本發明屬于藥物合成技術領域，具體涉及一種替格瑞洛中間體的合成方法。
背景技術：
替格瑞洛(通用名：ticagrelor，商品名為brilinta)，化學名為(1s,2s,3r,5s)-3-[7-[(1r,2s)-2-(3,4-二氟苯基)環丙烷氨基]-5-(丙烷巰基)-3h-[1,2,3]三氮唑[4,5-d]吡啶-3-基]-5-(2-羥基乙烷氧)環戊烷-1,2-二醇。替格瑞洛的分子量：522.57；cas登記號：274693-27-5；結構式為式1所示：
式1
替格瑞洛由astrazenecaab研發。2015年9月fda批準的一種血小板聚集抑制劑，替格瑞洛在美國被批準用于acs患者的抗血小板治療。
現有技術文獻
專利文獻：
專利文獻：wo2008018822a1
專利文獻：wo2008018823a1
本發明人研究發現，如下式所示的化合物1可以作為合成替格瑞洛的重要中間體，從而提供了一種替格瑞洛制備的新的工藝路線。該方法簡單易行，成本較低，收率較高，產品質量較好，適合大工業化生產。
替格瑞洛的重要中間體。
技術實現要素：
本發明的目的在于提供一種替格瑞洛中間體化合物（1）的新合成方法。
本發明的目的可以通過以下措施實現：
一種替格瑞洛中間體（1）的合成方法：先將化合物（2）與化合物（3）經銠催化不對稱三元環化反應（新催化體系）得到中間體化合物（4）；化合物（4）經一步還原反應制得替格瑞洛中間體化合物（1），其反應式如下所示：
一種替格瑞洛的中間體化合物4的制備方法，包含如下步驟：化合物（2）與化合物（3）經銠催化不對稱三元環化反應（新催化體系）得到中間體化合物（4），反應式如下所示：
所示的制備方法的反應溶劑為無水四氫呋喃、無水乙醚、無水甲基叔丁基醚、無水二氯甲烷、無水甲苯、無水叔丁基醚、無水2-甲基四氫呋喃、無水甲醇、無水乙醇、無水異丙醇、無水丙酮和無水乙腈中的一種或幾種，其中優選溶劑為二氯甲烷;反應溫度為0℃～80℃，其中優選溫度為20℃～25℃;化合物（2）和化合物（3）的摩爾比為1:1～2.0，其中優選摩爾比為1:1.2;銠催化劑選自rh2(pfb)4、rh2(oac)4、rhcl3、rh2(ocot-bu)4、扁桃酸銠、三氟乙酸銠和[rh(cod)2]bf4，其中優選催化劑為[rh(cod)2]bf4；配體為：
一種替格瑞洛中間體化合物（1）的制備方法，其特征在于：化合物（4）經一步還原反應制得替格瑞洛中間體化合物（1），反應的步驟如下所示：
本發明提供了一種的合成替格瑞洛中間體的新方法，與現有技術相比，其顯著優點是：該方法具有合成產率高、產品純度好、原料廉價易得以及適合于工業化生產等優點。
具體實施方式
為便于理解，以下將通過具體的實施例對本發明進行詳細地描述。需要特別指出的是，具體實例僅是為了說明，顯然本領域的普通技術人員可以根據本文說明，在本發明的范圍內對本發明做出各種各樣的修正。
本發明中間體hplc的檢測純度的方法：
試驗儀器：agilent1100高效液相色譜儀（dad檢測器）。
色譜條件：以ob-h(4.6×250mm，5μm)為色譜柱，流速：0.5ml/min。
流動相a：異丙醇；流動相b：正庚烷
按下表進行線性梯度洗脫：
紫外檢測波長：254nm。
實施例1
化合物4的制備
往2l的四口圓底燒瓶中加入反應溶劑無水二氯甲烷500ml和140g(1.0mol)化合物（2），再加入催化劑為4.1g（1mmol）[rh(cod)2]bf4和配體8.1g（1mmol）,加完后緩慢加入化合物（3）96g(1.1mol)的二氯甲烷溶液500ml（6小時），tlc跟蹤反應，3小時后反應結束，加入水500ml,分液，水相用乙酸乙酯萃取（3*300ml），合并有機相，將有機相經減壓濃縮得化合物（5）粗品。上述粗品經甲苯重結晶制得化合物（4）精品189.4g。
質量收率為135%，hplc檢測純度：99.08%。
1hnmr(500mhz,dmso)δ7.39–6.79(m,3h),3.92(td,j=9.3,8.3hz,1h),2.37(td,j=10.2,8.2hz,1h),1.26(ddd,j=12.4,10.2,9.3hz,1h),1.01(ddd,j=12.4,10.3,9.5hz,1h).
實施例2
化合物1的制備
在室溫條件下往5l反應瓶中加入180g（0.9mol）化合物（4）和567g（9mol）鋅粉于1l無水乙醇中。劇烈攪拌下緩慢加入乙酸1.1kg（18mol），保持室溫，tlc監控反應完成后，過濾硅藻土，溶液用氫氧化鈉水溶液(2n)中和至ph=10，再用二氯甲烷（2*10l）萃取，濃縮得替格瑞洛中間體（1）150.1g。
質量收率為83.6%，hplc檢測純度：99.08%。
1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ7.28–6.73(m,3h),2.44–2.26(m,1h),1.40(s,2h),1.28(m,1h),0.82(m,1h),0.03(m,1h).
13cnmr(125mhz,dmso-d6)δ154.79(dd,j=251.8,20.0hz),148.72(dd,j=252.8,20.0hz),138.14,127.12,114.15(dd,j=17.7,5.2hz),113.95(dd,j=17.7,5.2hz),36.56,26.39,19.34.
esi+[m+h]+=170.
以上所述僅為本發明的實施例，并非因此限制本發明的專利范圍，凡是利用本發明說明書內容所作的等效結構或等效流程變換，或直接或間接運用在其它相關的技術領域，均同理包括在本發明的專利保護范圍內。