一種左旋阿雷地平的晶型及其制備方法與流程

本發明涉及一種s構型阿雷地平（左旋阿雷地平）的晶型及其制備方法，屬于醫藥技術領域。

背景技術：

左旋阿雷地平(s-aranidipine)，分子式為c19h19n2o7，分子量為388.37，其結構式(式i)如下:

i

其化學名為（s）-2，6-二甲基-4-（2-硝基苯基）-1，4-二氫-3，5-吡啶二甲酸甲基-2-氧丙基二酯，是從阿雷地平外消旋體中拆分獲得的左旋異構體。有研究表明在ca^2＋引起的離體兔動脈條收縮試驗中，s-型對映體阻滯ca^2＋流入的活性比r-型大約高150倍，（s）型和（r）型之間并無相互作用。在清醒自發性高血壓大鼠中，s-型的降血壓作用是阿雷地平（消旋體）兩倍，而r-型無作用，阿雷地平的藥理活性主要是來自于s-型異構體。因此對左旋阿雷地平的研究具有更大的臨床應用價值。

一般而言，藥用晶型產物應具備良好的操作性質，應為易于過濾與容易干燥的型式。另外，理想的藥用晶型產物應為無需特殊保存條件即可在保存期限內穩定的產物。左旋阿雷地平屬于水難溶性化合物，在制劑中一般會以固體形式應用，因此對其晶型的研究具有十分重要的意義。

us4446325a公開了一種阿雷地平的制備方法。

大鵬藥品工業株式會社關于阿雷地平腸溶膠囊說明書中公開報道了藥用阿雷地平的熔點為148～151℃。

趙蕊等報道了一種阿雷地平晶型及其制備方法，該晶型在cukα源的x-射線粉末衍射圖譜中具有7.45°、10.02°、10.83°、16.72°、20.03°及25.01±0.2°，該晶型dsc圖譜顯示阿雷地平的熔點為151℃左右，與大鵬藥品工業株式會的藥用阿雷地平晶型一致。

截止目前，尚未有關于左旋阿雷地平晶型和結晶制備方法的報道。

技術實現要素：

本發明所要解決的技術問題是針對現有技術的不足，提供了一種與阿雷地平外消旋體晶型不同的新的左旋阿雷地平的晶型。

本發明所要解決的另一個技術問題是提供了前述左旋阿雷地平的晶型的制備方法。

本發明所要解決的技術問題是通過以下的技術方案來實現的。本發明是一種左旋阿雷地平的晶型，其特點是：其x-射線粉末衍射圖譜在衍射角在8.3±0.2、10.3±0.2、11.1±0.2、12.5±0.2、13.7±0.2、16.3±0.2、17.9±0.2、19.2±0.2、19.7±0.2、20.3±0.2、22.1±0.2、22.8±0.2、23.9±0.2、24.3±0.2、25.3±0.2、26.4±0.2、27.1±0.2、27.6±0.2和29.4±0.2度處有特征峰。

更優選地本發明提供的左旋阿雷地平的晶型具有實質上如圖1所述的x射線粉末衍射圖。

更優選地本發明提供的左旋阿雷地平的熔點約為110℃，其差示掃描量熱（dsc）圖譜如圖2所示。

另一方面本發明還提供一種左旋阿雷地平的晶型的制備方法，步驟如下：將左旋阿雷地平原料藥溶于有機溶劑，加入適量純化水，升溫溶解，降溫攪拌析晶，過濾，烘干析出左旋阿雷地平。

所用攪拌設備選用本領域具有攪拌效果的反應器或反應釜。

所述有機溶劑選自極性溶劑中的一種或多種；進一步優選為甲醇、乙醇、乙腈和丙酮中的一種或多種；更優選為乙腈。

所述左旋阿雷地平原料藥與有機溶劑的重量體積比為1g：（1~10）ml；進一步優選為1g：1.5ml。

所述左旋阿雷地平原料藥與純化水的重量體積比為（0.5~50）g：1ml；進一步優選為0.7g：1ml。

所述溶解溫度為30~60℃；所述的降溫至20~55℃，所述的烘干溫度為25~60℃。

本發明方法具有以下有益效果：本發明操作步驟簡單、易操作；制備出的產品純度高于99%，產品收率90%左右，樣品流動性較好，晶型較為穩定，適宜于制藥生產。

附圖說明

圖1為本發明方法制備的左旋阿雷地平的x射線粉末衍射圖。

圖2為本發明方法制備的左旋阿雷地平的差示掃描量熱圖。

具體實施方式

下面通過具體實施例子并結合附圖對本發明進一步闡述。應當理解，以下實施例只是為進一步說明本發明的特征和優點，對本領域的普通技術人員來說，在不脫離本發明構思的前提下，還可以做出若干變形和改進。這些都屬于本發明的保護范圍。

通用測試方法：

x-射線粉末衍射(xrd)儀器：brukerd8advancex射線衍射儀，測試條件：40kv40ma，狹縫：1.0/1.0/ni/0.2，步長：0.02°，靶型：cu，range:3.00-40.00deg，scanrate：10.00deg/min。

差示掃描量熱法分析(dsc)儀器：netzschdsc204型差熱分析儀，溫度范圍：30-230℃，升溫速率：10℃/min。

熔點測定儀：wrs-2微機數顯熔點測定儀，升溫速率1.0℃/min。

實施例1，一種左旋阿雷地平的晶型的制備方法

取左旋阿雷地平原料藥10.0g，加入乙腈15ml，升溫至55℃溶解，再加入純化水7ml，緩慢降溫至室溫，攪拌析晶5h后，過濾，50℃真空干燥得左旋阿雷地平產物9.05g，收率為90.5％，純度為99.9％。對所得左旋阿雷地平晶型進行xrd測試、熔點和dsc測試，其xrd圖譜如圖1所示，其dsc圖譜如圖2所示，熔點110℃。

實施例2，一種左旋阿雷地平的晶型的制備方法

取左旋阿雷地平原料藥10.0g，加入乙腈15ml，升溫至55℃溶解，再加入純化水7ml，緩慢降溫至25℃后析晶5h，過濾，40℃真空干燥得左旋阿雷地平產物9.12g，收率為91.2％，純度為99.9％。所得左旋阿雷地平晶型的xrd圖譜、熔點和dsc圖譜與實施例1一致。

實施例3，一種左旋阿雷地平的晶型的制備方法

取左旋阿雷地平原料藥10.0g，加入甲醇15ml，升溫至55℃溶解，再加入純化水7ml，緩慢降溫至25℃析晶5h，過濾，40℃真空干燥得左旋阿雷地平產物9.38g，收率為93.8％，純度為99.9％。所得左旋阿雷地平晶型的xrd圖譜、熔點和dsc圖譜與實施例1一致。

實施例4，一種左旋阿雷地平的晶型的制備方法

取左旋阿雷地平原料藥10.0g，加入乙醇15ml，升溫至55℃溶解，再加入純化水7ml，緩慢降溫至25℃，攪拌析晶5h，過濾，60℃真空干燥得左旋阿雷地平產物9.37g，收率為93.7％，純度為99.9％。所得左旋阿雷地平晶型的xrd圖譜、熔點和dsc圖譜與實施例1一致。

實施例5，一種左旋阿雷地平的晶型的制備方法

取左旋阿雷地平原料藥10.0g，加入丙酮15ml，升溫至55℃溶解，再加入純化水10ml，緩慢降溫至25℃，攪拌析晶5h，過濾，40℃真空干燥得左旋阿雷地平產物9.25g，收率為92.5％，純度為99.9％。所得左旋阿雷地平晶型的xrd圖譜、熔點和dsc圖譜與實施例1一致。

實施例6，一種左旋阿雷地平的晶型的制備方法

取左旋阿雷地平原料藥10.0g，按順序加入乙腈10ml、乙醇5ml，加熱使溶解，再加入純化水7ml，緩慢降溫至25℃，攪拌析晶5h，過濾，40℃真空干燥得左旋阿雷地平產物9.02g，收率為90.2％，純度為99.9％。所得左旋阿雷地平晶型的xrd圖譜、熔點和dsc圖譜與實施例1一致。

實施例7，一種左旋阿雷地平的晶型的制備方法

取左旋阿雷地平原料藥10.0g，按順序加入乙腈8ml、乙醇5ml、甲醇5ml，加熱使左旋阿雷地平溶解，再加入純化水7ml，緩慢降溫至25℃，攪拌析晶5h，過濾，40℃真空干燥得左旋阿雷地平產物9.12g，收率為91.2％，純度為99.9％。所得左旋阿雷地平晶型的xrd圖譜、熔點和dsc圖譜與實施例1一致。

以上所述僅是本發明的實施方式的舉例，應當指出，對于本技術領域的普通技術人員來說，在不脫離本發明內容、精神和范圍的前提下對本發明所述的左旋阿雷地平晶型及其制備方法進行改動或適當變更與組合，來實現本發明技術，所有相類似的改進和變型對本領域技術人員來說是顯而易見的，這些改進和變型都被視為包括在本發明的內容、精神和范圍中。