與化合物(b)接觸的溶劑是二甲基亞砜。

9、在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，用于使化合物(a)與化合物(b)接觸的溶劑為甲苯、或者甲苯與水、叔丁醇、四氫呋喃、二甲亞砜或乙腈的組合。

10、在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，用于使化合物(a)與化合物(b)接觸的溶劑是甲苯和四氫呋喃。

11、在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，用于使化合物(a)與化合物(b)接觸的堿選自叔丁醇鉀、氫氧化鉀或任何其他堿性鉀鹽。

12、在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，用于使化合物(a)與化合物(b)接觸的堿選自叔丁醇鉀或氫氧化鉀。

13、在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，用于使化合物(a)與化合物(b)接觸的堿是叔丁醇鉀。

14、本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供了一種制備化合物(c)的鹽、諸如陽離子鹽的方法。典型地該鹽是藥用的。

15、為了本發(fā)明的目的，1-乙基-n-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環(huán)戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺的“陽離子鹽”是化合物的質(zhì)子酸官能團(tuán)(諸如尿素質(zhì)子)通過失去質(zhì)子與合適的陽離子之間形成的鹽。合適的陽離子包括但不限于鋰、鈉、鉀、鎂、鈣和銨。該鹽可為單鹽、或二鹽。優(yōu)選地，該鹽是單鋰鹽或二鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽或銨鹽。更優(yōu)選地，該鹽是單鈉鹽或二鈉鹽或者單鉀鹽或二鉀鹽。更優(yōu)選地，該鹽是單鉀鹽或二鉀鹽，還更優(yōu)選地，該鹽是單鉀鹽。

16、有利地，其中需要1-乙基-n-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環(huán)戊二烯并苯-4-基)氨基甲?；?哌啶-4-磺酰胺(化合物(c))的陽離子鹽時(shí)，鹽的陽離子由堿的共軛酸提供。例如，本發(fā)明的第一方面的一個(gè)實(shí)施方案提供了一種制備1-乙基-n-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環(huán)戊二烯并苯-4-基)氨基甲?；?哌啶-4-磺酰胺(c)的堿金屬鹽或堿土金屬鹽的方法，該方法包括如下步驟：使1-乙基-4-哌啶磺酰胺(a)與1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環(huán)戊二烯并苯衍生物(b)或(b')在溶劑和堿金屬醇鹽或堿土金屬醇鹽的存在下接觸，以獲得1-乙基-n-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環(huán)戊二烯并苯-4-基)-氨基甲?；?-哌啶-4-磺酰胺的堿金屬鹽或堿土金屬鹽，其中鹽的堿金屬或堿土金屬與醇鹽的堿金屬或堿土金屬相同。典型地在此類實(shí)施方案中，堿金屬醇鹽或堿土金屬醇鹽是堿金屬叔丁醇鹽或堿土金屬叔丁醇鹽。

17、在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，1-乙基-n-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環(huán)戊二烯并苯-4-基)氨基甲?；?哌啶-4-磺酰胺(c)的鹽通過重結(jié)晶或再沉淀純化。例如，可以將1-乙基-n-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環(huán)戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺(c)的粗鹽溶解在第一溶劑中以獲得第一混合物，任選地可以過濾該混合物，并且1-乙基-n-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環(huán)戊二烯并苯-4-基)-氨基甲?；?哌啶-4-磺酰胺(c)的鹽可以通過添加第二溶劑、任選地在冷卻下沉淀。典型地，第一溶劑是極性質(zhì)子溶劑，諸如甲醇。典型地，第二溶劑是極性非質(zhì)子溶劑，諸如乙腈。

18、本發(fā)明的另一方面提供了一種制備化合物(c)或其鹽的方法，其包括在溶劑和堿的存在下使化合物(a)與化合物(b)接觸以獲得化合物(c)或其鹽的步驟，其中化合物(b)由化合物(d)獲得：

19、

20、在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，使用反溶劑分離化合物(c)。

21、在本發(fā)明的另一方面，使用反溶劑分離化合物(c)，其中反溶劑選自乙腈、任何醇或水。

22、在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，使用洗滌溶劑分離化合物(c)。

23、在本發(fā)明的另一方面，使用洗滌溶劑分離化合物(c)，其中所述洗滌溶劑選自四氫呋喃、甲苯、二甲基亞砜或乙腈。

24、本發(fā)明的第二方面提供了1-乙基-n-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環(huán)戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺(化合物(c))或其鹽，其通過本發(fā)明的第一方面的方法制備。

25、在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的第二方面提供1-乙基-n-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環(huán)戊二烯并苯-4-基)氨基甲酰基)-哌啶-4-磺酰胺的堿金屬鹽或堿土金屬鹽。典型地，本發(fā)明的第二方面提供1-乙基-n-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環(huán)戊二烯并苯-4-基)氨基甲?；?-哌啶-4-磺酰胺的鉀鹽。最典型地，本發(fā)明的第二方面提供1-乙基-n-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環(huán)戊二烯并苯-4-基)氨基甲?；?-哌啶-4-磺酰胺的單鉀鹽。

26、在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，化合物(b)通過根據(jù)本發(fā)明的第三方面的方法制備。

27、本發(fā)明的第三方面提供了一種制備化合物(b)的方法，該方法包括將化合物(d)轉(zhuǎn)化為化合物(b)的步驟：

28、

29、因此，在本發(fā)明第三方面的一個(gè)實(shí)施方案中，提供了一種制備化合物(b)的方法，該方法包括在堿和溶劑的存在下，使用化合物(d)與光氣、三光氣、羰基二咪唑或二碳酸二叔丁酯的反應(yīng)混合物，將化合物(d)轉(zhuǎn)化為化合物(b)的步驟。

30、在本發(fā)明的第三方面的另一實(shí)施方案中，該溶劑選自甲苯、苯甲醚、環(huán)戊基甲基醚、乙苯、乙酸異丙酯、乙酸異丁酯、2-甲基四氫呋喃、水、乙酸乙酯、乙酸甲酯、二甲苯、四氫呋喃或二甲基亞砜、乙腈、叔丁基甲基醚、二乙醚、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、n-甲基吡咯烷、n-乙基吡咯烷酮、庚烷、環(huán)己烷或其任意組合，且該堿為叔胺，諸如n,n-二異丙基乙胺、三乙胺或三丁胺，或者該堿是無機(jī)堿，諸如碳酸鉀、氫氧化鉀或碳酸鈉。

31、在本發(fā)明的第三方面的另一實(shí)施方案中，該溶劑選自甲苯、或者甲苯與水、乙腈或四氫呋喃的組合，并且該堿選自n,n-二異丙基乙胺、三甲胺、三丁胺、碳酸鉀、氫氧化鉀或碳酸鈉。

32、在本發(fā)明的第三方面的另一實(shí)施方案中，該溶劑為甲苯和/或水，并且該堿為n,n-二異丙基乙胺、三甲胺或碳酸鉀。

33、在本發(fā)明的第三方面的另一實(shí)施方案中，該溶劑是甲苯并且該堿是n,n-二異丙基乙胺或碳酸鉀。

34、在本發(fā)明的第三方面的另一實(shí)施方案中，該溶劑是甲苯并且該堿是碳酸鉀。

35、在本發(fā)明的第三方面的另一實(shí)施方案中，該溶劑是甲苯并且該堿是n,n-二異丙基乙胺。

36、甲苯和碳酸鉀，或甲苯和n,n-二異丙基乙胺提供了優(yōu)于使用thf(四氫呋喃)和tea(三乙胺)的優(yōu)勢，如先前所用(eggler?j?f等人：journal?oflabelled?compounds?andradiopharmaceuticals,第45卷,第9期,2002年,第785-794頁,xp002264662)，這是由于上述提出的方法因消除了蒸發(fā)或進(jìn)行硅膠過濾的需要而涉及較少的后處理時(shí)間和能量。因此，這里的方法比先前報(bào)道的方法強(qiáng)度低。

37、在本發(fā)明第三方面的另一實(shí)施方案中，提供了一種制備化合物(b)的方法，該方法包括將化合物(d)轉(zhuǎn)化為化合物(b)的步驟，其中使用水溶液洗滌反應(yīng)混合物以獲得在有機(jī)溶劑中的化合物(b)。

38、本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供了一種獲得化合物(c)的方法，其中化合物(b)是根據(jù)本發(fā)明的第三方面獲得的。

39、本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供了根據(jù)本發(fā)明的第一方面獲得化合物(c)的方法，其中化合物(b)是根據(jù)本發(fā)明的第三方面獲得的。

40、在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，化合物(b)是通過分批法或連續(xù)方式制備的。

41、在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，化合物(b)是以連續(xù)方式制備的。

42、在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，獲得化合物(b)和化合物(c)的方法是經(jīng)疊嵌的。

43、本發(fā)明的第四方面提供了化合物(b)：

44、

45、在本發(fā)明的第三方面的一個(gè)實(shí)施方案中，化合物(d)由包括以下步驟的方法制備：

46、

47、用于制備化合物(d)的方法可如wo?2020/079207?a1中所述，其內(nèi)容通過引用整體并入本文。

48、在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的第五方面的方法是用于制備化合物(a)或其鹽的方法：

49、

50、本發(fā)明的第五方面提供了一種制備化合物(a)的方法，該化合物通過包括以下步驟的方法制備：

51、

52、其中cbz為羧基芐基/芐氧基羰基，oms為甲烷磺酸根，并且sac為乙?；蚧?。

53、在本發(fā)明的第五方面的示例性實(shí)施方案中，反應(yīng)步驟(a)包括使化合物(1)與氯甲酸芐酯接觸以獲得n-羧基芐基-4-羥基哌啶化合物(2)：

54、

55、典型地在此類實(shí)施方案中，化合物(1)在堿和溶劑的存在下與氯甲酸芐酯接觸。

56、在本發(fā)明的第五方面的示例性實(shí)施方案中，反應(yīng)步驟(b)包括使化合物(2)與甲磺酰氯接觸以獲得化合物(3)：

57、

58、典型地在此類實(shí)施方案中，化合物(2)在叔胺堿(諸如三乙胺)和極性非質(zhì)子溶劑(諸如二氯甲烷)的存在下與甲磺酰氯接觸。

59、在本發(fā)明的第五方面的示例性實(shí)施方案中，反應(yīng)步驟(c)包括使化合物(3)與mecos-在溶劑中接觸以獲得化合物(4)：

60、

61、典型地在此類實(shí)施方案中，mecos-通過mecosh與堿(諸如碳酸銫)的反應(yīng)原位產(chǎn)生。典型地在此類實(shí)施方案中，溶劑是n,n-二甲基甲酰胺。

62、在本發(fā)明的第五方面的示例性實(shí)施方案中，反應(yīng)步驟(d)包括使化合物(4)與氯化劑接觸以獲得化合物(5)：

63、

64、典型地在此類實(shí)施方案中，氯化劑是n-氯代琥珀酰亞胺。典型地在此類實(shí)施方案中，化合物(4)在乙酸和水的存在下與氯化劑接觸。

65、在本發(fā)明的第五方面的示例性實(shí)施方案中，反應(yīng)步驟(e)包括使化合物(5)與氨接觸以獲得化合物(6)：

66、

67、典型地在此類實(shí)施方案中，化合物(5)在極性非質(zhì)子溶劑(諸如二氯甲烷)的存在下與氨接觸。

68、在本發(fā)明的第五方面的示例性實(shí)施方案中，反應(yīng)步驟(f)包括在催化劑和氫氣的存在下使化合物(6)與乙腈或乙醛接觸，以獲得化合物(a)：

69、

70、典型地在此類實(shí)施方案中，化合物(6)在催化劑和氫氣的存在下與乙腈接觸。典型地，催化劑是鈀催化劑，諸如碳載氫氧化鈀。

71、在本發(fā)明的第五方面的一個(gè)具體實(shí)施方案中，提供了一種制備化合物(a)或其鹽的方法：

72、

73、包括以下步驟：

74、(a)將化合物(1)轉(zhuǎn)化為化合物(2)：

75、

76、(b)將化合物(2)轉(zhuǎn)化為化合物(3)：

77、

78、(c)將化合物(3)轉(zhuǎn)化為化合物(4)：

79、

80、(d)將化合物(4)轉(zhuǎn)化為化合物(5)：

81、

82、(e)將化合物(5)轉(zhuǎn)化為化合物(6)

83、

84、(f)以及，將化合物(6)轉(zhuǎn)化為化合物(a)：

85、

86、在本發(fā)明的第五方面的一個(gè)具體實(shí)施方案中，提供了一種制備化合物(a)或其鹽的方法，其經(jīng)由以下步驟進(jìn)行：

87、

88、其中cbz為羧基芐基/芐氧基羰基，oms為甲烷磺酸根，并且sac為乙?；蚧?。

89、本發(fā)明的一實(shí)施方案提供了一種獲得化合物(c)的方法，其中化合物(a)是根據(jù)本發(fā)明的第五方面獲得的。

90、本發(fā)明中使用和提供的化合物既能以其游離堿形式使用，又能以其酸加成鹽形式使用。為了本發(fā)明的目的，本發(fā)明的化合物的“鹽”包括酸加成鹽。酸加成鹽優(yōu)選地是與合適的酸的、藥用的、無毒的加成鹽，所述酸包括但不限于：無機(jī)酸諸如氫鹵酸(例如，氫氟酸、氫氯酸、氫溴酸或氫碘酸)或其他無機(jī)酸(例如，硝酸、高氯酸、硫酸或磷酸)；或者有機(jī)酸諸如有機(jī)羧酸(例如，丙酸、丁酸、乙醇酸、乳酸、扁桃酸、檸檬酸、乙酸、苯甲酸、水楊酸、琥珀酸、蘋果酸或羥基丁二酸、酒石酸、富馬酸、馬來酸、羥基馬來酸、粘酸或半乳糖二酸、葡萄糖酸，泛酸或雙羥萘酸)、有機(jī)磺酸(例如，甲磺酸、三氟甲磺酸、乙磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、2-萘磺酸或樟腦磺酸)或氨基酸(例如，鳥氨酸、谷氨酸或天冬氨酸)。酸加成鹽可為單酸加成鹽、二酸加成鹽、三酸加成鹽或多酸加成鹽。優(yōu)選的鹽是鹽酸加成鹽、硫酸加成鹽、磷酸加成鹽或有機(jī)酸加成鹽。優(yōu)選的鹽是氫氯酸加成鹽。

91、當(dāng)本發(fā)明的化合物包含季銨基團(tuán)時(shí)，典型地該化合物以其鹽形式使用。季銨基團(tuán)的抗衡離子可為任何藥用的、無毒的抗衡離子。合適的抗衡離子的實(shí)例包括上面關(guān)于酸加成鹽討論的質(zhì)子酸的共軛堿。

92、本發(fā)明中使用和提供的化合物也可以以其游離酸形式和鹽形式使用。為了本發(fā)明的目的，本發(fā)明的化合物的“鹽”包括在本發(fā)明的化合物的質(zhì)子酸官能團(tuán)(諸如甲酸基團(tuán)或脲基團(tuán))與合適的陽離子之間形成的鹽。合適的陽離子包括但不限于鋰、鈉、鉀、鎂、鈣和銨。該鹽可為單鹽、二鹽、三鹽或多鹽。優(yōu)選地，該鹽是單鋰鹽或二鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽或銨鹽。更優(yōu)選地，該鹽是單鈉鹽或二鈉鹽或者單鉀鹽或二鉀鹽。

93、優(yōu)選地，任何鹽是藥用的無毒鹽。然而，除了藥用鹽之外，其他鹽也包括在本發(fā)明中，因?yàn)樗鼈冇锌赡艹洚?dāng)純化或制備其他例如藥用鹽的中間體，或者用于鑒定、表征或純化游離酸或堿。

94、本發(fā)明中使用和提供的化合物和/或鹽可為無水的或水合物(例如半水合物、一水合物、二水合物或三水合物)或其他溶劑化物的形式。此類其他溶劑化物可以用常見的有機(jī)溶劑形成，包括但不限于醇溶劑，例如甲醇、乙醇或異丙醇。

95、本發(fā)明中使用且提供的化合物、鹽和溶劑化物可含有任何穩(wěn)定的同位素，包括但不限于12c、13c、1h、2h(d)、14n、15n、16o、17o、18o、19f以及127i；以及任何放射性同位素，包括但不限于11c、14c、3h(t)、13n、15o、18f、123i、124i、125i以及131i。

96、除非另有說明，本發(fā)明中使用和提供的化合物、鹽和溶劑化物可為任何多晶型或無定形形式。

97、本發(fā)明的第六方面提供了一種藥物組合物，其包含本發(fā)明的第一方面的化合物(c)以及藥用賦形劑。

98、用于選擇和制備合適的藥物制劑的常規(guī)程序描述于例如，“aulton'spharmaceutics-the?design?and?manufacture?of?medicines”,m.e.aulton和k.m.g.taylor,churchill?livingstone?elsevier,第4版,2013年。可以用于本發(fā)明的藥物組合物中的藥用賦形劑，包括佐劑、稀釋劑或載體，是藥物制劑的領(lǐng)域中常規(guī)采用的那些。

99、本發(fā)明的第七方面提供本發(fā)明的第二方面的化合物(c)或其鹽，或者本發(fā)明的第六方面的藥物組合物，其用于藥物中，和/或用于治療或預(yù)防疾病、疾患或病癥。

100、最特別地，當(dāng)化合物(c)用于治療或預(yù)防疾病、疾患和病癥時(shí)，化合物(c)充當(dāng)nlrp3抑制劑。

101、在一個(gè)實(shí)施方案中，待治療或預(yù)防的疾病、紊亂或病癥選自以下：

102、(i)炎癥；

103、(ii)自身免疫性疾?。?/p>

104、(iii)癌癥；

105、(iv)感染；

106、(v)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾??；

107、(vi)代謝疾??；

108、(vii)心血管疾病；

109、(viii)呼吸道疾??；

110、(ix)肝臟疾??；

111、(x)腎臟疾??；

112、(xi)眼部疾??；

113、(xii)皮膚疾病；

114、(xiii)淋巴病癥；

115、(xiv)心理紊亂；

116、(xv)疼痛；以及

117、(xvi)已確定個(gè)體攜帶nlrp3中種系或體細(xì)胞非沉默突變的任何疾病。

118、通常，疾病、疾患或病癥的治療或預(yù)防包括向受試者施用本發(fā)明的第二方面的化合物(c)或其鹽、或本發(fā)明的第六方面的藥物組合物。

119、本發(fā)明中采用的任何藥物可以通過口服、胃腸外(包括靜脈內(nèi)、皮下、肌內(nèi)、皮內(nèi)、氣管內(nèi)、腹膜內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、顱內(nèi)和硬膜外)、氣道(氣霧劑)、直腸、陰道或局部(包括經(jīng)皮、口腔、粘膜和舌下)施用。

120、典型地，所選擇的施用的模式是最適合待治療或預(yù)防的紊亂、疾病或病癥的模式。

121、本發(fā)明的第八方面提供了一種抑制nlrp3的方法，該方法包括使用本發(fā)明的第二方面的化合物(c)或其鹽、或本發(fā)明的第六方面的藥物組合物以抑制nlrp3。

122、為了避免疑問，在可行的范圍內(nèi)，本發(fā)明的給定方面的任何實(shí)施方案可以與本發(fā)明的相同方面的任何其他實(shí)施方案組合出現(xiàn)。另外，在可行的范圍內(nèi)，應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明的任何方面的任何優(yōu)選的、典型的或可選的實(shí)施方案也應(yīng)當(dāng)被認(rèn)為是本發(fā)明的任何其他方面的優(yōu)選的、典型的或可選的實(shí)施方案。

123、實(shí)例

124、除非另有說明，所有溶劑、試劑和化合物均購買并使用而無需進(jìn)一步純化。

125、縮寫

126、cbz：羧基芐基/芐氧羰基

127、sac：乙酰硫基

128、gc：?氣相色譜法

129、hplc：?高效液相色譜法

130、thf：?四氫呋喃

131、mtbe：?甲基叔二丁醚

132、dcm：?二氯甲烷

133、dmf：?二甲基甲酰胺

134、tea：?三乙胺

135、hdpe：?高密度聚乙烯

136、nmt：?不多于

137、vol：?體積

138、akx試劑：?akx

139、％a/a：(化合物(a)的峰下面積/化合物(a)和所有其他組分的組合的峰下面積)x100

140、實(shí)驗(yàn)方法

141、nmr方法：

142、nmr譜在于室溫(25℃)操作的bruker?av?400mhz光譜儀(型號(hào)：advance?iiid)上獲得。

143、gc方法：

144、gc分析在以下機(jī)器中的一者上進(jìn)行：配備als進(jìn)樣器的agilent7890、6890或agilent?6890n。

145、kf方法：

146、使用akx試劑在mitsubishi?ca-20或predicta?om1000上進(jìn)行庫侖kf(卡爾費(fèi)休)滴定。

147、合成實(shí)例

148、1-乙基-4-哌啶磺酰胺(7)

149、根據(jù)反應(yīng)方案1所示的反應(yīng)順序制備1-乙基-4-哌啶磺酰胺(7)。

150、

151、方案1.1-乙基-4-哌啶磺酰胺(7)合成

152、反應(yīng)方案1-步驟(a)和(b)

153、

154、將4-羥基哌啶(1)(46.0kg)在25至30℃下裝入至反應(yīng)器中。將1,4-二噁烷(226.0l)在25至30℃下裝入至反應(yīng)器中。將反應(yīng)混合物攪拌5-10分鐘，并且然后冷卻至15至20℃。將2n?naoh溶液(通過在25至30℃下在單獨(dú)的反應(yīng)器中將naoh(18.4kg)與冷純化水(230.0l)混合來制備)在15至25℃下緩慢裝入至反應(yīng)混合物。將反應(yīng)混合物攪拌5-10分鐘。將50％氯甲酸芐酯的甲苯溶液(147.2l)歷經(jīng)1-2小時(shí)緩慢添加至反應(yīng)混合物。將溫度升高至25至30℃并且攪拌1-2小時(shí)。

155、將純化水(230.0l)加入至反應(yīng)混合物并且將反應(yīng)混合物在25至30℃下攪拌10-15min。將mtbe(230.0l)在30至35℃下裝入反應(yīng)器中。將反應(yīng)混合物在25至30℃下攪拌15-20分鐘，并且然后靜置20-30分鐘。將有機(jī)層(ol-1)和水層(al-1)分離到不同的容器中并且將al-1裝回到反應(yīng)器中。將mtbe(230.0l)在25至30℃下裝入至反應(yīng)器中。將反應(yīng)混合物在25至30℃下攪拌15-20分鐘，并且然后靜置20-30分鐘。將有機(jī)層(ol-2)和水層(al-2)分離到不同的容器中。將ol-1和ol-2組合并且在25至30℃下裝入至反應(yīng)器中。將純化水(138.0l)在25至30℃下裝入至反應(yīng)器中。將反應(yīng)混合物在25至30℃下攪拌15-20分鐘，并且然后靜置20-30分鐘。將水層(al-3)從有機(jī)層(ol-3)分離。

156、將10％?nacl溶液(通過在反應(yīng)器中將nacl(13.80kg)在25至30℃下攪拌添加至純化水(138.0l)中來制備)在25至30℃下裝入至ol-3中。將反應(yīng)混合物在25至30℃下攪拌15-20分鐘，并且然后靜置20-30分鐘。將有機(jī)層(ol-4)和水層(al-4)分離到不同的容器中。用硫酸鈉(23.0kg)干燥ol-4。通過布氏漏斗過濾ol-4并且用mtbe(46.0l)洗滌。ol-4在真空(650mmhg)下的40至45℃下向下蒸餾至46-92l。釋放真空并且將dcm(138.0l)裝入至混合物，并且將混合物在真空下的35至40℃下共蒸餾至46-92l。將混合物冷卻至25至30℃并且釋放真空。將dcm(552.0l)在25至30℃下裝入至混合物并且將混合物攪拌5-10分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至20至25℃。在20至25℃下加入tea(127.8l)。將反應(yīng)混合物冷卻至-5至5℃。

157、在-5至5℃下歷經(jīng)1-2小時(shí)緩慢裝入甲磺酰氯(67.62kg)。將反應(yīng)混合物升高至25至30℃并且在25至30℃下攪拌1-2小時(shí)。

158、過濾出不需要的鹽，在25至30℃下用dcm(92.0l)洗滌并且在25至30℃下的真空下完全吸干。在25至30℃下將濾液裝入至反應(yīng)器中。將10％碳酸氫鈉溶液(通過將碳酸氫鈉(23.0kg)在25至30℃下添加至純化水(230.0l)來制備)在25至30℃下裝入至濾液。將反應(yīng)混合物在25至30℃下攪拌15-20分鐘，并且然后靜置20-30分鐘。將有機(jī)層(ol-5)和水層(al-5)分離到不同的容器中并且在25至30℃下將ol-5裝回至反應(yīng)器中。

159、將純化水(230.0l)在25至30℃下裝入至反應(yīng)器中。將反應(yīng)混合物在25至30℃下攪拌15-20分鐘，并且然后靜置20-30分鐘。將有機(jī)層(ol-6)和水層(al-6)分離到不同的容器中并且在25至30℃下將ol-6裝回至反應(yīng)器中。將10％氯化鈉溶液(通過將氯化鈉(11.50kg)在25至30℃下加入至純化水(230.0l)來制備)在25至30℃下裝入至反應(yīng)器。將反應(yīng)混合物在25至30℃下攪拌15-20分鐘，并且然后靜置20-30分鐘。

160、將有機(jī)層(ol-7)和水層(al-7)分離到不同的容器中。用硫酸鈉(23.0kg)干燥ol-7。通過布氏漏斗過濾ol-7并且用dcm(46.0l)洗滌。ol-7在真空(650mmhg)下的40至45℃下向下蒸餾至46-92l。釋放真空并且將乙酸乙酯(92.0l)裝入至混合物，并且將混合物在真空下的40至45℃下共蒸餾至46-92l。將混合物冷卻至30至40℃并且釋放真空。將乙酸乙酯(115.0l)在30至40℃下裝入至混合物，并且將混合物在30至35℃下攪拌10-15分鐘。在30至35℃下將己烷(1150.0l)緩慢裝入至混合物，并且將混合物在25至30℃下攪拌2-3小時(shí)。將固體在真空下在吸濾器上過濾，在25至30℃下用己烷(92.0l)洗滌并且在25至30℃下在真空下完全吸干。將固體材料在真空烘箱中在30至35℃下干燥6-8小時(shí)，每3-4小時(shí)將材料粉碎一次。

161、最終產(chǎn)物：4-((甲基磺?；?氧基)哌啶-1-甲酸芐酯

162、灰白色(固體)

163、輸出：121.87kg

164、收率：85.5％

165、hplc純度：94.7％

166、1h?nmr：(cdcl3?400mhz):δ1.82-1.86(m,2h),δ1.96-1.97(m,2h),δ3.03(s,3h),δ3.41-3.45(m,2h)δ3.72-3.78(m,2h),δ4.88-4.92(m,1h)δ5.13(s,2h),δ7.26-7.37(m,5h)

167、反應(yīng)方案1-步驟(c、d、e)

168、

169、將dmf在氮?dú)鈿夥障卵b入至清潔且干燥的四頸反應(yīng)器(配備有機(jī)械攪拌器、氮?dú)馊肟?、熱袋和回流冷凝?中，并且在60至65℃下加熱至回流20-30min。將溫度降低至25至30℃，卸載回流的dmf并將反應(yīng)器在氮?dú)夂驼婵障赂稍铩?/p>

170、將4-((甲基磺?；?氧基)哌啶-1-甲酸芐酯(3)(29.0kg)在25至30℃下裝入至反應(yīng)器。將dmf(145.0l)在25至30℃下裝入至反應(yīng)器。將反應(yīng)混合物攪拌5-10分鐘，冷卻至15至20℃，并且然后靜置20-30分鐘。

171、將44.95kg碳酸銫在15至25℃下裝入至反應(yīng)器。將反應(yīng)混合物攪拌5-10分鐘。在15至25℃下裝入10.56kg硫代乙酸。將反應(yīng)混合物升溫至45至50℃并攪拌24小時(shí)。

172、將反應(yīng)混合物冷卻至25至30℃。在25至30℃下真空下通過布氏漏斗過濾不需要的鹽，用乙酸乙酯(145.0l)洗滌并且在25至30℃下真空下完全吸干。將濾液在25至30℃下裝回至反應(yīng)器并且冷卻至15至20℃。將純化水(145.0l)在15-25℃下裝入至反應(yīng)器并且將反應(yīng)混合物攪拌5-10分鐘。將乙酸乙酯(145.0l)在25至30℃下裝入至反應(yīng)器。將反應(yīng)混合物在25至30℃下攪拌15-20分鐘并且靜置20-30分鐘。

173、將有機(jī)層(ol-1)和水層(al-1)分離到不同的容器中。將al-1在25至30℃下裝入至反應(yīng)器中。在25至30℃下裝入乙酸乙酯(145.0l)。將反應(yīng)混合物在25至30℃攪拌15-20分鐘并且靜置20-30分鐘。

174、將有機(jī)層(ol-2)和水層(al-2)分離到不同的容器中。將ol-1和ol-2組合并且在25至30℃下裝入至反應(yīng)器中。

175、將10％?nahco3溶液(通過將碳酸氫鈉(14.50kg)在25至30℃下裝入至純化水(145.0l)并且充分?jǐn)嚢杌旌蟻碇苽?在25至30℃下裝入至反應(yīng)器。將反應(yīng)混合物在25至30℃下攪拌15-20分鐘并且靜置20-30分鐘。

176、將有機(jī)層(ol-3)和水層(al-3)分離到不同的容器中。將ol-3在25至30℃下裝入至反應(yīng)器中。將10％?nacl溶液(通過將nacl(14.50kg)在25至30℃下加入至純化水(145l)并且充分?jǐn)嚢杌旌蟻碇苽?在25至30℃下裝入至反應(yīng)器。將反應(yīng)混合物在25至30℃下攪拌15-20分鐘并且靜置20-30分鐘。

177、將有機(jī)層(ol-4)和水層(al-4)分離到不同的容器中。將ol-4用硫酸鈉(14.50kg)干燥，通過布氏漏斗過濾并且用乙酸乙酯(29.0l)洗滌。將濾液在反應(yīng)器中完全蒸餾，直到在真空(650mmhg)下在45至50℃下沒有滴落。釋放真空并將混合物冷卻至25至30℃。

178、將乙酸(377.0l)在25至30℃下裝入至反應(yīng)器。將反應(yīng)混合物在25至30℃下攪拌5-10分鐘。在25至30℃下裝入純化水(37.7l)。將反應(yīng)混合物在25至30℃下攪拌5-10分鐘，并且然后冷卻至17至25℃。在18至25℃下經(jīng)1-2小時(shí)緩慢分批加入n-氯代琥珀酰亞胺(33.64kg)。將反應(yīng)混合物在25至30℃下攪拌1小時(shí)。

179、將反應(yīng)混合物冷卻至15至20℃。將純化水(377.0l)在15至20℃下加入至反應(yīng)混合物，并且將反應(yīng)混合物在25至30℃下攪拌5-10分鐘。將dcm(145.0l)在25至30℃下裝入至反應(yīng)器。將反應(yīng)混合物在25至30℃下攪拌10-15分鐘并且靜置20-30分鐘。將有機(jī)層(ol-5)和水層(al-5)分離到不同的容器中。將al-5裝入至反應(yīng)器。將dcm(145.0l)在25至30℃下裝入至反應(yīng)器。將反應(yīng)混合物在25至30℃下攪拌10-15分鐘并且靜置20-30分鐘。

180、將有機(jī)層(ol-6)和水層(al-6)分離到不同的容器中。將ol-5和ol-6組合并且在25至30℃下裝入至反應(yīng)器中。將純化水(145.0l)在25至30℃下裝入至反應(yīng)器。將反應(yīng)混合物在25至30℃下攪拌5-10分鐘并且靜置25-30分鐘。

181、將有機(jī)層(ol-7)和水層(al-7)分離到不同的容器中。將ol-7裝入至反應(yīng)器。將2％碳酸氫鈉溶液(通過添加碳酸氫鈉(8.70kg)和純化水(435.0l)并且分成等體積的三份來制備)的第一部分在25至30℃下裝入至反應(yīng)器。將反應(yīng)混合物在25至30℃下攪拌5-10分鐘并且靜置25-30分鐘。

182、將有機(jī)層(ol-8)和水層(al-8)分離到不同的容器中。將ol-8裝入至反應(yīng)器。將上述2％碳酸氫鈉溶液的第二部分在25至30℃下裝入至反應(yīng)器。將反應(yīng)混合物在25至30℃下攪拌5-10分鐘并且靜置25-30分鐘。

183、將有機(jī)層(ol-9)和水層(al-9)分離到不同的容器中。將ol-9裝入至反應(yīng)器。將上述2％碳酸氫鈉溶液的第三部分在25至30℃下裝入至反應(yīng)器。將反應(yīng)混合物在25至30℃下攪拌5-10分鐘并且靜置25-30分鐘。

184、將有機(jī)層(ol-10)和水層(al-10)分離到不同的容器中。將ol-10用硫酸鈉(14.50kg)干燥，在25至30℃下過濾，并且用dcm(29.0l)洗滌。將濾液在25至30℃下裝入至反應(yīng)器。

185、將反應(yīng)混合物冷卻至-40至-30℃并且用氨氣吹掃2-3小時(shí)。將溫度升高至25至30℃并且在25至30℃下攪拌10-12小時(shí)。

186、在25至30℃下在真空下過濾不需要的鹽，用dcm(14.50l)洗滌并且完全吸干。將濾液在25至30℃下裝入至干凈并且干燥的反應(yīng)器中并且用硫酸鈉(14.50kg)干燥。將混合物在25至30℃下過濾并且用dcm(14.50l)洗滌硫酸鈉。將混合物通過0.2微米濾筒裝入干凈并且干燥的反應(yīng)器中，并且在35至40℃下在真空下向下蒸餾至29-58l。

187、釋放真空并且將反應(yīng)混合物冷卻至25至30℃。將乙酸乙酯(58.0l)在25至30℃下裝入至反應(yīng)器，并且將混合物在35至40℃下在真空下向下蒸餾至29-58l。釋放真空并且將反應(yīng)混合物冷卻至25至30℃。將乙酸乙酯(72.5l)在25至30℃下裝入至反應(yīng)器并且將混合物在25至30℃下攪拌30min。將己烷(36.25l)在25至30℃下裝入至反應(yīng)器，并且將混合物在25至30℃下攪拌1-2小時(shí)。在25至30℃下在真空下過濾固體，用己烷(58.0l)洗滌并且完全吸干。

188、輸出：11.0kg

189、收率：39.85％

190、hplc純度：90.5％

191、純化

192、將濕材料(6)(53.95kg)在25至30℃下裝入至干凈并且干燥的反應(yīng)器中。在25至30℃下裝入dcm(580l)并且將混合物在25至30℃下攪拌5-10分鐘。在25至30℃下裝入甲醇(25.0l)并且將混合物在25至30℃下攪拌5-10分鐘。在25至30℃下裝入中性氧化鋁(174.0kg)并且將混合物在25至30℃下攪拌1小時(shí)。在25至30℃下過濾中性氧化鋁。用dcm(150.0l)洗滌鹽。將濾液在25至30℃下裝入至干凈并且干燥的反應(yīng)器中。在25至30℃下裝入己烷(1050l)并且將混合物在25至30℃下攪拌1-2小時(shí)。在25至30℃下在真空下過濾沉淀物，用己烷(116.0l)洗滌并且完全吸干。將濕材料在30至35℃下在真空下干燥6-8小時(shí)，每3小時(shí)粉碎一次。

193、最終產(chǎn)物：1-(芐基氧基羰基)-4-哌啶磺酰胺

194、白色(固體粉末)

195、輸出：41.60kg

196、收率：41.80％

197、hplc純度：96.1％

198、1h?nmr：(dmso?400mhz):δ1.41-1.51(m,2h),δ1.99-2.01(m,2h),δ2.50-286(m,2h),δ3.022-3.05(m,1h)δ4.08-4.11(m,2h),δ5.75(s,2h)δ6.78(s,2h),δ7.40-7.30(m,5h)

199、反應(yīng)方案1步驟(f)

200、

201、將1-(芐基氧基羰基)-4-哌啶磺酰胺(6)(21.85kg)裝入至容器，然后用氮?dú)獯祾?。將乙?不含丙腈)(109.8kg)和純化水(65.0l)裝入至容器并且將溫度調(diào)節(jié)至15至25℃。在15至25℃下對(duì)容器進(jìn)行真空/氮?dú)獯祾呷?，并且然后裝入有碳載氫氧化鈀(20wt％；50％水)(0.455kg)。在15至25℃下對(duì)容器進(jìn)行真空/氮?dú)獯祾呷巍Ｔ?5至25℃下對(duì)容器進(jìn)行真空/氫氣吹掃三次并且保持在氫氣氣氛下(約1巴絕對(duì)壓力)。攪拌反應(yīng)混合物直至完全。

202、在15至25℃下對(duì)容器進(jìn)行真空/氮?dú)獯祾呷?，并且然后?5至25℃下裝入有碳載氫氧化鈀(20wt％；50％水)(2.265kg)。在15至25℃下對(duì)容器進(jìn)行真空/氮?dú)獯祾呷?。?5至25℃下對(duì)容器進(jìn)行真空/氫氣吹掃三次并且保持在氫氣氣氛下(約1巴絕對(duì)壓力)。將反應(yīng)混合物在15至25℃下攪拌直至完全。

203、在15至25℃下攪拌反應(yīng)混合物直至完全。

204、一旦gc確認(rèn)反應(yīng)完成，就用氮?dú)獯祾呷萜鳎⑶以?5至25℃下通過1μm過濾器過濾反應(yīng)混合物以去除催化劑。將濾餅用預(yù)混合的純化水和乙腈在15至25℃下洗滌兩次。

205、濾液裝入有脫色炭(活化的)(4.40kg)并且在15至25℃下攪拌至少60分鐘(目標(biāo)60至120分鐘)。在15至25℃下將混合物通過1μm過濾器過濾以去除木炭。將濾餅用預(yù)混合的純化水和乙腈在15至25℃下洗滌兩次。濾液裝入有siliamets硫醇40-63μm?(4.515kg)并且在15至25℃下攪拌至少60分鐘(目標(biāo)60至120分鐘)。在15至25℃下將混合物通過0.6μm過濾器過濾以去除siliamets硫醇。將濾餅用預(yù)混合的純化水和乙腈在15至25℃下洗滌兩次。

206、將濾液裝入至容器并且調(diào)節(jié)至50至60℃，在50至60℃下減壓濃縮至約110l。在50至60℃下裝入正丁醇(89.8kg)并且將混合物在50至60℃下減壓濃縮至約110l。在50至60℃下裝入正丁醇(86.9kg)并且將混合物在50至60℃下減壓濃縮至約110l。在50至60℃下裝入正丁醇(88.4kg)并且將混合物在50至60℃下減壓濃縮至約90l。

207、將溫度調(diào)節(jié)至15至25℃并且在15至25℃下裝入乙酸乙酯(98.6kg)。歷經(jīng)至少60分鐘(目標(biāo)60至120分鐘)將反應(yīng)混合物冷卻至-2至+2℃。將混合物在-2至2℃下攪拌至少4小時(shí)(目標(biāo)4至6小時(shí))。在-2至2℃下將固體在20μm濾布上過濾并且在-2至2℃下用乙酸乙酯(38.1kg和39.9kg)洗滌兩次。

208、將固體在氮?dú)饬飨略诟哌_(dá)60℃下干燥直至正丁醇含量≤0.5％w/w并且乙酸乙酯含量≤0.5％w/w(通過1h?nmr光譜測量)。使用1h?nmr光譜測量并且分析固體1-乙基-4-哌啶磺酰胺(7)的干燥重量。

209、最終產(chǎn)物：1-乙基-4-哌啶磺酰胺

210、輸出：12.00kg

211、收率：85％

212、gc純度：99.7％

213、nmr純度：98.7％

214、1h?nmr：(dmso)0.95(t),1.55(dq),1.80(app?t),1.95(app?d),2.30(q),2.75(m),2.90(app?d)

215、1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環(huán)戊二烯并苯-4-胺(12)

216、根據(jù)反應(yīng)方案2所示的反應(yīng)順序制備1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環(huán)戊二烯并苯-4-胺(12)。

217、

218、方案2.1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環(huán)戊二烯并苯-4-胺(12)的合成

219、反應(yīng)方案2-步驟(a)

220、

221、將dcm(385l)和alcl3(99.86kg)在25至30℃下在氮?dú)鈿夥障卵b入至反應(yīng)器、即干凈并且干燥的搪玻璃反應(yīng)器中。將反應(yīng)混合物冷卻至-10℃。

222、在-10至-5℃下在氮?dú)鈿夥障戮徛尤?-氯丙酰氯(90.99kg)。將反應(yīng)混合物在氮?dú)鈿夥障略?0℃下保持30分鐘。然后在氮?dú)鈿夥障略?10至-5℃下將2,3-二氫-1h-茚(8)(77.00kg)緩慢加入至反應(yīng)混合物。

223、將反應(yīng)混合物在10至15℃下保持2小時(shí)。

224、反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物在0至10℃下緩慢加入至6n氫氯酸溶液(由水(308l)和濃氫氯酸(308l)制備)中。加入dcm(231l)并且將反應(yīng)混合物溫度升高至30至35℃。將反應(yīng)混合物在30至35℃下攪拌30分鐘并且使其在30至35℃下靜置30分鐘。分離各層并且將有機(jī)層(ol-1)放在一邊。在25至30℃下將dcm(231l)裝入至水層。將反應(yīng)混合物在25至30℃下攪拌30分鐘并且使其在25至30℃下靜置30分鐘。分離各層(水層(al-1)和有機(jī)層(ol-2))并且將al-1放在一邊。ol-1和ol-2在25至30℃下混合。將軟化水(385l)加入至組合的有機(jī)層。將混合物在25至30℃下攪拌30分鐘，并且在25至30℃下靜置30分鐘。分離各層(水層(al-2)和有機(jī)層(ol-3))并且將al-2放在一邊。

225、將10％飽和碳酸氫鈉溶液(由軟化水(385l)和碳酸氫鈉(38.5kg)制備)在25至30℃下裝入至ol-3。將反應(yīng)混合物在25至30℃下攪拌30分鐘并且使其在25至30℃下靜置30分鐘。分離各層(水層(al-3)和有機(jī)層(ol-4))并且將al-3放在一邊。將ol-4經(jīng)無水na2so4(38.5kg)干燥并且在25至30℃下用dcm(150l)洗滌無水na2so4。

226、在低于35至40℃下在真空下蒸餾溶劑，直至剩余5％。將正己烷(308l)在35至40℃下裝入至反應(yīng)混合物中，并在35至40℃下將溶劑完全蒸餾直至不形成冷凝滴。將正-己烷(150l)在35至40℃下裝入至反應(yīng)混合物，并且將反應(yīng)混合物冷卻至5至10℃并且在5至10℃下保持30分鐘。

227、過濾固體產(chǎn)物，用冷卻的己烷(77l)洗滌，并且在40至45℃的熱風(fēng)烘箱中干燥6小時(shí)以得到產(chǎn)物。

228、最終產(chǎn)物：3-氯-1-(2,3-二氫-1h-茚-5-基)丙-1-酮(9)

229、輸出：120.5kg

230、收率：88.63％

231、hplc純度：99.3％

232、水分含量：0.09％

233、1h?nmr：(500mhz,cdcl3):δ7.81(s,1h),7.76(d,1h),7.31(d,1h),3.93(t,2h),3.45(t,2h),2.97(t,4h),2.15(q,2h)

234、反應(yīng)方案2-步驟(b)和步驟(c)

235、

236、將硫酸(300.0l)在25至30℃下裝入至2.0kl干凈并且干燥的玻璃襯里反應(yīng)器中。在25至30℃下分批裝入3-氯-1-(2,3-二氫-1h-茚-5-基)丙-1-酮(9)(60.0kg)并且將反應(yīng)混合物在25至30℃下保持30分鐘。將反應(yīng)混合物緩慢加熱至65至70℃并且在65至70℃下保持24小時(shí)。通過hplc證實(shí)不存在3-氯-1-(2,3-二氫-1h-茚-5-基)丙-1-酮(9)(限值：≤1.0％)。

237、然后將反應(yīng)混合物冷卻至0至5℃。在0至5℃下緩慢添加硝化混合物*1，并且將反應(yīng)混合物在0至5℃下保持1小時(shí)。將反應(yīng)混合物保持在0至5℃下。

238、將軟化水(900.0l)在25至30℃下裝入至2.0kl干凈并且干燥的玻璃襯里反應(yīng)器中。將水冷卻至0至5℃。將反應(yīng)混合物在0至5℃下緩慢加入至反應(yīng)器。加入甲苯(480.0l)并且將溫度升高至30至35℃。將反應(yīng)混合物在30至35℃下保持30分鐘并且在30至35℃下靜置30分鐘。將反應(yīng)混合物通過床(用(6.0kg)和甲苯(30.0l)制備)過濾。用甲苯(60.0l)洗滌床。過濾固體并且吸干30min。

239、將反應(yīng)混合物裝入至2.0kl干凈并且干燥的玻璃襯里反應(yīng)器。將反應(yīng)混合物在30至35℃下攪拌30分鐘。分離各層(水層(al-1)和有機(jī)層(ol-1))并且將ol-1放在一邊。將甲苯(60.0l)裝入至al-1。將混合物在35至40℃下攪拌30分鐘，并且在35至40℃下靜置30分鐘。分離各層(水層(al-2)和有機(jī)層(ol-2))并且將ol-2放在一邊。ol-1和ol-2組合以形成ol-3。

240、將5％飽和碳酸氫鈉溶液(由軟化水(300.0l)和碳酸氫鈉(15.0kg)制備)在30至35℃下緩慢裝入至ol-3。將反應(yīng)混合物在35至40℃下攪拌30分鐘并且使其在35至40℃下靜置30分鐘。將反應(yīng)混合物通過床(用(6.0kg)和軟化水(60.0l)制備)過濾。用甲苯(60.0l)洗滌床。

241、將反應(yīng)混合物裝入至3.0kl干凈并且干燥的玻璃襯里反應(yīng)器。將反應(yīng)混合物在30至35℃下攪拌30分鐘。分離各層(水層(al-3)和有機(jī)層(ol-4))并且將ol-4放在一邊。

242、將甲苯(60.0l)裝入至al-3。分離各層(水層(al-4)和有機(jī)層(ol-5))并且將ol-5放在一邊。ol-4和ol-5組合以形成ol-6。鹽水溶液(由軟化水(300.0l)和氯化鈉(12.0kg)在25至30℃下制備。將反應(yīng)混合物在30至35℃下攪拌30分鐘并且在30至35℃下靜置30分鐘。分離各層(水層(al-5)和有機(jī)層(ol-7))并且將ol-7放在一邊。將ol-7用無水na2so4(9.0kg)干燥，并且在25至30℃下用甲苯(30.0l)洗滌無水na2so4。在低于40至45℃下在真空下蒸餾溶劑，直至剩余5％。在40至45℃下將甲醇(60.0l)裝入至反應(yīng)混合物并且減少至60l的反應(yīng)物料。

243、在40至45℃下將甲醇(120.0l)裝入至反應(yīng)混合物，并且將反應(yīng)混合物冷卻至5至10℃并且在5至10℃下保持30分鐘。過濾固體產(chǎn)物，用冷卻的甲醇(30.0l)洗滌，并且在40至45℃的熱風(fēng)烘箱中干燥6小時(shí)以得到產(chǎn)物。

244、*1：為了制備硝化混合物，將硫酸(27.0l)在25至30℃下裝入至160l干凈并且干燥的搪玻璃反應(yīng)器中。將反應(yīng)混合物冷卻至0至5℃。在0至5℃下緩慢加入硝酸(27.0l)并且將反應(yīng)混合物在0至5℃下保持30分鐘以提供硝化混合物。

245、最終產(chǎn)物：8-硝基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環(huán)戊二烯并苯-1-酮(11a)和4-硝基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環(huán)戊二烯并苯-1-酮(11b)

246、組合輸出(11a+11b)：38.87kg

247、組合收益(11a+11b)：62.24％

248、重量比(11a:11b)：9:1

249、hplc純度：95.9％

250、水分含量：0.19％

251、1h?nmr：(500mhz,cdcl3):δ7.44(s,1h),2.21(m,2h),2.78(t,2h),3.02(m,4h),3.13(t,2h)

252、反應(yīng)方案2-步驟(d)

253、

254、將8-硝基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環(huán)戊二烯并苯-1-酮(11a)和4-硝基-1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環(huán)戊二烯并苯-1-酮(11b)(9:1比例；27.0kg)在25至30℃下裝入至600l干凈并且干燥的壓力反應(yīng)器中。

255、在25至30℃下裝入甲醇(270l)。在25至30℃下緩慢裝入甲磺酸(14.3kg)并且將反應(yīng)混合物保持30分鐘。添加15％?pd(oh)2漿料(60％濕)*2。

256、將反應(yīng)混合物在真空下脫氣并且充入氬氣氣氛(0.5kg)三次。將反應(yīng)混合物在真空下脫氣并且充入氫氣氣氛(0.5kg)三次。然后，在室溫下將反應(yīng)混合物在氫氣氣氛(100psi)下攪拌32小時(shí)。

257、反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物冷卻至25至30℃。將反應(yīng)混合物在真空下脫氣并且充入氮?dú)鈿夥?0.5kg)三次。

258、將反應(yīng)混合物通過糖果過濾器過濾以去除pd(oh)2，然后通過微濾器過濾并且用甲醇(54l)洗滌床。在低于45至50℃的真空下蒸餾掉95％的溶劑。在25至30℃下將軟化水(135l)裝入至反應(yīng)混合物中并且保持30分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至5-10℃。用2n?naoh水溶液(由naoh(6.48kg)和軟化水(81l)制備)將ph調(diào)節(jié)至約9-10，并且將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘。然后將甲苯(135l)裝入至反應(yīng)混合物并且將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物再攪拌30分鐘，同時(shí)使溫度達(dá)到25至30℃。讓反應(yīng)混合物靜置30分鐘，同時(shí)將溫度保持在25至30℃。

259、將反應(yīng)混合物通過床(用(5.4kg)和甲苯(13.5l)制備)過濾。用甲苯(54l)洗滌床。

260、分離各層(水層(al-1)和有機(jī)層(ol-1))并且將ol-1放在一邊。在25至30℃下將甲苯(54l)加入至al-1。將反應(yīng)混合物在25至30℃下攪拌30分鐘并且使其在25至30℃下靜置30分鐘。分離各層(水層(al-2)和有機(jī)層(ol-2))并且將al-2放在一邊。在25至30℃下將甲苯(54l)加入至al-1。在25至30℃下將鹽水溶液(用軟化水(135l)和氯化鈉(54kg)制備)裝入至合并的有機(jī)層(ol-1和ol-2)。將反應(yīng)混合物在25至30℃下攪拌30分鐘并且使其在25至30℃下靜置30分鐘。

261、分離各層(水層(al-3)和有機(jī)層(ol-3))并且將al-3放在一邊。將木炭(1.3kg)加入至ol-3并且將溫度升高至35至40℃并且在35至40℃下保持30分鐘。在35至40℃下將反應(yīng)混合物通過床(用(5.4kg)和甲苯(54l)制備)過濾。用甲苯(54l)洗滌床。有機(jī)層經(jīng)無水na2so4(13.5kg)干燥。用甲苯(27l)洗滌na2so4。

262、在低于35至40℃下在真空下蒸餾溶劑，直至剩余5％。在35至40℃下將甲醇(40.5l)裝入至反應(yīng)混合物并且蒸餾直至剩余5％。在35至40℃下將甲醇(97.2l)和水(10.8l)裝入至反應(yīng)混合物。將反應(yīng)混合物加熱至50至55℃，在50至55℃下攪拌1小時(shí)，緩慢冷卻至0至5℃并且在0至5℃下保持30分鐘。

263、將固體產(chǎn)物過濾并且用冷甲醇(13.5l)洗滌，并且在40至45℃的熱風(fēng)烘箱中干燥6小時(shí)以得到產(chǎn)物。

264、*2：為了制備15％?pd(oh)2漿料，將碳載20％?pd(oh)2(60％濕；4.05kg)加入至甲醇(27l)。

265、最終產(chǎn)物：1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環(huán)戊二烯并苯-4-胺(12)

266、輸出：11.3kg

267、收率：41.85％

268、hplc純度：98.1％

269、水分含量：0.10

270、1h?nmr：(400mhz,dmso-d6):δ6.38(s,1h),4.45(s,2h),2.75(t,4h),2.58(t,4h),1.98(t,4h)。

271、1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環(huán)戊二烯并苯-4-胺(12)的純化(a)

272、將1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環(huán)戊二烯并苯-4-胺(12)(54.5kg)在25至30℃下裝入至250l干凈并且干燥的反應(yīng)器中。在25至30℃下裝入甲苯(27.2l)并且將反應(yīng)混合物在25至30℃下攪拌30分鐘。在25至30℃下將甲醇(163l)裝入至反應(yīng)混合物。將反應(yīng)混合物在25至30℃下攪拌30分鐘，冷卻至-5至0℃，并且在-5至0℃下攪拌30分鐘。過濾固體產(chǎn)物，用冷甲醇(54.5l)洗滌，并且在40至45℃下干燥6小時(shí)。

273、最終產(chǎn)物：1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環(huán)戊二烯并苯-4-胺(12)

274、輸出：40.5kg

275、收率：74.31％

276、hplc純度：99.5％

277、水分含量：0.3％

278、1h?nmr：(400mhz,dmso-d6):δ6.33(s,1h),4.53(s,2h),2.72(t,4h),2.57(t,4h),1.98(t,4h)。

279、1-乙基-n-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環(huán)戊二烯并苯-4-基)氨基甲?；?哌啶-4-磺酰胺(鉀鹽)(14)

280、

281、反應(yīng)方案3(14)的合成：

282、以分批方式制備的1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環(huán)戊二烯并苯-4-胺-異氰酸酯(13)：

283、將1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環(huán)戊二烯并苯-4-胺(12)(1.00g，1.00當(dāng)量)在50ml反應(yīng)器中于10–20℃下溶解于甲苯(9.60g)中。加入n,n-二異丙基乙胺(2.25g，3.00當(dāng)量)，然后在3分鐘內(nèi)加入20wt％光氣溶液(4.28g，1.50當(dāng)量)，并將形成的懸浮液在10–20℃下進(jìn)一步攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物用飽和nahco3溶液(5.0ml)和水(5.0ml)洗滌。分離各層，得到1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環(huán)戊二烯并苯-4-胺-異氰酸酯的甲苯溶液(ol-1，約20ml，含有1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環(huán)戊二烯并苯-4-胺(12)(5.77mmol))。將獲得的溶液ol-1用于下一步驟(二環(huán)戊二烯并苯胺-異氰酸酯(12)與1-乙基-4-哌啶磺酰胺(7)的偶合)，產(chǎn)生約80％總產(chǎn)率的(14)。

284、以流動(dòng)方式制備1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環(huán)戊二烯并苯-4-胺-異氰酸酯(13)：

285、進(jìn)料溶液的制備：

286、進(jìn)料溶液a：將1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環(huán)戊二烯并苯-4-胺(12)(43.31g)溶解在甲苯(206.69g)中，得到0.90m溶液。

287、進(jìn)料溶液b：將碳酸鉀(103.5g)溶解在水(950g)中，得到0.75m溶液。

288、進(jìn)料a(0.70ml/min，1.10當(dāng)量)、20％w/w光氣甲苯溶液(0.45ml/min，1.50當(dāng)量)和進(jìn)料b溶液(2.35ml/min，3.10當(dāng)量)在0至10℃(內(nèi)部溫度)下同時(shí)給入反應(yīng)器1(約25ml)中。在反應(yīng)器1中的停留時(shí)間為5–10分鐘。將來自反應(yīng)器1的雙相溶液連續(xù)泵出并連續(xù)分離各層，得到含有1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環(huán)戊二烯并苯-4-胺異氰酸酯(13)的有機(jī)層(ol-1)和引導(dǎo)至廢料的水層(al-1)。在穩(wěn)態(tài)下在81分鐘內(nèi)收集有機(jī)層ol-1，得到約90ml的1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環(huán)戊二烯并苯-4-胺(12)(51mmol)。將獲得的溶液ol-1用于下一步。

289、二環(huán)戊二烯并苯胺-異氰酸酯(12)與1-乙基-4-哌啶磺酰胺(7)的偶聯(lián)：

290、將1-乙基-4-哌啶磺酰胺(7)(8.88g，46mmol，1.0當(dāng)量)裝入至容器。將四氫呋喃(62.52g)裝入到容器中并將混合物調(diào)節(jié)至20至25℃。將混合物在20至25℃下攪拌至少20分鐘，直至團(tuán)塊消失并形成均勻懸浮液。將叔丁醇鉀(1.05m，43.98ml，46mmol)在90至120分鐘內(nèi)裝入到容器中，將溫度保持在20至25℃，并將混合物在20至25℃攪拌2至4小時(shí)，得到濃稠的白色懸浮液。

291、將以分批或流動(dòng)方式制備的含有1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環(huán)戊二烯并苯-4-胺-異氰酸酯(13)的有機(jī)層ol-1(51mmol的1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環(huán)戊二烯并苯-4-胺(12)，約90ml)通過保持在20–25℃經(jīng)2小時(shí)添加到形成的白色甲苯懸浮液中。反應(yīng)混合物很快變成可充分?jǐn)嚢璧膽腋∫?，并且在添加結(jié)束時(shí)變成稍微混濁的棕色溶液。將反應(yīng)混合物在20至25℃下再攪拌1-2小時(shí)。通過kf分析水含量，并通過lc/ms或hplc分析確認(rèn)1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環(huán)戊二烯并苯-4-胺的轉(zhuǎn)化率(典型的>95％)。任選地，通過硅藻土層(g3過濾器)進(jìn)行澄清過濾。在25至40℃下經(jīng)2小時(shí)將水(4.44g，0.5v)逐滴添加到反應(yīng)混合物中。固體在約0.5–1wt％含水量時(shí)開始結(jié)晶。給料結(jié)束時(shí)形成懸浮液。經(jīng)1小時(shí)將反應(yīng)混合物冷卻至0至5℃(it)并在0至5℃下進(jìn)一步攪拌16小時(shí)。通過g3過濾器過濾固體并用甲苯/thf(按體積計(jì)1/1，44.4ml)混合物洗滌。

292、將固體在高達(dá)50℃、10–20毫巴的氮?dú)饬飨赂稍?2小時(shí)。使用1hnmr光譜和hplc測量、鑒定和分析粗固體的干燥重量。

293、最終產(chǎn)物：1-乙基-n-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環(huán)戊二烯并苯-4-基)-氨基甲酰基)哌啶-4-磺酰胺(鉀鹽)(14)

294、輸出：約16.0g

295、產(chǎn)量：約80％

296、nmr純度：＞97％

297、hplc純度：＞99％

298、1-乙基-n-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環(huán)戊二烯并苯-4-基)-氨基甲?；?哌啶-4-磺酰胺(鉀鹽)(14)的重結(jié)晶

299、將粗1-乙基-n-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環(huán)戊二烯并苯-4-基)氨基甲?；?哌啶-4-磺酰胺(鉀鹽)(14)(15.00g)裝入至反應(yīng)容器。將甲醇(33.55g)、隨后是乙腈(33.55g)裝入至容器，根據(jù)需要將溫度調(diào)節(jié)至15至25℃，同時(shí)攪拌10至20分鐘(直至形成不存在固體塊的均勻混濁溶液)。在15至25℃下將溶液通過1μm過濾器過濾。在15至25℃下用甲醇/乙腈混合物(7.59g)洗滌過濾器，并進(jìn)一步添加乙腈(64.0g)，隨后添加在乙腈(約1g)中的(14)的晶種(0.138g)。形成懸浮液。

300、將溶液在25至35℃下濃縮至約122ml。將乙腈(54.32g)裝入至該混合物并將溶液在25至35℃下濃縮至約122l。將乙腈(52.53g)裝入至該混合物并將該混合物在≤35℃下濃縮至約122ml。分析混合物的殘余甲醇含量。通過標(biāo)準(zhǔn)≤0.3％w/w甲醇。將乙腈(53.45g)裝入至容器并且將溫度調(diào)節(jié)至15至25℃。將漿料在15至25℃下老化至少1小時(shí)(目標(biāo)1至2小時(shí))，然后在15至25℃下用20μm布過濾。將濾餅在15至25℃下用乙腈(43.39g)洗滌兩次。在高達(dá)50℃在氮?dú)饬飨赂稍锕腆w，產(chǎn)生13.75g(92％)的白色固體。

301、最終產(chǎn)物：1-乙基-n-((1,2,3,5,6,7-六氫-s-二環(huán)戊二烯并苯-4-基)-氨基甲?；?哌啶-4-磺酰胺(鉀鹽)(14)

302、輸出：13.75g

303、收率：92％

304、hplc純度：99.7％。