一種伊盧多啉中間體的草酸鹽晶型及其制備方法與流程

本發明涉及一種伊盧多啉中間體的草酸鹽晶型及其制備方法，屬于藥物和化學。

背景技術：

1、伊盧多啉(eluxadoline)是由美國強生(johnson&johnson)公司研發的一種μ-阿片受體激動劑和δ-阿片受體拮抗劑，于2017年5月27日獲fda批準上市，用于成年人腹瀉型腸易激綜合征(ibs-d)的治療。伊盧多啉(式i)化學結構如下：

2、

3、2-甲氧基-5-[[[(1s)-1-(5-苯基-1h-咪唑-2-基)乙基]氨基]甲基]苯甲酸甲酯是合成伊盧多啉關鍵的高級中間體(cas號：1391712-57-4)，化學結構式見(ii)：

4、

5、wo2017191650?a1公開了伊盧多啉中間體(ii)的馬來酸鹽晶型form?m和草酸鹽晶型form?s的制備，中間體(ii)草酸鹽相對馬來酸鹽提純效果好，純度為98.32％，但該草酸鹽結晶度低。

6、wo2019197274a1公開了半草酸鹽型，但同樣結晶度較低，且2θ角在約39°處有明顯無法去除無機金屬鹽雜質峰。

7、ip.com?journal(2016),16(10a),1-3公開了草酸鹽的制備，重復實驗得到的草酸鹽結晶度也不好，且物料成糊狀粘壁，過濾性質差，無法工業化放大生產。

8、美國專利us10479769b2實施例1公開了方法a-d最終均制備得到檸檬酸鹽，以及參考說明書公開的多種溶劑體系，對于草酸鹽而言，均無法析出晶體，為油狀物。

9、通常地，結晶度低或者無定形樣品不利于產品的純化，容易包夾溶劑或者雜質，此外無定形樣品相對穩定性差，因此獲得更好的晶型及結晶狀態，對于提純和后續儲存具有重要意義。

技術實現思路

1、本專利公開一種伊盧多啉中間體(ii)的草酸鹽晶型a和一種半草酸鹽晶型b，以及其制備方法，成鹽結晶純度可達99％以上，相比于現有技術報道伊盧多啉中間體(ii)固體形態，該草酸鹽晶型a和晶型b具有結晶度高，穩定性好，過濾性好，純度高特點，作為中間體的儲存和為后續生產出更高純度的產品提供更優的方案。

2、本發明提供了一種伊盧多啉中間體(ii)的草酸鹽晶型，式(ii)結構如下所示：

3、

4、所述的伊盧多啉中間體(ii)的草酸鹽晶型為晶型a，其中每分子伊盧多啉中間體(ii)含有約1個分子數的草酸鹽。

5、本發明所述式ii-1所示化合物晶型a，所述化合物為1分子2-甲氧基-5-[[[(1s)-1-(5-苯基-1h-咪唑-2-基)乙基]氨基]甲基]苯甲酸甲酯與1分子草酸結合形成的鹽，結構如下所示：

6、

7、本發明所述伊盧多啉中間體(ii)的草酸鹽晶型a中草酸鹽與伊盧多啉中間體(ii)的摩爾比例為1:1，該比例可以采用滴定法、離子色譜等常規方法測定，由于受測試誤差、工藝波動等因素影響，所測得的草酸鹽與伊盧多啉中間體(ii)摩爾比例不一定正好為1分子，因此，式伊盧多啉中間體(ii)的草酸鹽晶型a中“1”可以理解為“1±0.1”，優選“1±0.05”。

8、所述的伊盧多啉中間體(ii)的草酸鹽晶型a，使用cu-kα輻射檢測的x射線粉末衍射圖譜中2θ在6.5±0.2°，10.6±0.2°，24.1±0.2°，24.6±0.2°，27.0±0.2°處具有特征峰。

9、進一步地，所述的伊盧多啉中間體(ii)的草酸鹽晶型a，使用cu-kα輻射檢測的x射線粉末衍射圖譜中2θ在6.5±0.2°，10.6±0.2°，24.1±0.2°，24.6±0.2°，27.0±0.2°處有特征峰且具有一個或多個以下特征峰：12.4±0.2°，14.2±0.2°，15.9±0.2°，16.9±0.2°，17.2±0.2°，18.6±0.2°，19.1±0.2°，19.6±0.2°，20.4±0.2°，20.7±0.2°，21.3±0.2°，22.3±0.2°，23.0±0.2°，25.2±0.2°。

10、進一步地，所述的伊盧多啉中間體(ii)的草酸鹽晶型a，使用cu-kα輻射檢測的x射線粉末衍射圖譜中2θ在6.5±0.2°，10.6±0.2°，12.4±0.2°，14.2±0.2°，15.9±0.2°，16.9±0.2°，17.2±0.2°，18.6±0.2°，19.1±0.2°，19.6±0.2°，20.4±0.2°，20.7±0.2°，21.3±0.2°，22.3±0.2°，23.0±0.2°，24.1±0.2°，24.6±0.2°，25.2±0.2°，27.0±0.2°處有特征峰且具有一個或多個以下特征峰：29.4±0.2°，31.3±0.2°，32.5±0.2°，33.8±0.2°，35.2±0.2°。

11、進一步地，所述的伊盧多啉中間體(ii)的草酸鹽晶型a，x射線粉末衍射圖譜中如說明書附圖1所示。

12、本發明的一些方案中，所述伊盧多啉中間體(ii)的草酸鹽晶型a的dsc圖譜(升溫速率：10℃/分鐘，在氮氣保護下，從室溫加熱到300℃)在172.6±5.0℃處存在吸熱峰。

13、進一步地，伊盧多啉中間體(ii)的草酸鹽晶型a，dsc圖譜如說明書附圖2所示。

14、本發明的一些方案中，所述伊盧多啉中間體(ii)的草酸鹽晶型a的熱重分析曲線(tga)以10℃/min掃描速度，在氮氣保護下，從室溫加熱到300℃，在100.0±5.0℃時失重約1.0％，180.3±5.0℃開始降解。

15、進一步地，伊盧多啉中間體(ii)的草酸鹽晶型a，tga圖譜如說明書附圖3所示。

16、本發明的一些方案中，所述伊盧多啉中間體(ii)的草酸鹽晶型a，偏光顯微鏡(plm)下顯示，晶體團聚成球型，不聚集，有利于過濾。

17、進一步地，伊盧多啉中間體(ii)的草酸鹽晶型a，plm圖譜如說明書附圖4所示。

18、所述伊盧多啉中間體(ii)的草酸鹽晶型a的純度≥99.0％，較佳地≥99.2％，更佳地≥99.5％，最佳地≥99.9％。

19、本發明提供一種制備伊盧多啉中間體(ii)的草酸鹽晶型a的方法，包括步驟：

20、(1)10～50℃下，將伊盧多啉中間體(ii)溶于水與酮類溶劑的混合溶劑中；

21、(2)將前述步驟所得的溶液中滴加草酸的有機溶液，繼續攪拌1-72小時，較佳地1-36小時，更佳地1-5小時，過濾結晶，可選擇性地進行干燥，從而制得所述草酸鹽的晶型a。

22、進一步地，所述酮類溶劑選自丙酮、甲乙酮、丁酮、甲基異丁基酮，優選丙酮；

23、進一步地，所述酮類溶劑(例如丙酮)與水體積比為0.05～20：1，優選1～10：1，更優選6～9：1。

24、所述伊盧多啉中間體(ii)與溶劑的重量體積比(g/ml)為1:(1-20)，較佳地為1:(1-15)，更佳地為1:(2-10)，最佳地為1:(5-6)；

25、進一步地，所述伊盧多啉中間體(ii)與草酸的摩爾量為1：1～1.2，優選1：1.05～1.1；

26、進一步地，所述(2)中有機溶液為酯類溶液，酯類溶液為甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯等，優選乙酸乙酯。

27、進一步地，優選(2)中草酸的有機溶液的濃度為10～20mg/ml，草酸的有機溶液優選在室溫溶解。

28、進一步地，所述(2)中繼續攪拌的反應溫度在10～50℃，優選20～30℃。

29、進一步地，所述干燥為35-80℃減壓/鼓風干燥，優選55-65℃減壓/鼓風干燥。

30、本發明還提供了一種伊盧多啉中間體(ii)的草酸鹽晶型b。

31、所述的伊盧多啉中間體(ii)的草酸鹽晶型b，其中每分子伊盧多啉中間體(ii)含有約0.5個分子數的草酸鹽。

32、本發明所述式ii-2所示化合物晶型b，所述化合物為1分子2-甲氧基-5-[[[(1s)-1-(5-苯基-1h-咪唑-2-基)乙基]氨基]甲基]苯甲酸甲酯與0.5分子草酸結合形成的鹽：

33、

34、本發明所述伊盧多啉中間體(ii)的草酸鹽晶型b中草酸鹽與伊盧多啉中間體(ii)的摩爾比例為0.5:1，該比例可以采用滴定法，離子色譜等常規方法測定，由于受測試誤差、工藝波動等因素影響，所測得的草酸鹽與伊盧多啉中間體(ii)摩爾比例不一定正好為0.5，因此，式伊盧多啉中間體(ii)的草酸鹽晶型b中“0.5”可以理解為“0.5±0.1”，優選“0.5±0.05”。

35、所述的伊盧多啉中間體(ii)的草酸鹽晶型b，使用cu-kα輻射檢測的x射線粉末衍射圖譜中2θ在4.0±0.2°，8.2±0.2°，10.9±0.2°，14.8±0.2°，18.0±0.2°，21.5±0.2°，21.9±0.2°處有特征峰。

36、進一步地，所述的伊盧多啉中間體(ii)的草酸鹽晶型b，使用cu-kα輻射檢測的x射線粉末衍射圖譜中2θ在4.0±0.2°，8.2±0.2°，10.9±0.2°，14.8±0.2°，18.0±0.2°，21.5±0.2°，21.9±0.2°，24.9±0.2°，25.2±0.2°處有特征峰且具有一個或多個以下特征峰：6.5±0.2°，7.1±0.2°，14.3±0.2°，16.1±0.2°，17.1±0.2°，19.0±0.2°，23.1±0.2°，23.5±0.2°，25.9±0.2°，26.8±0.2°，27.3±0.2°，28.0±0.2°，29.2±0.2°，30.1±0.2°，32.6±0.2°；

37、進一步地，所述的伊盧多啉中間體(ii)的草酸鹽晶型b，使用cu-kα輻射檢測的x射線粉末衍射圖譜中2θ在約4.0±0.2°，6.5±0.2°，7.1±0.2°，8.2±0.2°，10.9±0.2°，14.3±0.2°，14.8±0.2°，16.1±0.2°，17.1±0.2°，18.0±0.2°，19.0±0.2°，21.5±0.2°，21.9±0.2°，23.1±0.2°，23.5±0.2°，24.9±0.2°，25.2±0.2°，25.9±0.2°，26.8±0.2°，27.3±0.2°，28.0±0.2°，29.2±0.2°，30.1±0.2°，32.6±0.2°處有特征峰且具有一個或多個以下特征峰：9.8±0.2°，13.9±0.2°，19.7±0.2°，20.4±0.2°，20.7±0.2°，31.5±0.2°。

38、進一步地，所述的伊盧多啉中間體(ii)的草酸鹽晶型b，x射線粉末衍射圖譜中如說明書附圖5所示。

39、所述伊盧多啉中間體(ii)的草酸鹽晶型b的dsc圖譜(以10℃/分鐘掃描速度，在氮氣保護下，從室溫加熱到300℃)以10℃/分鐘掃描速度，在氮氣保護下，從室溫加熱到300℃在187.0±5.0℃處存在吸熱峰。

40、進一步地，伊盧多啉中間體(ii)的草酸鹽晶型b，dsc圖譜如說明書附圖6所示。

41、本發明的一些方案中，所述伊盧多啉中間體(ii)的草酸鹽晶型b的熱重分析曲線(tga)以10℃/分鐘掃描速度，在氮氣保護下，從室溫加熱到300℃，在100.0±5.0℃時失重約0.35％，205.0±5℃開始降解。

42、進一步地，伊盧多啉中間體(ii)的草酸鹽晶型b，tga圖譜如說明書附圖7所示。

43、本發明的一些方案中，所述伊盧多啉中間體(ii)的草酸鹽晶型b，偏光顯微鏡(plm)下顯示，晶體呈棒狀，粒徑約16～20μm。

44、進一步地，伊盧多啉中間體(ii)的草酸鹽晶型b，plm圖譜如說明書附圖8所示。

45、所述伊盧多啉中間體(ii)的草酸鹽晶型b的純度≥99.0％，較佳地≥99.2％，更佳地≥99.5％，最佳地≥99.9％。

46、本發明還提供一種制備伊盧多啉中間體(ii)的草酸鹽晶型b的方法，包括步驟：

47、(1)30～60℃下，將伊盧多啉中間體(ii)溶于水與酮類溶劑的混合溶劑中；

48、(2)將前述步驟所得的溶液中滴加草酸有機溶液，繼續攪拌1-72小時，較佳地1-36小時，更佳地1-3小時，過濾結晶，可選擇性地進行干燥，從而制得所述草酸鹽的晶型b。

49、進一步地，所述伊盧多啉中間體(ii)與溶劑的重量體積比(g/ml)為1:(1-20)，較佳地為1:(1-15)，更佳地為1:(2-10)，最佳地為1：(5-6)g/ml。

50、進一步地，所述(1)中酮類溶劑(例如丙酮)與水體積比體積比為0.05～20：1，優選1～10：1，更優選6～9：1；

51、進一步地，所述酮類溶劑選自丙酮、甲乙酮、丁酮、甲基異丁基酮，優選丙酮。

52、進一步地，所述伊盧多啉中間體(ii)與草酸的摩爾量為1：0.5～0.6，優選1：0.51～0.55；

53、進一步地，所述(2)中有機溶液為酯類溶液，酯類溶液為甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯等，優選乙酸乙酯。

54、進一步地，優選(2)中草酸有機溶液的濃度為10～15mg/ml，草酸的有機溶液優選在室溫溶解。

55、進一步地，所述(2)中繼續攪拌所述反應溫度在30～60℃，優選40～50℃。

56、進一步地，所述干燥為35-80℃減壓/鼓風干燥，優選55-65℃減壓/鼓風干燥。

57、本發明提供一種伊盧多啉中間體(ii)的草酸鹽晶型a和晶型b的用途，用于制備治療成年人腹瀉型腸易激綜合征(ibs-d)的治療的藥物。

58、本發明的有益效果為：

59、由于該物料吸濕性強，易為膠狀，難以純化，常規的方法難以提純除雜。

60、本發明獲得的伊盧多啉中間體(ii)的草酸鹽相比于現有技術報道固體形態，具有更高結晶度，具有更好的除雜效果，具體除雜效果見表1，制備得到的產品純度均大于99.0％，為后續獲得高純度成品提供更高質量的原材料。制備工藝收率均能達到90％以上，收率高，有利于降低生產成本。制備物料為球型團聚體或棒狀結晶，產品好過濾，且相比于現有技術得到固體形式，不會產生發粘難過濾現象。產品穩定性好，有利于長期儲存和運輸，可為后續成品生產提前儲備物料，提高后續生產效率。

61、綜上，本發明提供了結晶度高，除雜率好，產品穩定，高收率的兩種伊盧多啉中間體(ii)的草酸鹽晶型及其制備工藝，本
技術實現要素：
相對現有技術，對產品提純，儲存都有明顯提升。

62、表1除雜效果匯總表

63、