本發明屬于生物醫藥化工技術合成領域，具體涉及一種頭孢他啶的合成方法。
背景技術：
頭孢他啶是屬于第三代廣譜注射類頭孢類抗生素，一般與助溶劑碳酸鈉或精氨酸混合形成注射粉針劑，對多種β-內酰胺酶穩定；對革蘭陽性菌和陰性菌以及厭氧菌株均有較強的殺菌作用，對綠膿桿菌有高效，是唯一的一個能夠代替氨基糖苷類的頭孢類抗生素，因而有人稱之為第四代頭孢類抗生素。頭孢他啶由英國葛蘭素公司創制，1984年上市，結構式如下：
化學名為[(6r-[6α,7β(z)]]-1-[[7-[[(2-氨基-4-噻唑基)[1-羧基-1-甲基乙氧基)亞氨基]乙酰基]氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環[4.2.0]-2-辛烯-3-甲基]吡啶鎓內鹽五水合物。
頭孢他啶早期合成路線長，方法也較多。一般可以用兩種不同的起始原料來合成，一種以gcle，一種以7-aca，目前常用的方法是以7-aca為起始原料進行合成，報道的方法也比較多，但是目前以7-aca為起始原料的各種合成方法的原料使用成本仍較高，原料使用不完全，存在較大的浪費，且產品的收率也有待提高。
例如中國發明專利cn102875576a公開了一種抗菌素頭孢他啶的合成方法，包括如下工藝步驟：
(ⅰ)以頭孢他啶活性酯為原料，加入有機溶劑、無機溶劑，控制反應溫度，再加入反應溶劑，得到改造后的新頭孢他啶活性酯，反應的溫度為20℃～25℃；
(ⅱ)將ta加入步驟(ⅰ)中得到的改造后的新頭孢他啶活性酯中，然后依次加入有機溶劑，三乙胺，反應后再加入酸水、丙酮溶液，過濾、洗滌、干燥得到頭孢他啶二鹽酸鹽，反應的溫度為1℃～10℃；
(ⅲ)在步驟(ⅱ)中得到的化合物頭孢他啶二鹽酸鹽中，調節ph值，加入大孔樹脂，再進行洗脫，分離得到頭孢他啶。
步驟(ⅱ)中所述的ta采用如下方法制備而成：(1)以7-aca為原料，加入六甲基二硅胺烷、三甲基氯硅烷進行硅烷化反應，得到化合物1，硅烷化反應的溫度為20℃～80℃；(2)向步驟(1)中得到的化合物1中加入三甲基碘硅烷進行碘代反應，得到化合物2，碘代反應的溫度為10℃～20℃；(3)將吡啶加入步驟(2)中得到的化合物2中，反應得到化合物3，反應的溫度為0℃～10℃；(4)向步驟(3)中得到的化合物3中，依次加入甲醇、鹽酸和水，在水介中成鹽得到ta(7-pyca)，反應的溫度為0℃～20℃。
此專利中雖然通過改造頭孢他啶活性酯，先對其進行水解再與所述的ta縮合，簡化了一些操作步驟，在一定程度上縮短了生產周期等，但是在生產過程中仍然需要使用較多的昂貴碘代試劑以確保能夠完成碘取代，同時經申請人重復試驗，在制備頭孢他啶的過程中有較多的副產物生成，產品的收率仍較低。
技術實現要素：
本發明所要解決的技術問題是克服現有技術的不足，提供一種高收率、低成本且易于工業化生產的頭孢他啶的合成方法。
在本發明中，7-aca(7－氨基頭孢烷酸)的化學名稱為3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-1-氮雜二環辛-2-烯-2羧酸。
為解決以上技術問題，本發明采用的一種技術方案如下：
一種頭孢他啶的合成方法，包括如下步驟：
(1)、先使7-aca與硅烷化試劑在有機溶劑中發生硅烷化反應以保護所述7-aca中的氨基和羧基，再加入三甲基碘硅烷和縛酸劑，進行碘代反應；
(2)、向經過所述步驟(1)的體系中加入吡啶，進行吡啶取代反應；
(3)、將所述吡啶取代反應的產物進行水解以脫除保護基、酸化，萃取，結晶分離，即得7-acp·2hcl·h2o；
(4)、使步驟(3)所得7-acp·2hcl·h2o與頭孢他啶活性酯在溶劑中發生縮合反應，然后水解，結晶分離，得到頭孢他啶二鹽酸鹽；
(5)、將步驟(4)所得頭孢他啶二鹽酸鹽溶解于水中，調節ph值，結晶分離，即得所述頭孢他啶；
在所述步驟(1)中，所述縛酸劑為苯胺、2-甲基苯胺和對甲基苯胺中的一種或多種的組合，所述縛酸劑與所述7-aca的投料摩爾比為0.2～0.8︰1；
在所述步驟(2)中，還向體系中加入四氫呋喃和非質子極性溶劑，所述非質子極性溶劑為n，n-二甲基甲酰胺和/或n，n-二甲基乙酰胺。
本發明中，所述硅烷化反應中所用的硅烷化試劑為常用的硅烷化試劑，例如六甲基二硅烷胺、六甲二硅烷、三甲基氯硅烷等。所述有機溶劑可以為二氯甲烷。
根據本發明的一個優選方面，所述縛酸劑與所述7-aca的投料摩爾比為0.3～0.6︰1。
根據本發明的一個優選方面，步驟(2)中，使所述吡啶取代反應在溫度-5℃～15℃下進行。更優選地，所述吡啶取代反應在溫度0℃～10℃下進行。
根據本發明的一個優選方面，步驟(2)中，所述四氫呋喃與所述7-aca的投料摩爾比為0.2～1︰1。更優選地，所述四氫呋喃與所述7-aca的投料摩爾比為0.3～0.7︰1。
根據本發明的一個優選方面，步驟(2)中，所述非質子極性溶劑與所述7-aca的投料質量比為0.6～1：1。
根據本發明的一個優選方面，步驟(3)中，使所述吡啶取代反應的產物在hcl/異丙醇溶液中發生水解、酸化，所述hcl/異丙醇溶液中hcl的質量含量為5％～15％。更優選地，使所述水解/酸化在溫度-20℃～-55℃下進行。進一步優選地，所述水解/酸化在溫度-30℃～-45℃下進行。
根據本發明的一個優選方面，在所述步驟(5)中，先利用質量濃度為5％～25％的磷酸鈉溶液或磷酸氫二鈉溶液調節ph值至6.5～8.5，脫色、過濾，再用質量濃度為5％～35％的磷酸溶液調ph值至3～4.5。優選地，所述磷酸鈉溶液或磷酸氫二鈉溶液的質量濃度為10％～25％。進一步優選地，所述磷酸鈉溶液或磷酸氫二鈉溶液的質量濃度為10％～15％。
根據本發明的一個更為優選的方面，在所述步驟(5)中，先調節ph值至6.5～7.0至溶清，脫色、過濾后，再調節ph值至3.6～4.5，結晶0.5～2h，再調節ph值至3.0～3.5，結晶1～3h，過濾，干燥，即得所述頭孢他啶。
進一步地，在所述步驟(5)中，所述水的重量與所述頭孢他啶二鹽酸鹽的重量之比為2～8︰1，所述調節ph值、脫色、結晶、過濾均在溫度0℃～25℃下進行。更進一步地，所述水的重量與所述頭孢他啶二鹽酸鹽的重量之比為3～6︰1，所述調節ph值、脫色、結晶、過濾均在溫度5℃～10℃下進行。
本發明中，7-acp·2hcl·h2o的結構式如下：
頭孢他啶二鹽酸鹽的結構式如下：
由于上述技術方案的實施，本發明與現有技術相比具有如下優點：
本發明通過特定種類、特定用量的縛酸劑的使用，提升了碘代試劑的利用率，極大地減少了昂貴的碘代試劑的使用量，同時對過量的三甲基碘硅烷進行失活處理后再進行吡啶取代反應，從而實現了反應更徹底，收率更高，且成本更低；在本申請中利用hcl/異丙醇溶液將中間產物進行水解以脫除保護基、酸化，確保水解完全，易于分層，可以高收率的得到頭孢他啶合成關鍵中間體7-acp·2hcl·h2o；利用磷酸鹽溶液以及磷酸溶液緩慢調節ph值，以減少ph值劇烈變化對頭孢類β-內酰胺環的破環，減少開環等副反應的發生，有效的提高反應收率。
本申請的合成路線以7-aca為起始原料計算，合成頭孢他啶總收率可以達60％以上，有效的降低了生產成本，易于工業化生產。
具體實施方式
下面結合具體的優選實施例對本發明進行進一步說明，但本發明并不限于以下實施例。
下述實施例中所用到的試劑均可通過商購或者常規方法制備。純化水：是指飲用水經蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜方法制備得到的制藥用水。以下實施例中，在沒有特別說明時，所述的百分比(％)指質量百分比。
實施例1：7--acp·2hcl·h2o的制備
在干燥的500ml四口燒瓶中，加入7-aca50g(0.184mol)，六甲基二硅烷胺38g，加熱回流8小時后，降溫至8℃±2℃，加入10g(0.11mol)苯胺，攪拌0.5小時，加入42g(0.21mol)三甲基碘硅烷，攪拌反應3小時，hplc測定7-aca殘留，合格后，溫度降至-3℃～-5℃，加入6ml(0.10mol)四氫呋喃和50mln，n-二甲基甲酰胺，攪拌反應0.5小時，然后在-10℃以下，加入吡啶18g(0.228mol)，控溫攪拌反應4小時，反應結束后降溫至-35℃，滴加15％hcl/異丙醇溶液150ml，滴加結束后，攪拌反應30分鐘，然后再加入100ml純化水，充分攪拌，分層，在ch2cl2相中再加入40ml純化水萃取一次，合并水相，然后在水相加入500ml丙酮，控溫5℃～10℃，攪拌，養晶1小時，再在1.5小時內滴加400ml丙酮，過濾，用150ml丙酮洗滌，45℃真空干燥，即得7-acp·2hcl·h2o69g，收率97.8％。
實施例2：7--acp·2hcl·h2o的制備
在干燥的500ml四口燒瓶中，加入7-aca50g(0.184mol)，六甲基二硅烷胺38g，加熱回流8小時后，降溫至8℃±2℃，加入10g(0.093mol)2-甲基苯胺，攪拌0.5小時，加入40g(0.225mol)三甲基碘硅烷，攪拌反應3小時，hplc測定7-aca殘留，合格后，溫度降至-3℃～-5℃，加入7ml(0.12mol)四氫呋喃和40mln，n-二甲基乙酰胺，攪拌反應1.0小時，然后在-5℃以下，加入吡啶18g(0.228mol)，控溫攪拌反應4小時，反應結束降溫至-25℃，滴加15％hcl/異丙醇溶液120ml，滴加結束后，攪拌反應30分鐘，然后再加入120ml純化水，充分攪拌，分層，在ch2cl2相再加入50ml純化水萃取一次，合并水相，水相加入600ml丙酮，控溫5℃～10℃，攪拌，養晶1小時，再在1.5小時內滴加400ml丙酮，過濾，用150ml丙酮洗滌，45℃真空干燥，即得7-acp·2hcl·h2o68.5g，收率97.3％。
實施例3：頭孢他啶二鹽酸鹽的制備
在干燥的1000ml的四口瓶中，加入7-acp·2hcl·h2o40g(0.104mol)、二氯甲烷400ml、頭孢他啶活性酯55g(0.115mol)，降溫0～5℃，滴加三乙胺40g(0.4mol)，滴加約15min，滴加結束后計時反應6h，反應結束，過濾，用100ml二氯甲烷洗滌，45℃干燥，得中間體62g頭孢他啶酯。
在另1000ml四口瓶中，加入頭孢他啶酯62g，甲酸50g，濃鹽酸50ml，控溫20℃～25℃，攪拌水解反應3～4h，反應結束，滴加600ml丙酮，析晶，養晶1h，降溫至5℃～10℃，養晶1.5h，過濾，丙酮洗滌，45℃真空干燥，得頭孢他啶二鹽酸鹽52g，收率80.4％。
實施例4：頭孢他啶的制備方法
在500ml三口燒瓶中，加入頭孢他啶二鹽酸鹽50g，純化水150ml，攪拌溶解，降溫至2℃～5℃，滴加20％磷酸鈉溶液，控制ph值6.5～7.0至溶清，加入1.5g活性碳脫色30min，過濾，10ml水洗碳，合并水相，滴加15％磷酸溶液，控溫5℃～10℃，當ph＝3.6～3.8時，加入少量晶種，養晶1小時，再繼續調ph值至3.3～3.5，時間約1.5小時，抽濾，先用100ml50％丙酮水溶液洗滌，再用100ml丙酮洗滌，抽干，45℃真空干燥至水份合格，得頭孢他啶42g，收率81.7％。
實施例5：頭孢他啶的制備方法
在500ml三口燒瓶中，加入頭孢他啶二鹽酸鹽50g，純化水120ml，攪拌溶解，降溫至2℃～5℃，滴加15％磷酸氫二鈉溶液，控制ph值6.5～7.0至溶清，加入1.5g活性碳脫色30min，過濾，10ml水洗碳，合并水相，滴加20％磷酸溶液，控溫5℃～10℃，當ph＝3.6～3.8時，加入少量晶種，養晶1小時，再繼續調ph值至3.3～3.5，時間約1.5小時，抽濾，先用100ml50％丙酮水溶液洗滌，再用100ml丙酮洗滌，抽干，45℃真空干燥至水份合格，得頭孢他啶44g，收率85.6％。
以上對本發明做了詳盡的描述，其目的在于讓熟悉此領域技術的人士能夠了解本發明的內容并加以實施，并不能以此限制本發明的保護范圍，且本發明不限于上述的實施例，凡根據本發明的精神實質所作的等效變化或修飾，都應涵蓋在本發明的保護范圍之內。