相關申請
本申請為2013年7月11日提交的、發明名稱為“作為rorc調節劑的芳基磺內酰胺衍生物”的pct申請pct/ep2013/064637的分案申請，所述pct申請進入中國國家階段的日期為2015年1月9日，申請號為201380036729.8。
本發明涉及調節類視黃醇-受體相關的孤兒受體rorc(rorγ)功能的化合物以及這類化合物在治療自身免疫疾病中的用途。
背景技術：
t輔助細胞17細胞(th17)是參與自身免疫疾病發病機制的分泌白介素(il)-17cd4+t細胞，所述的自身免疫疾病例如類風濕性關節炎、腸易激惹疾病、銀屑病、銀屑病關節炎和椎關節炎(spondyloarthridities)。視黃酸-相關的孤兒受體γ(rorγ或rorc)被認為是th17細胞分化所需的轉錄因子。rorc是核激素受體亞家族的孤兒成員，所述的核激素受體亞家族包括rorα(rora)和rorβ(rorb)。rorc作為單體通過結合至dna而控制基因轉錄。選擇性調節rorc被認為是發現和發展th17細胞相關的自身免疫疾病的途徑。
技術實現要素：
因此，需要抑制rorc的化合物用于治療自身免疫疾病，例如風濕性關節炎、腸易激惹疾病、銀屑病、銀屑病關節炎和椎關節炎。
本發明提供了式i化合物或其可藥用鹽：
其中：
m是0或1；
n是0或1；
p是0至3；
q是0、1或2；
r是1至3；
a是：鍵；-(crjrk)t-；-c(o)-(crjrk)t-；-(crjrk)t-c(o)-；-nra-(crjrk)t-；-(crjrk)t-nra-；-c(o)nra-(crjrk)t-；-(crjrk)t-nrac(o)-；-o-(crjrk)t-；-(crjrk)t-o-；-s-(crjrk)t-；-(crjrk)t-s-；-so2-(crjrk)t-；或-(crjrk)t-so2-；
t是0至4；
w是：-crbrc-；-o-；-s-；-so2-；或-nrd-；
x1、x2、x3和x4之一是n，并且其它的是cre；或者x1、x2、x3和x4中兩個是n，并且其它的是cre；或者x1、x2、x3和x4中三個是n，并且其它的是cre；或者x1、x2、x3和x4各自是cre；
y是：-o-；-s-；so2-；-crfrg-；或-nrh-；
z是：ch；或n；
r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7和r8各自獨立地是：氫；或c1-6烷基，其可以是未取代的或者被鹵素取代一次或多次；
或者r3和r4與它們連接的原子一起可以形成乙烯基；
或者r3和r4與它們連接的原子一起可以形成3、4、5、6或7元飽和的或部分飽和的環，其可以任選包含1或2個選自-o-、-nra-或-s-的雜原子，并且其可以任選被ri取代一次或多次；
或者r5和r6與它們連接的原子一起可以形成3、4、5、6或7元飽和的或部分飽和的環，其可以任選包含1或2個選自-o-、-nra-或-s-的雜原子，并且其可以任選被ri取代一次或多次；
或者r7和r8與它們連接的原子一起可以形成3、4、5、6或7元飽和的或部分飽和的環，其可以任選包含1或2個選自-o-、-nra-或-s-的雜原子，并且其可以任選被ri取代一次或多次；
或者r3和r4之一與r5和r6之一以及與它們連接的原子一起可以形成3、4、5、6或7元飽和的或部分飽和的環，其可以任選包含1或2個選自-o-、-nra-或-s-的雜原子，并且其可以任選被ri取代一次或多次；
或者r5和r6之一與r7和r8之一以及與它們連接的原子一起可以形成3、4、5、6或7元飽和的或部分飽和的環，其可以任選包含1或2個選自-o-、-nra-或-s-的雜原子，并且其可以任選被ri取代一次或多次；
每個r9獨立地是：c1-6烷基；鹵素；c1-6烷氧基；或氰基；其中c1-6烷基部分可以是未取代的或者被鹵素取代一次或多次；
r10是：氫；羧基；c1-6烷基-羰基；c1-6烷氧基-羰基；氧代；羥基；氨基羰基；n-c1-6烷基-氨基羰基；n,n-二-c1-6烷基-氨基羰基；氰基；羥基-c16烷基；n-c1-6烷氧基-c1-6烷基-氨基羰基；n-羥基-c1-6烷基-氨基羰基；n-c1-6烷氧基-氨基羰基；鹵素；或c1-6烷基，其可以是未取代的或者被鹵素或氧代取代一次或多次；
r11是：氫；鹵素；羧基；c1-6烷基-羰基；c1-6烷氧基-羰基；氧代；羥基；氨基羰基；n-c1-6烷基-氨基羰基；n,n-二-c1-6烷基-氨基羰基；c1-6烷基-磺酰基氨基；c1-6烷基-磺酰基氨基-c1-6烷基；氰基；羥基-c16烷基；n-c1-6烷氧基-c1-6烷基-氨基羰基；n-羥基-c1-6烷基-氨基羰基；n-c1-6烷氧基-氨基羰基；或c1-6烷基，其可以是未取代的或者被鹵素或氧代取代一次或多次；
r12是：氫；鹵素；羧基；c1-6烷基-羰基；c1-6烷氧基-羰基；氧代；羥基；氨基羰基；n-c1-6烷基-氨基羰基；n,n-二-c1-6烷基-氨基羰基；氰基；羥基-c16烷基；n-c1-6烷氧基-c1-6烷基-氨基羰基；n-羥基-c1-6烷基-氨基羰基；n-c1-6烷氧基-氨基羰基；或c1-6烷基，其可以是未取代的或者被鹵素或氧代取代一次或多次；
或者r10和r11與它們連接的原子一起可以形成3、4、5、6或7元飽和的或部分飽和的環，其可以任選包含1或2個選自-o-、-nra-或-s-的雜原子，并且其可以任選被ri取代一次或多次；
ra、rb、rc和rd各自獨立地是：氫；或c1-6烷基，其可以是未取代的或者被鹵素取代一次或多次；
或者rb和rc與它們連接的原子一起可以形成3、4、5、6或7元飽和的或部分飽和的環，其可以任選包含1或2個選自-o-、-nra-或-s-的雜原子，并且其可以任選被ri取代一次或多次；
或者rb和rc之一與r7和r8之一以及與它們連接的原子一起可以形成3、4、5、6或7元飽和的或部分飽和的環，其可以任選包含1或2個選自-o-、-nra-或-s-的雜原子，并且其可以任選被ri取代一次或多次；
或者rb和rc之一與r5和r6之一以及與它們連接的原子一起可以形成3、4、5、6或7元飽和的或部分飽和的環，其可以任選包含1或2個選自-o-、-nra-或-s-的雜原子，并且其可以任選被ri取代一次或多次；
每個re獨立地是：氫；c1-6烷基；鹵素；c1-6烷氧基；或氰基；其中c1-6烷基部分可以是未取代的或者被鹵素取代一次或多次；
rf是：氫；鹵素；或c1-6烷基，其可以是未取代的或者被鹵素取代一次或多次；
rg是：氫；c1-6烷基；c3-6環烷基；c3-6環烯基；c3-6環烷基-c1-6烷基；鹵素；c1-6烷基-羰基；c3-6環烷基-羰基；c3-6環烷基-c1-6烷基-羰基；氰基-c1-6烷基-羰基；羥基-c1-6烷基-羰基；c1-6烷氧基-c1-6烷基-羰基；羧基；n-氰基-氨基羰基；n-氰基-n-c1-6烷基-氨基羰基；n-c1-6烷基-乙脒基(acetimidamidyl)；n,n’-二-c1-6烷基-乙脒基；n’-氰基-n-c1-6烷基-乙脒基；n’-羥基-乙脒基；n’-c1-6烷氧基-乙脒基；n’-羥基-n-c1-6烷基-乙脒基；n’-c1-6烷氧基-n-c1-6烷基-乙脒基；2-硝基-1-n-c1-6烷基氨基-乙烯基；甲酰基；c1-6烷基-磺酰基；c3-6環烷基-磺酰基；c3-6環烷基-c1-6烷基-磺酰基；c1-6烷基-磺酰基-c1-6烷基；氨基羰基；n-羥基-氨基羰基；n-c1-6烷氧基-氨基羰基；n-c1-6烷基-氨基羰基；氨基羰基-c1-6烷基；n-c1-6烷基-氨基羰基-c1-6烷基；n,n-二-c1-6烷基-氨基羰基-c1-6烷基；c1-6烷氧基-羰基；n-羥基-n-c1-6烷基-氨基羰基；n-c1-6烷氧基-n-c1-6烷基-氨基羰基；n,n-二-c1-6烷基-氨基羰基；氨基磺酰基；n-c1-6烷基-氨基磺酰基；n,n-二-c1-6烷基-氨基磺酰基；氰基；c1-6烷氧基；c1-6烷基-磺酰基氨基；n-c1-6烷基-磺酰基氨基羰基；n-(c1-6烷基-磺酰基)-n-c1-6烷基-氨基羰基；n-(c1-6烷基-磺酰基)-氨基-c1-6烷基；氨基；n-c1-6烷基-氨基；n,n-二-c1-6烷基-氨基；鹵素-c1-6烷基；雜環基；雜芳基；或羥基；其中c1-6烷基部分可以是未取代的或者被鹵素取代一次或多次；并且其中雜環基、雜芳基、c3-6環烷基、c3-6環烯基和c3-6環烷基-c1-6烷基部分可以是未取代的或者被ri取代一次或多次；
或者rf和rg與它們連接的原子一起可以形成4、5、6或7元飽和的或部分飽和的環，其可以任選包含1或2個選自-o-、-nra-或-s-的雜原子，并且其可以任選被ri取代一次或多次；
rh是：氫；c1-6烷基；c3-6環烷基；c3-6環烯基；c3-6環烷基-c1-6烷基；c1-6烷基-羰基；c3-6環烷基-羰基；c3-6環烷基-c1-6烷基-羰基；氰基-c1-6烷基-羰基；羥基-c1-6烷基-羰基；c1-6烷氧基-c1-6烷基-羰基；n-氰基-氨基羰基；n-氰基-n-c1-6烷基-氨基羰基；n-c1-6烷基-乙脒基；n,n’-二-c1-6烷基-乙脒基；n’-氰基-n-c1-6烷基-乙脒基；n’-羥基-乙脒基；n’-c1-6烷氧基-乙脒基；n’-羥基-n-c1-6烷基-乙脒基；n’-c1-6烷氧基-n-c1-6烷基-乙脒基；2-硝基-1-n-c1-6烷基氨基-乙烯基；甲酰基；c1-6烷基-磺酰基；c3-6環烷基-磺酰基；c3-6環烷基-c1-6烷基-磺酰基；c1-6烷基-磺酰基-c1-6烷基；氨基羰基；n-羥基-氨基羰基；n-c1-6烷氧基-氨基羰基；n-c1-6烷基-氨基羰基；n-羥基-n-c1-6烷基-氨基羰基；n-c1-6烷氧基-n-c1-6烷基-氨基羰基；n,n-二-c1-6烷基-氨基羰基；氨基磺酰基；n-c1-6烷基-氨基磺酰基；n,n-二-c1-6烷基-氨基磺酰基；氰基；c1-6烷基-磺酰基氨基；c1-6烷基-磺酰基氨基-c1-6烷基；n-(c1-6烷基-磺酰基)氨基羰基；n-(c1-6烷基-磺酰基)-n-c1-6烷基-氨基羰基；n-(c1-6烷基-磺酰基)-氨基-c1-6烷基；氨基羰基-c1-6烷基；n-c1-6烷基-氨基羰基-c1-6烷基；n,n-二-c1-6烷基-氨基羰基-c1-6烷基；c1-6烷氧基-羰基；鹵素-c1-6烷基；雜環基；或雜芳基；其中c1-6烷基部分可以是未取代的或者被鹵素取代一次或多次；并且其中雜環基、雜芳基、c3-6環烷基、c3-6環烯基和c3-6環烷基-c1-6烷基部分可以是未取代的或者被ri取代一次或多次；
或者rh與r10和r11之一以及與它們連接的原子一起可以形成4、5、6或7元芳族的、部分飽和的或不飽和的環，其可以任選包含1或2個選自-o-、-nra-或-s-的另外的雜原子，并且其可以任選被ri取代一次或多次；
或者rf和rg之一與r10和r11之一以及與它們連接的原子一起可以形成3、4、5、6或7元芳族的、部分飽和的或不飽和的環，其可以任選包含選自-o-、-nra-或-s-的另外的雜原子，并且其可以任選被ri取代一次或多次；
ri是：c1-6烷基；鹵素；氧代；羥基；乙酰基；c1-6烷基-羰基；氨基-羰基；羥基-c1-6烷基；氰基；雜芳基；或c1-6烷氧基；其中c1-6烷基部分可以是未取代的或者被鹵素取代一次或多次；并且
rj和rk各自獨立地是：氫；或c1-6烷基，其可以是未取代的或者被鹵素取代一次或多次。
本發明還提供了包含該化合物的藥物組合物、使用該化合物的方法以及制備該化合物的方法。
定義
除非另外說明，否則本申請(包括說明書和權利要求書)中所用的下列術語具有下面給出的定義。必須指出的是，除非明確說明，否則說明書和所附權利要求書中所用的單數形式“一個”(“a”、“an”、“the”)包括復數指示物。
“烷基”表示單價線性或分支的飽和烴部分，僅由碳和氫原子組成，具有1至12個碳原子。“低級烷基”表示1至6個碳原子的烷基，即c1-c6烷基。烷基的實例包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基、辛基、十二烷基等。
“鏈烯基”表示包含至少一個雙鍵的2至6個碳原子的線性單價烴基或3至6個碳原子的分支單價烴基，例如乙烯基、丙烯基等。
“炔基”表示包含至少一個三鍵的2至6個碳原子的線性單價烴基或3至6個碳原子的分支單價烴基，例如乙炔基、丙炔基等。
“亞烷基”表示1至6個碳原子的線性飽和的二價烴基或3至6個碳原子的分支飽和的二價烴基，例如亞甲基、亞乙基、2,2-二甲基亞乙基、亞丙基、2-甲基亞丙基、亞丁基、亞戊基等。
可以互換使用“烷氧基”和“烷基氧基”，其表示式-or的部分，其中r是本文定義的烷基部分。烷氧基部分的實例包括但不限于甲氧基、乙氧基、異丙氧基等。
“烷氧基烷基”表示式ra-o-rb-的部分，其中ra是烷基，rb是本文定義的亞烷基。示例性的烷氧基烷基包括例如2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、1-甲基-2-甲氧基乙基、1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基和1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基。
“烷氧基烷氧基”表示式-o-r-r’的基團，其中r是亞烷基，并且r’是本文定義的烷氧基。
“烷基羰基”表示式-c(o)-r的部分，其中r是本文定義的烷基。
“烷氧基羰基”表示式-c(o)-r的基團，其中r是本文定義的烷氧基。
“烷基羰基烷基”表示式-r-c(o)-r的基團，其中r是亞烷基，并且r’是本文定義的烷基。
“烷氧基烷基羰基”表示式-c(o)-r-r’的部分，其中r是亞烷基，并且r’是本文定義的烷氧基。
“烷氧基羰基烷基”表示式-r-c(o)-r的基團，其中r是亞烷基，并且r’是本文定義的烷氧基。
“烷氧基羰基烷氧基”表示式-o-r-c(o)-r’的基團，其中r是亞烷基，并且r’是本文定義的烷氧基。
“羥基羰基烷氧基”表示式-o-r-c(o)-oh的基團，其中r是本文定義的亞烷基。
“烷基氨基羰基烷氧基”表示式-o-r-c(o)-nhr’的基團，其中r是亞烷基，并且r’是本文定義的烷基。
“二烷基氨基羰基烷氧基”表示式-o-r-c(o)-nr’r”的基團，其中r是亞烷基，并且r’和r”是本文定義的烷基。
“烷基氨基烷氧基”表示式-o-r-nhr’的基團，其中r是亞烷基，并且r’是本文定義的烷基。
“二烷基氨基烷氧基”表示式-o-r-nr’r’的基團，其中r是亞烷基，并且r’和r”是本文定義的烷基。
“烷基磺酰基”表示式-so2-r的部分，其中r是本文定義的烷基。
“烷基磺酰基烷基”表示式-r’-so2-r”的部分，其中r’是亞烷基，并且r”是本文定義的烷基。
“烷基磺酰基烷氧基”表示式-o-r-so2-r’的基團，其中r是亞烷基，并且r’是本文定義的烷基。
“氨基”表示式-nrr’的部分，其中r和r’各自獨立地是氫或本文定義的烷基。因此，“氨基”包括“烷基氨基(其中r和r’之一是烷基，并且另一個是氫)”，和“二烷基氨基(其中r和r’都是烷基)”。
“氨基羰基”表示式-c(o)-r的基團，其中r是本文定義的氨基。
“n-羥基-氨基羰基”表示式-c(o)-nr-oh的基團，其中r是氫或本文定義的烷基。
“n-烷氧基-氨基羰基”表示式-c(o)-nr-r’的基團，其中r是氫或烷基，并且r’是本文定義的烷氧基。
“n-烷基-氨基羰基”表示式-c(o)-nh-r的基團，其中r是本文定義的烷基。
“n-羥基-n-烷基氨基羰基”表示式-c(o)-nrr’的基團，其中r是本文定義的烷基，并且r’是羥基。
“n-烷氧基-n-烷基氨基羰基”表示式-c(o)-nrr’的基團，其中r是烷基，并且r’是本文定義的烷氧基。
“n,n-二-c1-6烷基-氨基羰基”表示式-c(o)-nrr’的基團，其中r和r’是本文定義的烷基。
“氨基磺酰基”表示式-so2-nh2的基團。
“n-烷基氨基磺酰基”表示式-so2-nhr的基團，其中r是本文定義的烷基。
“n,n-二烷基氨基磺酰基”表示式-so2-nrr’的基團，其中r和r’是本文定義的烷基。
“烷基磺酰基氨基”表示式-nr’-so2-r的基團，其中r是烷基，并且r’是氫或本文定義的烷基。
“n-(烷基磺酰基)-氨基烷基”表示式-r-nh-so2-r’的基團，其中r是亞烷基，并且r’是本文定義的烷基。
“n-(烷基磺酰基)氨基羰基”表示式-c(o)-nh-so2-r的基團，其中r是本文定義的烷基。
“n-(烷基磺酰基)-n-烷基氨基羰基”表示式-c(o)-nr-so2-r’的基團，其中r和r’是本文定義的烷基。
“n-烷氧基烷基-氨基羰基”表示式-c(o)-nr-r’-or”的基團，其中r是氫或烷基，r’是亞烷基，并且r”是本文定義的烷基。
“n-羥基烷基-氨基羰基”表示式-c(o)-nr-r’-oh”的基團，其中r是氫或烷基，并且r’是本文定義的亞烷基。
“烷氧基氨基”表示式-nr-or’的部分，其中r是氫或烷基，并且r’是本文定義的烷基。
“烷基硫烷基”表示式-sr的部分，其中r是本文定義的烷基。
“氨基烷基”表示基團-r-r’，其中r’是氨基，并且r是本文定義的亞烷基。“氨基烷基”包括氨基甲基、氨基乙基、1-氨基丙基、2-氨基丙基等。“氨基烷基”的氨基部分可以用烷基取代一次或兩次，分別提供“烷基氨基烷基”和“二烷基氨基烷基”。“烷基氨基烷基”包括甲基氨基甲基、甲基氨基乙基、甲基氨基丙基、乙基氨基乙基等。“二烷基氨基烷基”包括二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基丙基、n-甲基-n-乙基氨基乙基等。
“氨基烷氧基”表示基團-or-r’，其中r’是氨基，并且r是本文定義的亞烷基。
“烷基磺酰基氨基”表示式-nr’so2-r的部分，其中r是烷基，并且r’是氫或烷基。
“氨基羰基氧基烷基”或“氨基甲酰基烷基”表示式-r-o-c(o)-nr’r”，其中r是亞烷基，并且r’、r”各自獨立地是氫或本文定義的烷基。
“炔基烷氧基”表示式-o-r-r’，其中r是亞烷基，并且r’是本文定義的炔基。
“n-烷基乙脒基”表示式
“n,n’-二烷基乙脒基”表示式
“n’-烷氧基乙脒基”表示式
“n’-烷氧基-n-烷基-乙脒基”表示式
“芳基”表示由一、二或三環芳族環組成的單價環狀芳族烴部分。芳基可以任選如本文定義的取代。芳基部分的實例包括但不限于苯基、萘基、菲基、芴基、茚基、并環戊二烯基、薁基、氧基二苯基、聯苯基、亞甲基二苯基、氨基二苯基、二苯基硫基(sulfidyl)、二苯基磺酰基、二苯基亞異丙基、苯并二
可以互換使用的“芳基烷基”和“芳烷基”表示基團-rarb，其中ra是亞烷基，并且rb是本文定義的芳基；例如苯基烷基，例如芐基、苯基乙基、3-(3-氯苯基)-2-甲基戊基等是芳基烷基的實例。
“芳基磺酰基”表示式-so2-r的基團，其中r是本文定義的芳基。
“芳基氧基”表示式-o-r的基團，其中r是本文定義的芳基。
“芳烷基氧基”表示式-o-r-r”的基團，其中r是亞烷基，并且r’是本文定義的芳基。
可以互換使用的“羧基”或“羥基羰基”表示式-c(o)-oh的基團。
“氰基烷基”表示式-r’-r”的部分，其中r’是本文定義的亞烷基，并且r”是氰基或腈。
“環烷基”表示由單環或二環組成的單價飽和碳環部分。特別的環烷基是未取代的或被烷基取代。環烷基可以任選如本文定義的被取代。除非另外定義，否則環烷基可以任選被一個或多個取代基取代，其中每個取代基獨立地是羥基、烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、氨基、單烷基氨基或二烷基氨基。環烷基部分的實例包括但不限于環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基等，包括其部分不飽和的(環烯基)衍生物。
“環烯基”表示包含至少一個雙鍵或不飽和的本文定義的環烷基。示例性的環烯基包括環己烯基、環戊烯基、環丁烯基等。
“環烷基烷基”表示式-r’-r”的部分，其中r’是亞烷基，并且r”是本文定義的環烷基。
“環烷基烷氧基”表示式-o-r-r’的基團，其中r是亞烷基，并且r’是本文定義的環烷基。
“環烷基羰基”表示式-c(o)-r的部分，其中r是本文定義的環烷基。
“c3-6環烷基-c1-6烷基-羰基”表示式-c(o)-r的部分，其中r是本文定義的環烷基烷基。
“氰基烷基羰基”表示式-c(o)-r-r’的部分，其中r是本文定義的亞烷基，并且r’是氰基或腈。
“n-氰基-氨基羰基”表示式-c(o)-nhr的部分，其中r是氰基或腈。
“n-氰基-n-烷基-氨基羰基”表示式-c(o)-nrr’-r的部分，其中r’是本文定義的烷基，并且r是氰基或腈。
“環烷基磺酰基”表示式-so2-r的基團，其中r是本文定義的環烷基。
“環烷基烷基磺酰基”表示式-so2-r的基團，其中r是本文定義的環烷基烷基。
“n’-氰基乙脒基”表示式
“n’-氰基-n-烷基乙脒基”表示式
“甲酰基”表示式-c(o)-h的部分。
“雜芳基”表示具有至少一個芳族環的5至12個環原子的單環或二環基團，其包含1、2或3個選自n、o或s的環雜原子，其余環原子是c，應當理解的是雜芳基的連接點在芳族環上。雜芳基環可以任選如本文定義的被取代。雜芳基部分的實例包括但不限于任選取代的咪唑基、
“雜芳基烷基”或“雜芳烷基”表示式-r-r’的基團，其中r是亞烷基，并且r’是本文定義的雜芳基。
“雜芳基磺酰基”表示式-so2-r的基團，其中r是本文定義的雜芳基。
“雜芳基氧基”表示式-o-r的基團，其中r是本文定義的雜芳基。
“雜芳烷基氧基”表示式-o-r-r”的基團，其中r是亞烷基，并且r’是本文定義的雜芳基。
術語“鹵代”、“鹵素”和“鹵化物”可以互換使用，表示取代基氟、氯、溴或碘。
“鹵代烷基”表示本文定義的烷基，其中一個或多個氫被相同或不同的鹵素代替。示例性的鹵代烷基包括-ch2cl、-ch2cf3、-ch2ccl3、全氟烷基(例如-cf3)等。
“鹵代烷氧基”表示式-or的部分，其中r是本文定義的鹵代烷基部分。示例性的鹵代烷氧基是二氟甲氧基。
“雜環氨基”表示飽和的環，其中至少一個環原子是n、nh或n-烷基，并且其余的環原子形成亞烷基。
“雜環基”表示由1至3個環摻引入1、2或3或4個雜原子(選自氮、氧或硫)的單價飽和的部分。雜環基環可以任選如本文定義的被取代。雜環基部分的實例包括但不限于任選取代的哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、氮雜
“雜環基烷基”表示式-r-r’的部分，其中r是亞烷基，并且r’是本文定義的雜環基。
“雜環基氧基”表示式-or的部分，其中r是本文定義的雜環基。
“雜環基烷氧基”表示式-or-r’的部分，其中r是亞烷基，并且r’是本文定義的雜環基。
“羥基烷氧基”表示式-or的部分，其中r是本文定義的羥基烷基。
“羥基烷基氨基”表示式-nr-r’的部分，其中r是氫或烷基，并且r’是本文定義的羥基烷基。
“羥基烷基氨基烷基”表示式-r-nr’-r”的部分，其中r是亞烷基，r’是氫或烷基，并且r”是本文定義的羥基烷基。
“羥基羰基烷基”或“羧基烷基”表示式-r-(co)-oh的基團，其中r是本文定義的亞烷基。
“羥基羰基烷氧基”表示式-o-r-c(o)-oh的基團，其中r是本文定義的亞烷基。
“羥基烷基羰基”表示式-c(o)-r-r’的部分，其中r是本文定義的亞烷基，并且r’是羥基。
“n’-羥基乙脒基”表示式
“n’-羥基-n-烷基-乙脒基”表示式
“羥基烷基氧基羰基烷基”或“羥基烷氧基羰基烷基”表示式r-c(o)-o-r-oh的基團，其中每個r是亞烷基并且可以是相同的或不同的。
“羥基烷基”表示被一個或多個例如1、2或3個羥基取代的本文定義的烷基部分，條件是相同的碳原子不帶有多于一個羥基。代表性實例包括但不限于羥基甲基、2-羥基乙基、2-羥基丙基、3-羥基丙基、1-(羥基甲基)-2-甲基丙基、2-羥基丁基、3-羥基丁基、4-羥基丁基、2,3-二羥基丙基、2-羥基-1-羥基甲基乙基、2,3-二羥基丁基、3,4-二羥基丁基和2-(羥基甲基)-3-羥基丙基。
“羥基環烷基”表示本文定義的環烷基部分，其中環烷基中1、2或3個氫原子被羥基取代基代替。代表性的實例包括但不限于2-、3-或4-羥基環己基等。
“2-硝基-1-n-烷基氨基-乙烯基”表示式
“氧代”表示式＝o的基團(即具有雙鍵的氧)。因此，例如1-氧代-乙基是乙酰基。
可以互換使用的“烷氧基羥基烷基”和“羥基烷氧基烷基”表示被羥基至少取代一次并且被烷氧基至少取代一次的本文定義的烷基。因此“烷氧基羥基烷基”和“羥基烷氧基烷基”包括例如2-羥基-3-甲氧基-丙-1-基等。
“脲”或“脲基”表示式-nr’-c(o)-nr”r”’的基團，其中r’、r”和r”’各自獨立地是氫或烷基。
“氨基甲酸酯”表示式-o-c(o)-nr’r”的基團，其中r’和r”各自獨立地是氫或烷基。
“羧基”表示式-o-c(o)-oh的基團。
“磺酰氨基”表示式-so2-nr’r”的基團，其中r’、r”和r”’各自獨立地是氫或烷基。
當“芳基”、“苯基”、“雜芳基”、“環烷基”或“雜環基”部分與“任選取代的”聯用時表示這些部分可以是未取代的(即所有開放的原子價被氫原子占據)或被本文定義的特別的基團取代。
“離去基團”表示具有有機合成化學中常規與之相關含義的基團，即取代反應條件下可被代替的原子或基團。離去基團的實例包括但不限于鹵素、烷烴-或亞芳基磺酰基氧基，例如甲磺酰基氧基、乙磺酰基氧基、甲硫基、苯磺酰基氧基、甲苯磺酰基氧基和噻吩基氧基、二鹵代膦基氧基、任選取代的芐基氧基、異丙基氧基、酰基氧基等。
“調節劑”表示與靶標相互作用的分子。相互作用包括但不限于本文定義的激動劑、拮抗劑等。
“任選的”或“任選地”表示隨后描述的事件或情況可能但不是必需發生，并且所述的描述包括事件或情況發生的實例以及沒有發生的實例。
“疾病”和“疾病狀態”表示任何疾病、病癥、癥狀、障礙或適應證。
“惰性有機溶劑”或“惰性溶劑”表示在相關描述的反應條件下是惰性的溶劑，包括例如苯、甲苯、乙腈、四氫呋喃、n,n-二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲乙酮、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、叔丁醇、二
“可藥用的”表示可用于制備藥物組合物，其通常是安全、無毒，并且既不是生物學也不是其它方面不希望的，并且包括獸醫和人類制藥用途可接受的。
化合物的“可藥用鹽”表示本文定義的可藥用的鹽，并且具有母體化合物所需的藥理學活性。
應當理解的是所有提及的可藥用鹽包括相同酸加成鹽的本文定義的溶劑加成形式(溶劑化物)或晶體形式(多晶型物)。
“保護基”表示選擇性阻斷多功能化合物中的一個反應位點，從而在合成化學中常規與之相關的含義下化學反應可以在另外的未被保護的反應位點上選擇性進行。本發明的某些反應依賴于保護基阻斷反應物中存在的活性氮和/或氧原子。例如，術語“氨基保護基”和“氮保護基”在本文中可互換使用，并且表示用于在合成過程中保護氮原子免受不希望的反應的那些有機基團。示例性的氮保護基包括但不限于三氟乙酰基、乙酰氨基、芐基(bn)、芐基氧基羰基(carbobenzyloxy，cbz)、對甲氧基芐基氧基羰基、對硝基芐基氧基羰基、叔丁氧基羰基(boc)等。本領域技術人員知道如何選擇易于離去且能抵抗后續反應的基團。
“溶劑化物”表示包含化學計量的或非化學計量的溶劑的溶劑加成形式。一些化合物在結晶固體狀態中具有捕獲固定摩爾比例溶劑分子的趨向，從而形成溶劑化物。如果溶劑是水，形成的溶劑化物是水合物，當溶劑是醇時，形成的溶劑化物是醇化物。水合物是通過將一個或多個水分子組合一種物質而形成，其中水保留它的分子狀態例如h2o，這種組合能形成一種或多種水合物。
“關節炎”表示引起機體關節損傷以及與這種關節損傷相關疼痛的疾病或病癥。關節炎包括類風濕性關節炎、骨關節炎、銀屑病關節炎、膿毒性關節炎、椎關節病、痛風性關節炎、系統性紅斑狼瘡和少年關節炎、骨關節炎和其它關節炎病癥。
“呼吸障礙”表示但不限于慢性阻塞性肺疾病(copd)、哮喘、支氣管痙攣等。
“胃腸道障礙”(“gi障礙”)表示但不限于腸易激惹綜合征(ibs)、炎性腸病(ibd)、膽絞痛和其它膽障礙、腎絞痛、腹瀉顯性ibs、與gi膨脹相關的疼痛等。
“疼痛”包括但不限于炎性疼痛；手術疼痛；內臟疼痛；牙疼痛；月經前疼痛；中樞性疼痛；燒傷引起的疼痛；偏頭痛或叢集性頭痛；神經損傷；神經炎；神經痛；中毒；缺血性損傷；間質性膀胱炎；癌癥疼痛；病毒、寄生蟲或細菌感染；創傷后損傷；或與腸易激惹綜合征相關的疼痛。
“個體”表示哺乳動物和非哺乳動物。哺乳動物表示哺乳綱的任何成員，包括但不限于人；非人靈長動物例如黑猩猩和其它猿類和猴子物種；農場動物例如牛、馬、綿羊、山羊和豬；家養動物例如兔子、狗和貓；實驗室動物包括嚙齒動物例如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳動物的實例包括但不限于鳥等。術語“個體”不表示特別的年齡和性別。
“治療有效量”表示當施用于個體用于治療疾病狀態時，化合物的量足以有效治療疾病狀態。“治療有效量”取決于化合物、所治療的疾病狀態、所治療疾病的嚴重程度、個體的年齡和相對健康、施用途經和形式、主治醫生或獸醫的判斷以及其它因素而不同。
當提及變量時，術語“上面定義的那些”和“本文定義的那些”作為參考并入廣泛的變量定義以及特別的定義，如果存在的話。
“治療”疾病狀態包括特別是抑制疾病狀態，即阻止疾病狀態或它的臨床癥狀的發展，和/或緩解疾病狀態，即引起疾病狀態或它的臨床癥狀的暫時或永久消退。
當提及化學反應時，術語“處理”、“接觸”和“反應”表示在適合的條件下加入或混合兩種或多種試劑，以產生所示的和/或所需的產物。應當理解的是產生所示的和/或所需產物的反應沒必要直接由最初添加的兩種試劑組合而產生，即在混合物中可能產生一種或多種中間體，其最終引起所示的和/或所需的產物的形成。
命名和結構
本申請中所用的命名和化學名稱通常是基于cambridgesofttm的chembioofficetm。除非另外說明，否則本文結構中碳、氧、硫或氮原子上出現的任何開放化合價表示存在氫原子。當含氮的雜芳基環在氮原子上顯示具有開放化合價，并且變量例如ra、rb或rc顯示在雜芳基環上時，這些變量可以結合或連接至開放化合價氮上。當結構中存在手性中心但是手性中心沒有顯示出具體的立體化學時，該結構包括與手性中心相關的所有對映異構體。當本文所示的結構存在多個互變異構形式時，該結構包括所有這些互變異構體。本文結構中所示的原子旨在包括該原子的所有天然存在的同位素。因此，例如，本文所示的氫原子意在包括氘和氚，并且碳原子意在包括c13和c14同位素。本發明化合物的一個或多個碳原子可以被硅原子代替，并且應當注意的是本發明化合物的一個或多個氧原子可以被硫或硒原子代替。
本發明提供了式i化合物或其可藥用鹽：
其中：
m是0或1；
n是0或1；
p是0至3；
q是0、1或2；
r是1至3；
a是：鍵；-(crjrk)t-；-c(o)-(crjrk)t-；-(crjrk)t-c(o)-；-nra-(crjrk)t-；-(crjrk)t-nra-；-c(o)nra-(crjrk)t-；-(crjrk)t-nrac(o)-；-o-(crjrk)t-；-(crjrk)t-o-；-s-(crjrk)t-；-(crjrk)t-s-；-so2-(crjrk)t-；或-(crjrk)t-so2-；
t是0至4；
w是：-crbrc-；-o-；-s-；-so2-；或-nrd-；
x1、x2、x3和x4之一是n，并且其它的是cre；或者x1、x2、x3和x4中兩個是n，并且其它的是cre；或者x1、x2、x3和x4中三個是n，并且其它的是cre；或者x1、x2、x3和x4各自是cre；
y是：-o-；-s-；so2-；-crfrg-；或-nrh-；
z是：ch；或n；
r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7和r8各自獨立地是：氫；或c1-6烷基，其可以是未取代的或者被鹵素取代一次或多次；
或者r3和r4與它們連接的原子一起可以形成乙烯基；
或者r3和r4與它們連接的原子一起可以形成3、4、5、6或7元飽和的或部分飽和的環，其可以任選包含1或2個選自-o-、-nra-或-s-的雜原子，并且其可以任選被ri取代一次或多次；
或者r5和r6與它們連接的原子一起可以形成3、4、5、6或7元飽和的或部分飽和的環，其可以任選包含1或2個選自-o-、-nra-或-s-的雜原子，并且其可以任選被ri取代一次或多次；
或者r7和r8與它們連接的原子一起可以形成3、4、5、6或7元飽和的或部分飽和的環，其可以任選包含1或2個選自-o-、-nra-或-s-的雜原子，并且其可以任選被ri取代一次或多次；
或者r3和r4之一與r5和r6之一以及與它們連接的原子一起可以形成3、4、5、6或7元飽和的或部分飽和的環，其可以任選包含1或2個選自-o-、-nra-或-s-的雜原子，并且其可以任選被ri取代一次或多次；
或者r5和r6之一與r7和r8之一以及與它們連接的原子一起可以形成3、4、5、6或7元飽和的或部分飽和的環，其可以任選包含1或2個選自-o-、-nra-或-s-的雜原子，并且其可以任選被ri取代一次或多次；
每個r9獨立地是：c1-6烷基；鹵素；c1-6烷氧基；或氰基；其中c1-6烷基部分可以是未取代的或者被鹵素取代一次或多次；
r10是：氫；羧基；c1-6烷基-羰基；c1-6烷氧基-羰基；氧代；羥基；氨基羰基；n-c1-6烷基-氨基羰基；n,n-二-c1-6烷基-氨基羰基；氰基；羥基-c16烷基；n-c1-6烷氧基-c1-6烷基-氨基羰基；n-羥基-c1-6烷基-氨基羰基；n-c1-6烷氧基-氨基羰基；鹵素；或c1-6烷基，其可以是未取代的或者被鹵素或氧代取代一次或多次；
r11是：氫；鹵素；羧基；c1-6烷基-羰基；c1-6烷氧基-羰基；氧代；羥基；氨基羰基；n-c1-6烷基-氨基羰基；n,n-二-c1-6烷基-氨基羰基；c1-6烷基-磺酰基氨基；c1-6烷基-磺酰基氨基-c1-6烷基；氰基；羥基-c16烷基；n-c1-6烷氧基-c1-6烷基-氨基羰基；n-羥基-c1-6烷基-氨基羰基；n-c1-6烷氧基-氨基羰基；或c1-6烷基，其可以是未取代的或者被鹵素或氧代取代一次或多次；
r12是：氫；鹵素；羧基；c1-6烷基-羰基；c1-6烷氧基-羰基；氧代；羥基；氨基羰基；n-c1-6烷基-氨基羰基；n,n-二-c1-6烷基-氨基羰基；氰基；羥基-c16烷基；n-c1-6烷氧基-c1-6烷基-氨基羰基；n-羥基-c1-6烷基-氨基羰基；n-c1-6烷氧基-氨基羰基；或c1-6烷基，其可以是未取代的或者被鹵素或氧代取代一次或多次；
或者r10和r11與它們連接的原子一起可以形成3、4、5、6或7元飽和的或部分飽和的環，其可以任選包含1或2個選自-o-、-nra-或-s-的雜原子，并且其可以任選被ri取代一次或多次；
ra、rb、rc和rd各自獨立地是：氫；或c1-6烷基，其可以是未取代的或者被鹵素取代一次或多次；
或者rb和rc與它們連接的原子一起可以形成3、4、5、6或7元飽和的或部分飽和的環，其可以任選包含1或2個選自-o-、-nra-或-s-的雜原子，并且其可以任選被ri取代一次或多次；
或者rb和rc之一與r7和r8之一以及與它們連接的原子一起可以形成3、4、5、6或7元飽和的或部分飽和的環，其可以任選包含1或2個選自-o-、-nra-或-s-的雜原子，并且其可以任選被ri取代一次或多次；
或者rb和rc之一與r5和r6之一以及與它們連接的原子一起可以形成3、4、5、6或7元飽和的或部分飽和的環，其可以任選包含1或2個選自-o-、-nra-或-s-的雜原子，并且其可以任選被ri取代一次或多次；
每個re獨立地是：氫；c1-6烷基；鹵素；c1-6烷氧基；或氰基；其中c1-6烷基部分可以是未取代的或者被鹵素取代一次或多次；
rf是：氫；鹵素；或c1-6烷基，其可以是未取代的或者被鹵素取代一次或多次；
rg是：氫；c1-6烷基；c3-6環烷基；c3-6環烯基；c3-6環烷基-c1-6烷基；鹵素；c1-6烷基-羰基；c3-6環烷基-羰基；c3-6環烷基-c1-6烷基-羰基；氰基-c1-6烷基-羰基；羥基-c1-6烷基-羰基；c1-6烷氧基-c1-6烷基-羰基；羧基；n-氰基-氨基羰基；n-氰基-n-c1-6烷基-氨基羰基；n-c1-6烷基-乙脒基；n,n’-二-c1-6烷基-乙脒基；n’-氰基-n-c1-6烷基-乙脒基；n’-羥基-乙脒基；n’-c1-6烷氧基-乙脒基；n’-羥基-n-c1-6烷基-乙脒基；n’-c1-6烷氧基-n-c1-6烷基-乙脒基；2-硝基-1-n-c1-6烷基氨基-乙烯基；甲酰基；c1-6烷基-磺酰基；c3-6環烷基-磺酰基；c3-6環烷基-c1-6烷基-磺酰基；c1-6烷基-磺酰基-c1-6烷基；氨基羰基；n-羥基-氨基羰基；n-c1-6烷氧基-氨基羰基；n-c1-6烷基-氨基羰基；氨基羰基-c1-6烷基；n-c1-6烷基-氨基羰基-c1-6烷基；n,n-二-c1-6烷基-氨基羰基-c1-6烷基；c1-6烷氧基-羰基；n-羥基-n-c1-6烷基-氨基羰基；n-c1-6烷氧基-n-c1-6烷基-氨基羰基；n,n-二-c1-6烷基-氨基羰基；氨基磺酰基；n-c1-6烷基-氨基磺酰基；n,n-二-c1-6烷基-氨基磺酰基；氰基；c1-6烷氧基；c1-6烷基-磺酰基氨基；n-c1-6烷基-磺酰基氨基羰基；n-(c1-6烷基-磺酰基)-n-c1-6烷基-氨基羰基；n-(c1-6烷基-磺酰基)-氨基-c1-6烷基；氨基；n-c1-6烷基-氨基；n,n-二-c1-6烷基-氨基；鹵素-c1-6烷基；雜環基；雜芳基；或羥基；其中c1-6烷基部分可以是未取代的或者被鹵素取代一次或多次；并且其中雜環基、雜芳基、c3-6環烷基、c3-6環烯基和c3-6環烷基-c1-6烷基部分可以是未取代的或者被ri取代一次或多次；
或者rf和rg與它們連接的原子一起可以形成4、5、6或7元飽和的或部分飽和的環，其可以任選包含1或2個選自-o-、-nra-或-s-的雜原子，并且其可以任選被ri取代一次或多次；
rh是：氫；c1-6烷基；c3-6環烷基；c3-6環烯基；c3-6環烷基-c1-6烷基；c1-6烷基-羰基；c3-6環烷基-羰基；c3-6環烷基-c1-6烷基-羰基；氰基-c1-6烷基-羰基；羥基-c1-6烷基-羰基；c1-6烷氧基-c1-6烷基-羰基；n-氰基-氨基羰基；n-氰基-n-c1-6烷基-氨基羰基；n-c1-6烷基-乙脒基；n,n’-二-c1-6烷基-乙脒基；n’-氰基-n-c1-6烷基-乙脒基；n’-羥基-乙脒基；n’-c1-6烷氧基-乙脒基；n’-羥基-n-c1-6烷基-乙脒基；n’-c1-6烷氧基-n-c1-6烷基-乙脒基；2-硝基-1-n-c1-6烷基氨基-乙烯基；甲酰基；c1-6烷基-磺酰基；c3-6環烷基-磺酰基；c3-6環烷基-c1-6烷基-磺酰基；c1-6烷基-磺酰基-c1-6烷基；氨基羰基；n-羥基-氨基羰基；n-c1-6烷氧基-氨基羰基；n-c1-6烷基-氨基羰基；n-羥基-n-c1-6烷基-氨基羰基；n-c1-6烷氧基-n-c1-6烷基-氨基羰基；n,n-二-c1-6烷基-氨基羰基；氨基磺酰基；n-c1-6烷基-氨基磺酰基；n,n-二-c1-6烷基-氨基磺酰基；氰基；c1-6烷基-磺酰基氨基；c1-6烷基-磺酰基氨基-c1-6烷基；n-(c1-6烷基-磺酰基)氨基羰基；n-(c1-6烷基-磺酰基)-n-c1-6烷基-氨基羰基；n-(c1-6烷基-磺酰基)-氨基-c1-6烷基；氨基羰基-c1-6烷基；n-c1-6烷基-氨基羰基-c1-6烷基；n,n-二-c1-6烷基-氨基羰基-c1-6烷基；c1-6烷氧基-羰基；鹵素-c1-6烷基；雜環基；或雜芳基；其中c1-6烷基部分可以是未取代的或者被鹵素取代一次或多次；其中雜環基、雜芳基、c3-6環烷基、c3-6環烯基和c3-6環烷基-c1-6烷基可以是未取代的或者被ri取代一次或多次；
或者rh與r10和r11之一以及與它們連接的原子一起可以形成4、5、6或7元芳族的、部分飽和的或不飽和的環，其可以任選包含1或2個選自-o-、-nra-或-s-的另外的雜原子，并且其可以任選被ri取代一次或多次；
或者rf和rg之一與r10和r11之一以及與它們連接的原子一起可以形成3、4、5、6或7元芳族的、部分飽和的或不飽和的環，其可以任選包含選自-o-、-nra-或-s-的另外的雜原子，并且其可以任選被ri取代一次或多次；
ri是：c1-6烷基；鹵素；氧代；羥基；乙酰基；c1-6烷基-羰基；氨基-羰基；羥基-c1-6烷基；氰基；雜芳基；或c1-6烷氧基；其中c1-6烷基可以是未取代的或者被鹵素取代一次或多次；并且
rj和rk各自獨立地是：氫；或c1-6烷基，其可以是未取代的或者被鹵素取代一次或多次。
在式i的某些實施方案中，當a是雜原子時，那么x是-ch-。
在式i的某些實施方案中，當y是雜原子時，那么q是1或2。
在式i的某些實施方案中，當y和z是雜原子時，那么q是2，并且r是2或3。
在式i的某些實施方案中，當z是雜原子并且a是-(crjrk)t-；-nra-(crjrk)t；-o-(crjrk)t；-s-(crjrk)t；或-so2-(crjrk)t時；那么t是2至4。
在式i的某些實施方案中，m是0。
在式i的某些實施方案中，m是1。
在式i的某些實施方案中，n是0。
在式i的某些實施方案中，n是1。
在式i的某些實施方案中，p是0至2。
在式i的某些實施方案中，p是0或1。
在式i的某些實施方案中，p是0。
在式i的某些實施方案中，p是1。
在式i的某些實施方案中，p是2。
在式i的某些實施方案中，p是3。
在式i的某些實施方案中，q是0。
在式i的某些實施方案中，q是1。
在式i的某些實施方案中，q是2。
在式i的某些實施方案中，r是1。
在式i的某些實施方案中，r是2。
在式i的某些實施方案中，r是3。
在式i的某些實施方案中，t是0至3。
在式i的某些實施方案中，t是0。
在式i的某些實施方案中，t是1。
在式i的某些實施方案中，t是2。
在式i的某些實施方案中，t是3。
在式i的某些實施方案中，a是：鍵；-ch2-；-c(o)-；-nra-；-o-；-s-；或-so2-。
在式i的某些實施方案中，a是：鍵；-(crjrk)t-；-c(o)-(crjrk)t-；-(crjrk)t-c(o)-；-(crjrk)t-nra-；-c(o)nra-(crjrk)t-；-(crjrk)t-nrac(o)-；-(crjrk)t-o-；-(crjrk)t-s-；-或-(crjrk)t-so2-。
在式i的某些實施方案中，a是：鍵；-c(o)-(crjrk)t-；-(crjrk)t-c(o)-；-(crjrk)t-nra-；-c(o)nra-(crjrk)t-；(crjrk)t-nrac(o)-；或-(crjrk)t-o-。
在式i的某些實施方案中，a是：鍵；-nra-；-o-；或-s-。
在式i的某些實施方案中，a是：鍵；-nra-；或-o-。
在式i的某些實施方案中，a是鍵。
在式i的某些實施方案中，a是-ch2-。
在式i的某些實施方案中，a是-c(o)-。
在式i的某些實施方案中，a是-nra-。
在式i的某些實施方案中，a是-o-。
在式i的某些實施方案中，a是-s-。
在式i的某些實施方案中，a是-so2-。
在式i的某些實施方案中，a是-c(o)nra-(ch2)t。
在式i的某些實施方案中，a是-(ch2)t-nrac(o)-。
在式i的某些實施方案中，a是-(crjrk)t-。
在式i的某些實施方案中，a是-crjrk-。
在式i的某些實施方案中，a是-c(o)-(crjrk)t-。
在式i的某些實施方案中，a是-(crjrk)t-c(o)-。
在式i的某些實施方案中，a是-nra-(crjrk)t-。
在式i的某些實施方案中，a是-(crjrk)t-nra-。
在式i的某些實施方案中，a是-c(o)nra-(crjrk)t-。
在式i的某些實施方案中，a是(crjrk)t-nrac(o)-。
在式i的某些實施方案中，a是-o-(crjrk)t-。
在式i的某些實施方案中，a是-(crjrk)t-o-。
在式i的某些實施方案中，a是-s-(crjrk)t-。
在式i的某些實施方案中，a是-(crjrk)t-s-。
在式i的某些實施方案中，a是-so2-(crjrk)t-。
在式i的某些實施方案中，a是-(crjrk)t-so2-。
在式i的某些實施方案中，a是-(ch2)2-o-。
在式i的某些實施方案中，a是-(ch2)-o-。
在式i的某些實施方案中，a是-o-(ch2)2-。
在式i的某些實施方案中，a是-o-(ch2)-。
在式i的某些實施方案中，a是-(ch2)2-c(o)-。
在式i的某些實施方案中，a是-(ch2)-c(o)-。
在式i的某些實施方案中，a是-c(o)-(ch2)2-。
在式i的某些實施方案中，a是-c(o)-(ch2)-。
在式i的某些實施方案中，a是-c(o)-nh-。
在式i的某些實施方案中，a是-ch2-c(o)-nh-。
在式i的某些實施方案中，a是-nh-。
在式i的某些實施方案中，a是-(ch2)2-nh-。
在式i的某些實施方案中，a是-ch2-nh-。
在式i的某些實施方案中，a是-nh-(ch2)2-。
在式i的某些實施方案中，a是-nh-ch2-。
在式i的某些實施方案中，a是-nh-c(o)-。
在式i的某些實施方案中，t是0至3。
在式i的某些實施方案中，t是1至3。
在式i的某些實施方案中，t是0至2。
在式i的某些實施方案中，t是0。
在式i的某些實施方案中，t是1。
在式i的某些實施方案中，t是2。
在式i的某些實施方案中，t是3。
在式i的某些實施方案中，t是4。
在式i的某些實施方案中，w是-crbrc-或-o-。
在式i的某些實施方案中，w是-crbrc-。
在式i的某些實施方案中，w是-o-。
在式i的某些實施方案中，w是-nrd-。
在式i的某些實施方案中，w是-s-。
在式i的某些實施方案中，w是-so2-。
在式i的某些實施方案中，w是-ch2-。
在式i的某些實施方案中，x1、x2、x3和x4中一個或兩個是n，并且其它的是cre。
在式i的某些實施方案中，x1、x2、x3和x4中3個是cre，并且其它的是n。
在式i的某些實施方案中，x1、x2、x3和x4是cre。
在式i的某些實施方案中，x1是n，并且x2、x3和x4是cre。
在式i的某些實施方案中，x2是n，并且x1、x3和x4是cre。
在式i的某些實施方案中，x1和x4是n，并且x2和x3是cra。
在式i的某些實施方案中，x2和x3是n，并且x1和x4是cre。
在式i的某些實施方案中，x1和x2是n，并且x3和x4是cre。
在式i的某些實施方案中，y是-o-、-crfrg-或-nrh-。
在式i的某些實施方案中，y是-crfrg-或-nrh-。
在式i的某些實施方案中，y是-o-。
在式i的某些實施方案中，y是-s-。
在式i的某些實施方案中，y是-so2-。
在式i的某些實施方案中，y是-crfrg-。
在式i的某些實施方案中，y是-nrh-。
在式i的某些實施方案中，z是ch。
在式i的某些實施方案中，z是n。
在式i的某些實施方案中，r1各自獨立地是：c1-6烷基；鹵素；c1-6烷氧基；氰基；鹵素-c1-6烷基；或鹵素-c1-6烷氧基。
在式i的某些實施方案中，r1是氫。
在式i的某些實施方案中，r1是c1-6烷基。
在式i的某些實施方案中，r2是氫。
在式i的某些實施方案中，r2是c1-6烷基。
在式i的某些實施方案中，r3是氫。
在式i的某些實施方案中，r3是c1-6烷基。
在式i的某些實施方案中，r4是氫。
在式i的某些實施方案中，r4是c1-6烷基。
在式i的某些實施方案中，r5是氫。
在式i的某些實施方案中，r5是c1-6烷基。
在式i的某些實施方案中，r6是氫。
在式i的某些實施方案中，r6是c1-6烷基。
在式i的某些實施方案中，r7是氫。
在式i的某些實施方案中，r7是c1-6烷基。
在式i的某些實施方案中，r8是氫。
在式i的某些實施方案中，r8是c1-6烷基。
在式i的某些實施方案中，r3和r4與它們連接的原子一起形成3、4、5、6或7元飽和的或部分飽和的環，其可以任選包含1或2個選自-o-、-nra-或-s-的雜原子，并且其可以任選被ri取代一次或多次。
在式i的某些實施方案中，r3和r4與它們連接的原子一起形成3、4或5元飽和的環。
在式i的某些實施方案中，r5和r6與它們連接的原子一起形成3、4、5、6或7元飽和的或部分飽和的環，其可以任選包含1或2個選自-o-、-nra-或-s-的雜原子，并且其可以任選被ri取代一次或多次。
在式i的某些實施方案中，r5和r6與它們連接的原子一起形成3、4或5元飽和的環。
在式i的某些實施方案中，r7和r8與它們連接的原子一起形成3、4、5、6或7元飽和的或部分飽和的環，其可以任選包含1或2個選自-o-、-nra-或-s-的雜原子，并且其可以任選被ri取代一次或多次。
在式i的某些實施方案中，r7和r8與它們連接的原子一起形成3、4或5元飽和的環。
在式i的某些實施方案中，r3和r4之一與r5和r6之一以及與它們連接的原子一起形成3、4、5、6或7元環，其可以任選包含1或2個選自-o-、-nra-或-s-的雜原子，并且其可以任選被ri取代一次或多次。
在式i的某些實施方案中，r5和r6之一與r7和r8之一以及與它們連接的原子一起形成3、4、5、6或7元飽和的或部分飽和的環，其可以任選包含1或2個選自-o-、-nra-或-s-的雜原子，并且其可以任選被ri取代一次或多次。
在式i的某些實施方案中，r9各自獨立地是：c1-6烷基；鹵素；或鹵素-c1-6烷基。
在式i的某些實施方案中，r9是c1-6烷基。
在式i的某些實施方案中，r9是鹵素。
在式i的某些實施方案中，r9是c1-6烷氧基。
在式i的某些實施方案中，r9是氰基。
在式i的某些實施方案中，r9是鹵素-c1-6烷基。
在式i的某些實施方案中，r9各自獨立地是：氟；氯；或三氟甲基。
在式i的某些實施方案中，r10是：氫；鹵素；或c1-6烷基，其可以是未取代的或者被鹵素或氧代取代一次或多次。
在式i的某些實施方案中，r10是：氫或c1-6烷基。
在式i的某些實施方案中，r10是氫。
在式i的某些實施方案中，r10是c1-6烷基。
在式i的某些實施方案中，r10是甲基。
在式i的某些實施方案中，r10是鹵素。
在式i的某些實施方案中，r10是羧基。
在式i的某些實施方案中，r10是c1-6烷基-羰基。
在式i的某些實施方案中，r10是c1-6烷氧基-羰基。在式i的某些實施方案中，r10是氧代。
在式i的某些實施方案中，r10是羥基。
在式i的某些實施方案中，r10是氨基羰基。
在式i的某些實施方案中，r10是n-c1-6烷基-氨基羰基。
在式i的某些實施方案中，r10是n,n-二-c1-6烷基-氨基羰基。
在式i的某些實施方案中，r10是氰基
在式i的某些實施方案中，r10是羥基-c16烷基。
在式i的某些實施方案中，r10是n-c1-6烷氧基-c1-6烷基-氨基羰基。
在式i的某些實施方案中，r10是n-羥基-c1-6烷基-氨基羰基。
在式i的某些實施方案中，r10是n-c1-6烷氧基-氨基羰基。
在式i的某些實施方案中，r11是：氫；鹵素；氧代；羥基；或c1-6烷基，其可以是未取代的或者被鹵素或氧代取代一次或多次。
在式i的某些實施方案中，r11是：氫；鹵素；羧基；c1-6烷基-羰基；c1-6烷氧基-羰基；氧代；羥基；氨基羰基；n-c1-6烷基-氨基羰基；n,n-二-c1-6烷基-氨基羰基；或c1-6烷基，其可以是未取代的或者被鹵素或氧代取代一次或多次。
在式i的某些實施方案中，r11是：氫；鹵素；或c1-6烷基。
在式i的某些實施方案中，r11是：氫；c1-6烷基；或鹵素。
在式i的某些實施方案中，r11是：氫；或c1-6烷基。
在式i的某些實施方案中，r11是氫。
在式i的某些實施方案中，r11是c1-6烷基
在式i的某些實施方案中，r11是甲基。
在式i的某些實施方案中，r11是鹵素。
在式i的某些實施方案中，r11是氧代。
在式i的某些實施方案中，r11是c1-6烷基-磺酰基氨基。
在式i的某些實施方案中，r11是c1-6烷基-磺酰基氨基-c1-6烷基。
在式i的某些實施方案中，r11是氰基。
在式i的某些實施方案中，r11是羥基-c16烷基。
在式i的某些實施方案中，r11是n-c1-6烷氧基-c1-6烷基-氨基羰基。
在式i的某些實施方案中，r11是n-羥基-c1-6烷基-氨基羰基。
在式i的某些實施方案中，r11是n-c1-6烷氧基-氨基羰基。
在式i的某些實施方案中，r12是：氫；或c1-6烷基。
在式i的某些實施方案中，r12是氫。
在式i的某些實施方案中，r12是鹵素。
在式i的某些實施方案中，r12是羧基。
在式i的某些實施方案中，r12是c1-6烷基-羰基。
在式i的某些實施方案中，r12是c1-6烷氧基-羰基。
在式i的某些實施方案中，r12是氧代。
在式i的某些實施方案中，r12是羥基。
在式i的某些實施方案中，r12是氨基羰基。
在式i的某些實施方案中，r12是n-c1-6烷基-氨基羰基。
在式i的某些實施方案中，r12是n,n-二-c1-6烷基-氨基羰基。
在式i的某些實施方案中，r12是氰基。
在式i的某些實施方案中，r12是羥基-c16烷基。
在式i的某些實施方案中，r12是n-c1-6烷氧基-c1-6烷基-氨基羰基。
在式i的某些實施方案中，r12是n-羥基-c1-6烷基-氨基羰基。
在式i的某些實施方案中，r12是n-c1-6烷氧基-氨基羰基。
在式i的某些實施方案中，r12是c1-6烷基。
在式i的某些實施方案中，r12是甲基。
在式i的某些實施方案中，r10和r11與它們連接的原子一起形成3、4、5、6或7元飽和的或部分飽和的環，其可以任選包含1或2個選自-o-、-nra-或-s-的雜原子，并且其可以任選被ri取代一次或多次。
在式i的某些實施方案中，r10和r11與它們連接的原子一起形成4、5、6或7元環；
在式i的某些實施方案中，ra是氫。
在式i的某些實施方案中，ra是c1-6烷基。
在式i的某些實施方案中，rb是氫。
在式i的某些實施方案中，rb是c1-6烷基。
在式i的某些實施方案中，rc是氫。
在式i的某些實施方案中，rc是c1-6烷基。
在式i的某些實施方案中，rb和rc與它們連接的原子一起形成3、4、5、6或7元飽和的或部分飽和的環，其可以任選包含1或2個選自-o-、-nra-或-s-的雜原子，并且其可以任選被ri取代一次或多次。
在式i的某些實施方案中，rb和rc之一與r7和r8之一以及與它們連接的原子一起形成3、4、5、6或7元飽和的或部分飽和的環，其可以任選包含1或2個選自-o-、-nra-或-s-的雜原子，并且其可以任選被ri取代一次或多次。
在式i的某些實施方案中，rb和rc之一與r5和r6之一以及與它們連接的原子一起形成3、4、5、6或7元飽和的或部分飽和的環，其可以任選包含1或2個選自-o-、-nra-或-s-的雜原子，并且其可以任選被ri取代一次或多次。
在式i的某些實施方案中，rd是氫。
在式i的某些實施方案中，rd是c1-6烷基。
在式i的某些實施方案中，re各自獨立地是：氫；c1-6烷基；鹵素；或鹵素-c1-6烷基。
在式i的某些實施方案中，re各自獨立地是：氫；c1-6烷基；或鹵素。
在式i的某些實施方案中，re各自獨立地是：氫；或鹵素。
在式i的某些實施方案中，re各自獨立地是：氫；或氟。
在式i的某些實施方案中，re是氫。
在式i的某些實施方案中，re是c1-6烷基。
在式i的某些實施方案中，re是鹵素。
在式i的某些實施方案中，re是c1-6烷氧基。
在式i的某些實施方案中，re是氰基。
在式i的某些實施方案中，re是鹵素-c1-6烷基。
在式i的某些實施方案中，rf各自獨立地是：氫；或c1-6烷基。
在式i的某些實施方案中，rf是氫。
在式i的某些實施方案中，rf是c1-6烷基。
在式i的某些實施方案中，rf是鹵素。
在式i的某些實施方案中，rg是：c1-6烷基；c3-6環烷基；c3-6環烯基；c3-6環烷基-c1-6烷基；鹵素；c1-6烷基-羰基；c3-6環烷基-羰基；c3-6環烷基-c1-6烷基-羰基；氰基-c1-6烷基-羰基；羥基-c1-6烷基-羰基；c1-6烷氧基-c1-6烷基-羰基；羧基；n-氰基-氨基羰基；n-氰基-n-c1-6烷基-氨基羰基；n-c1-6烷基-乙脒基；n,n’-二-c1-6烷基-乙脒基；n’-氰基-n-c1-6烷基-乙脒基；n’-羥基-乙脒基；n’-c1-6烷氧基-乙脒基；n’-羥基-n-c1-6烷基-乙脒基；n’-c1-6烷氧基-n-c1-6烷基-乙脒基；2-硝基-1-n-c1-6烷基氨基-乙烯基；甲酰基；c1-6烷基-磺酰基；c3-6環烷基-磺酰基；c3-6環烷基-c1-6烷基-磺酰基；c1-6烷基-磺酰基-c1-6烷基；氨基羰基；n-羥基-氨基羰基；n-c1-6烷氧基-氨基羰基；n-c1-6烷基-氨基羰基；n-羥基-n-c1-6烷基-氨基羰基；n-c1-6烷氧基-n-c1-6烷基-氨基羰基；n,n-二-c1-6烷基-氨基羰基；氨基磺酰基；n-c1-6烷基-氨基磺酰基；n,n-二-c1-6烷基-氨基磺酰基；氰基；c1-6烷氧基；c1-6烷基-磺酰基氨基；n-c1-6烷基-磺酰基氨基羰基；n-(c1-6烷基-磺酰基)-n-c1-6烷基-氨基羰基；n-(c1-6烷基-磺酰基)-氨基-c1-6烷基；氨基；n-c1-6烷基-氨基；n,n-二-c1-6烷基-氨基；鹵素-c1-6烷基；雜環基；雜芳基；或羥基；其中c1-6烷基部分可以是未取代的或者被鹵素取代一次或多次；并且其中雜環基、雜芳基、c3-6環烷基、c3-6環烯基和c3-6環烷基-c1-6烷基部分可以是未取代的或者被ri取代一次或多次。
在式i的某些實施方案中，rg是：氫；c1-6烷基；c3-6環烷基；c3-6環烷基-c1-6烷基；鹵素；c1-6烷基-羰基；c3-6環烷基-羰基；c3-6環烷基-c1-6烷基-羰基；c1-6烷基-磺酰基；c3-6環烷基-磺酰基；c3-6環烷基-c1-6烷基-磺酰基；氨基羰基；n-c1-6烷基-氨基羰基；n,n-二-c1-6烷基-氨基羰基；氨基磺酰基；n-c1-6烷基-氨基磺酰基；n,n-二-c1-6烷基-氨基磺酰基；氰基；c1-6烷氧基；c1-6烷基-磺酰基氨基；氨基；n-c1-6烷基-氨基；n,n-二-c1-6烷基-氨基；鹵素-c1-6烷基；或羥基；其中c1-6烷基可以是未取代的或者被鹵素取代一次或多次；并且其中c3-6環烷基和c3-6環烷基-c1-6烷基可以是未取代的或者被ri取代一次或多次。
在式i的某些實施方案中，rg是氫。
在式i的某些實施方案中，rg是c1-6烷基。
在式i的某些實施方案中，rg是c3-6環烷基，其可以是未取代的或者被ri取代一次或多次。
在式i的某些實施方案中，rg是c3-6環烷基-c1-6烷基，其可以是未取代的或者被ri取代一次或多次。
在式i的某些實施方案中，rg是鹵素。
在式i的某些實施方案中，rg是c1-6烷基-羰基。
在式i的某些實施方案中，rg是c3-6環烷基-羰基，其中c3-6環烷基部分可以是未取代的或者被ri取代一次或多次。
在式i的某些實施方案中，rg是c3-6環烷基-c1-6烷基-羰基，其中c3-6環烷基-c1-6烷基部分可以是未取代的或者被ri取代一次或多次。
在式i的某些實施方案中，rg是c1-6烷基-磺酰基。
在式i的某些實施方案中，rg是c3-6環烷基-磺酰基。
在式i的某些實施方案中，rg是c3-6環烷基-c1-6烷基-磺酰基。
在式i的某些實施方案中，rg是氨基羰基。
在式i的某些實施方案中，rg是n-c1-6烷基-氨基羰基。
在式i的某些實施方案中，rg是n,n-二-c1-6烷基-氨基羰基。
在式i的某些實施方案中，rg是氨基磺酰基。
在式i的某些實施方案中，rg是n-c1-6烷基-氨基磺酰基。
在式i的某些實施方案中，rg是n,n-二-c1-6烷基-氨基磺酰基。
在式i的某些實施方案中，rg是氰基。
在式i的某些實施方案中，rg是c1-6烷氧基。
在式i的某些實施方案中，rg是c1-6烷基-磺酰基氨基。
在式i的某些實施方案中，rg是氨基。
在式i的某些實施方案中，rg是n-c1-6烷基-氨基。
在式i的某些實施方案中，rg是n,n-二-c1-6烷基-氨基。
在式i的某些實施方案中，rg是鹵素-c1-6烷基。
在式i的某些實施方案中，rg是羥基。
在式i的某些實施方案中，rg是c3-6環烯基，其可以是未取代的或者被ri取代一次或多次。
在式i的某些實施方案中，rg是氰基-c1-6烷基-羰基。
在式i的某些實施方案中，rg是羥基-c1-6烷基-羰基。
在式i的某些實施方案中，rg是c1-6烷氧基-c1-6烷基-羰基。
在式i的某些實施方案中，rg是羧基。
在式i的某些實施方案中，rg是n-氰基-氨基羰基。
在式i的某些實施方案中，rg是n-氰基-n-c1-6烷基-氨基羰基。
在式i的某些實施方案中，rg是n-c1-6烷基-乙脒基。
在式i的某些實施方案中，rg是n,n’-二-c1-6烷基-乙脒基。
在式i的某些實施方案中，rg是n’-氰基-n-c1-6烷基-乙脒基。
在式i的某些實施方案中，rg是n’-羥基-乙脒基。
在式i的某些實施方案中，rg是n’-c1-6烷氧基-乙脒基。
在式i的某些實施方案中，rg是n’-羥基-n-c1-6烷基-乙脒基；n’-c1-6烷氧基-n-c1-6烷基-乙脒基。
在式i的某些實施方案中，rg是2-硝基-1-n-c1-6烷基氨基-乙烯基。
在式i的某些實施方案中，rg是c1-6烷基-磺酰基-c1-6烷基。
在式i的某些實施方案中，rg是n-羥基-氨基羰基。
在式i的某些實施方案中，rg是n-c1-6烷氧基-氨基羰基。
在式i的某些實施方案中，rg是n-羥基-n-c1-6烷基-氨基羰基。
在式i的某些實施方案中，rg是n-c1-6烷氧基-n-c1-6烷基-氨基羰基。
在式i的某些實施方案中，rg是n-c1-6烷基-磺酰基氨基羰基。
在式i的某些實施方案中，rg是n-(c1-6烷基-磺酰基)-n-c1-6烷基-氨基羰基。
在式i的某些實施方案中，rg是氨基羰基-c1-6烷基。
在式i的某些實施方案中，rg是n-c1-6烷基-氨基羰基-c1-6烷基
在式i的某些實施方案中，rg是n,n-二-c1-6烷基-氨基羰基-c1-6烷基。
在式i的某些實施方案中，rg是c1-6烷氧基-羰基。
在式i的某些實施方案中，rg是雜環基，其可以是未取代的或者被ri取代一次或多次。
在式i的實施方案中，其中rg是雜環基，該雜環基可以是氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮雜
在式i的某些實施方案中，rg是雜芳基，其可以是未取代的或者被ri取代一次或多次。
在式i的實施方案中，其中rg是雜芳基，該雜芳基可以是吡啶基、嘧啶基、三嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、
在式i的實施方案中，其中rg是雜芳基，該雜芳基可以是咪唑基、吡唑基、三唑基、
在式i的某些實施方案中，rg是三唑基。
在式i的某些實施方案中，rg是[1,2,4]三唑-4-基。
在式i的某些實施方案中，rg是[1,2,4]三唑-3-基。
在式i的某些實施方案中，rg是4-甲基-[1,2,4]三唑-3-基。
在式i的某些實施方案中，rg是[1,2,4]三唑-1-基。
在式i的某些實施方案中，rg是[1,2,3]三唑-1-基。
在式i的某些實施方案中，rg是[1,2,3]三唑-4-基。
在式i的某些實施方案中，rg是4-甲基-[1,2,4]三唑-3-基。
在式i的某些實施方案中，rg是吡唑基。
在式i的某些實施方案中，rg是吡唑-3-基。
在式i的某些實施方案中，rg是吡唑-1-基。
在式i的某些實施方案中，rg是吡唑-4-基。
在式i的某些實施方案中，rg是咪唑基。
在式i的某些實施方案中，rg是咪唑-1-基。
在式i的某些實施方案中，rg是1-甲基-咪唑-2-基。
在式i的某些實施方案中，rg是異
在式i的某些實施方案中，rg是3-羥基異
在式i的某些實施方案中，rg是
在式i的某些實施方案中，rg是[1,2,4]
在式i的某些實施方案中，rg是[1,2,4]
在式i的某些實施方案中，rg是[1,2,3]
在式i的某些實施方案中，rg是[1,2,3]
在式i的某些實施方案中，rg是四唑基。
在式i的某些實施方案中，rg是四唑-5-基。
在式i的某些實施方案中，rg是四唑-1-基。
在式i的某些實施方案中，rg是四唑-2-基。
在式i的某些實施方案中，rg是吡唑基。
在式i的某些實施方案中，rg是噠嗪基。
在式i的某些實施方案中，rg是三嗪基。
在式i的某些實施方案中，rf和rg與它們連接的原子一起形成3、4、5、6或7元飽和的或部分飽和的環。
在式i的某些實施方案中，rf和rg與它們連接的原子一起形成3元環。
在式i的某些實施方案中，rf和rg與它們連接的原子一起形成4元環。
在式i的某些實施方案中，rf和rg與它們連接的原子一起形成5元環。
在式i的某些實施方案中，rf和rg與它們連接的原子一起形成6元環。
在式i的某些實施方案中，rf和rg與它們連接的原子一起形成7元環。
在式i的某些實施方案中，rh是：氫；c1-6烷基；c3-6環烷基；c3-6環烯基；c3-6環烷基-c1-6烷基；c1-6烷基-羰基；c3-6環烷基-羰基；c3-6環烷基-c1-6烷基-羰基；氰基-c1-6烷基-羰基；羥基-c1-6烷基-羰基；c1-6烷氧基-c1-6烷基-羰基；n-氰基-氨基羰基；n-氰基-n-c1-6烷基-氨基羰基；n-c1-6烷基-乙脒基；n,n’-二-c1-6烷基-乙脒基；n’-氰基-n-c1-6烷基-乙脒基；n’-羥基-乙脒基；n’-c1-6烷氧基-乙脒基；n’-羥基-n-c1-6烷基-乙脒基；n’-c1-6烷氧基-n-c1-6烷基-乙脒基；2-硝基-1-n-c1-6烷基氨基-乙烯基；甲酰基；c1-6烷基-磺酰基；c3-6環烷基-磺酰基；c3-6環烷基-c1-6烷基-磺酰基；c1-6烷基-磺酰基-c1-6烷基；氨基羰基；n-羥基-氨基羰基；n-c1-6烷氧基-氨基羰基；n-c1-6烷基-氨基羰基；n-羥基-n-c1-6烷基-氨基羰基；n-c1-6烷氧基-n-c1-6烷基-氨基羰基；n,n-二-c1-6烷基-氨基羰基；氨基磺酰基；n-c1-6烷基-氨基磺酰基；n,n-二-c1-6烷基-氨基磺酰基；氰基；c1-6烷基-磺酰基氨基；c1-6烷基-磺酰基氨基-c1-6烷基；n-(c1-6烷基-磺酰基)氨基羰基；n-(c1-6烷基-磺酰基)-n-c1-6烷基-氨基羰基；n-(c1-6烷基-磺酰基)-氨基-c1-6烷基；鹵素-c1-6烷基；雜環基；或雜芳基；其中c1-6烷基部分可以是未取代的或者被鹵素取代一次或多次；其中雜環基、雜芳基、c3-6環烷基、c3-6環烯基和c3-6環烷基-c1-6烷基部分可以是未取代的或者被ri取代一次或多次。
在式i的某些實施方案中，rh是：氫；c1-6烷基；c3-6環烷基；c3-6環烷基-c1-6烷基；c1-6烷基-羰基；c3-6環烷基-羰基；c3-6環烷基-c1-6烷基-羰基；c1-6烷基-磺酰基；c3-6環烷基-磺酰基；c3-6環烷基-c1-6烷基-磺酰基；氨基羰基；n-c1-6烷基-氨基羰基；n,n-二-c1-6烷基-氨基羰基；氨基磺酰基；n-c1-6烷基-氨基磺酰基；或n,n-二-c1-6烷基-氨基磺酰基；其中c1-6烷基部分可以是未取代的或者被鹵素取代一次或多次；并且其中c3-6環烷基和c3-6環烷基-c1-6烷基部分可以是未取代的或者被ri取代一次或多次。
在式i的某些實施方案中，rh是：c1-6烷基-羰基；c3-6環烷基-羰基；c3-6環烷基-c1-6烷基-羰基；c1-6烷基-磺酰基；c3-6環烷基-磺酰基；c3-6環烷基-c1-6烷基-磺酰基；氨基羰基；n-c1-6烷基-氨基羰基；或n,n-二-c1-6烷基-氨基羰基；氨基磺酰基；n-c1-6烷基-氨基磺酰基；或n,n-二-c1-6烷基-氨基磺酰基；其中c3-6環烷基和c3-6環烷基-c1-6烷基部分可以是未取代的或者被ri取代一次或多次。
在式i的某些實施方案中，rh是：c1-6烷基-羰基；c3-6環烷基-羰基；c3-6環烷基-c1-6烷基-羰基；c1-6烷基-磺酰基；c3-6環烷基-磺酰基；或c3-6環烷基-c1-6烷基-磺酰基；其中c3-6環烷基和c3-6環烷基-c1-6烷基部分可以是未取代的或者被ri取代一次或多次。
在式i的某些實施方案中，rh是：c1-6烷基-羰基；c3-6環烷基-羰基；或c3-6環烷基-c1-6烷基-羰基；其中c3-6環烷基和c3-6環烷基-c1-6烷基部分可以是未取代的或者被ri取代一次或多次。
在式i的某些實施方案中，rh是氫。
在式i的某些實施方案中，rh是c1-6烷基。
在式i的某些實施方案中，rh是c3-6環烷基，其可以是未取代的或者被ri取代一次或多次。
在式i的某些實施方案中，rh是c3-6環烷基-c1-6烷基。
在式i的某些實施方案中，rh是c1-6烷基-羰基。
在式i的某些實施方案中，rh是c3-6環烷基-羰基。
在式i的某些實施方案中，rh是c3-6環烷基-c1-6烷基-羰基。
在式i的某些實施方案中，rh是c1-6烷基-磺酰基。
在式i的某些實施方案中，rh是c3-6環烷基-磺酰基。
在式i的某些實施方案中，rh是c3-6環烷基-c1-6烷基-磺酰基。
在式i的某些實施方案中，rh是氨基羰基。
在式i的某些實施方案中，rh是n-c1-6烷基-氨基羰基。
在式i的某些實施方案中，rh是n,n-二-c1-6烷基-氨基羰基。
在式i的某些實施方案中，rh是氨基磺酰基。
在式i的某些實施方案中，rh是n-c1-6烷基-氨基磺酰基。
在式i的某些實施方案中，rh是n,n-二-c1-6烷基-氨基磺酰基。
在式i的某些實施方案中，rh是c3-6環烯基。
在式i的某些實施方案中，rh是氰基-c1-6烷基-羰基。
在式i的某些實施方案中，rh是羥基-c1-6烷基-羰基。
在式i的某些實施方案中，rh是c1-6烷氧基-c1-6烷基-羰基。
在式i的某些實施方案中，rh是n-氰基-氨基羰基。
在式i的某些實施方案中，rh是n-氰基-n-c1-6烷基-氨基羰基。
在式i的某些實施方案中，rh是n-c1-6烷基-乙脒基。
在式i的某些實施方案中，rh是n,n’-二-c1-6烷基-乙脒基。
在式i的某些實施方案中，rh是n’-氰基-n-c1-6烷基-乙脒基。
在式i的某些實施方案中，rh是n’-羥基-乙脒基。
在式i的某些實施方案中，rh是n’-c1-6烷氧基-乙脒基。
在式i的某些實施方案中，rh是n’-羥基-n-c1-6烷基-乙脒基。
在式i的某些實施方案中，rh是n’-c1-6烷氧基-n-c1-6烷基-乙脒基。
在式i的某些實施方案中，rh是2-硝基-1-n-c1-6烷基氨基-乙烯基。
在式i的某些實施方案中，rh是c1-6烷基-磺酰基-c1-6烷基。
在式i的某些實施方案中，rh是n-羥基-氨基羰基。
在式i的某些實施方案中，rh是n-c1-6烷氧基-氨基羰基。
在式i的某些實施方案中，rh是n-羥基-n-c1-6烷基-氨基羰基。
在式i的某些實施方案中，rh是n-c1-6烷氧基-n-c1-6烷基-氨基羰基。
在式i的某些實施方案中，rh是c1-6烷基-磺酰基氨基-c1-6烷基。
在式i的某些實施方案中，rh是n-(c1-6烷基-磺酰基)氨基羰基。
在式i的某些實施方案中，rh是n-(c1-6烷基-磺酰基)-n-c1-6烷基-氨基羰基。
在式i的某些實施方案中，rh是氨基羰基-c1-6烷基。
在式i的某些實施方案中，rh是n-c1-6烷基-氨基羰基-c1-6烷基。
在式i的某些實施方案中，rh是n,n-二-c1-6烷基-氨基羰基-c1-6烷基。
在式i的某些實施方案中，rh是c1-6烷氧基-羰基。
在式i的某些實施方案中，rh是雜環基，其可以是未取代的或者被ri取代一次或多次。
在式i的某些實施方案中，rh是雜芳基，其可以是未取代的或者被ri取代一次或多次。
在式i的實施方案中，其中rh是雜芳基，該雜芳基可以是吡啶基、嘧啶基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、
在式i的實施方案中，其中rh是雜芳基，該雜芳基可以是咪唑基、吡唑基、三唑基、
在式i的某些實施方案中，rh是乙酰基。
在式i的某些實施方案中，rh是甲磺酰基。
在式i的某些實施方案中，rh是環丙基羰基。
在式i的某些實施方案中，rh與r10和r11之一以及它們相連的原子一起形成4、5、6或7元芳族的、部分飽和的或不飽和的環。
在式i的某些實施方案中，rh與r10和r11之一以及它們相連的原子一起形成4元環。
在式i的某些實施方案中，rh與r10和r11之一以及它們相連的原子一起形成5元環。
在式i的某些實施方案中，rh與r10和r11之一以及它們相連的原子一起形成6元環。
在式i的某些實施方案中，rh與r10和r11之一以及它們相連的原子一起形成7元環。
在式i的某些實施方案中，rf和rg之一與r10和r11之一以及它們相連的原子一起形成4、5、6或7元芳族的、部分飽和的或不飽和的環。
在式i的某些實施方案中，rf和rg之一與r10和r11之一以及它們相連的原子一起形成5或6元芳族環。
在式i的某些實施方案中，rf和rg之一與r10和r11之一以及它們相連的原子一起形成5元芳族環。
在式i的某些實施方案中，rf和rg之一與r10和r11之一以及它們相連的原子一起形成6元芳族環。
在式i的某些實施方案中，rf和rg之一與r10和r11之一以及它們相連的原子一起形成5或6元飽和環。
在式i的某些實施方案中，rf和rg之一與r10和r11之一以及它們相連的原子一起形成5元飽和環。
在式i的某些實施方案中，rf和rg之一與r10和r11之一以及它們相連的原子一起形成6元飽和環。
在式i的某些實施方案中，rf和rg之一與r10和r11之一以及它們相連的原子一起形成4元環。
在式i的某些實施方案中，rf和rg之一與r10和r11之一以及它們相連的原子一起形成5元環。
在式i的某些實施方案中，rf和rg之一與r10和r11之一以及它們相連的原子一起形成6元環。
在式i的某些實施方案中，rf和rg之一與r10和r11之一以及它們相連的原子一起形成7元環。
在式i的某些實施方案中，ri是：c1-6烷基；鹵素；氧代；羥基；乙酰基；或c1-6烷氧基。
在式i的某些實施方案中，ri是c1-6烷基。
在式i的某些實施方案中，ri是鹵素。
在式i的某些實施方案中，ri是c1-6烷氧基。
在式i的某些實施方案中，ri是鹵素-c1-6烷基。
在式i的某些實施方案中，ri是氧代。
在式i的某些實施方案中，ri是羥基。
在式i的某些實施方案中，ri是乙酰基。
在式i的某些實施方案中，ri是c1-6烷基-羰基。
在式i的某些實施方案中，ri是氨基-羰基。
在式i的某些實施方案中，ri是羥基-c1-6烷基。
在式i的某些實施方案中，ri是氰基。
在式i的某些實施方案中，ri是雜芳基；
在式i的某些實施方案中，rj和rk各自獨立地是：氫；或甲基。
在式i的某些實施方案中，rj是氫。
在式i的某些實施方案中，rk是氫。
在本發明的某些實施方案中，基團
在式i的某些實施方案中，目標化合物可以是式ia或ib：
其中m、n、p、q、r、a、w、x1、x2、x3、x4、y、z、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10和r11以及基團
在某些實施方案中，目標化合物是式ia。
在某些實施方案中，目標化合物是式ib。
在式i的某些實施方案中，目標化合物可以是式iia或iib
其中s是0至3，
并且m、n、p、q、r、a、w、y、z、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11和re以及基團
在某些實施方案中，目標化合物是式iia。
在某些實施方案中，目標化合物是式iib。
在式iia或iib的某些實施方案中，re是鹵素。
在式iia或iib的某些實施方案中，re是氟。
在式iia或iib的某些實施方案中，s是0或1。
在式iia或iib的某些實施方案中，s是0。
在式iia或iib的某些實施方案中，s是1。
在式iia或iib的某些實施方案中，s是1或2。
在式iia或iib的某些實施方案中，s是2。
在式iia或iib的某些實施方案中，s是1、2或3。
在式iia或iib的某些實施方案中，s是2或3。
在式iia或iib的某些實施方案中，s是3。
在式i的某些實施方案中，目標化合物可以是式iiia或iiib：
其中m、n、p、q、r、s、a、w、y、z、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11和re以及基團
在某些實施方案中，目標化合物是式iiia。
在某些實施方案中，目標化合物是式iiib。
在式i的某些實施方案中，目標化合物可以是iva或ivb
其中m、n、p、q、r、s、a、w、y、z、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11和re以及基團
在某些實施方案中，目標化合物是式iva。
在某些實施方案中，目標化合物是式ivb。
在式i的某些實施方案中，目標化合物可以是va或vb：
其中m、n、p、q、r、s、a、w、y、z、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11和re以及基團
在某些實施方案中，目標化合物是式va。
在某些實施方案中，目標化合物是式vb。
在式i的某些實施方案中，目標化合物可以是式via或vib：
其中m、n、p、q、r、s、a、w、y、z、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11和re以及基團
在某些實施方案中，目標化合物是式via。
在某些實施方案中，目標化合物是式vib。
在式i的某些實施方案中，目標化合物可以是式viia或viib：
其中m、n、p、q、r、s、a、w、y、z、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11和re以及基團
在某些實施方案中，目標化合物是式viia。
在某些實施方案中，目標化合物是式viib。
在式i的某些實施方案中，目標化合物可以是式viiia或viiib：
其中m、n、p、q、r、s、a、w、y、z、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11和re以及基團
在某些實施方案中，目標化合物是式viiia。
在某些實施方案中，目標化合物是式viiib。
在式i的某些實施方案中，目標化合物可以是式ixa或ixb：
其中m、n、p、q、r、s、w、y、z、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11和re以及基團
在某些實施方案中，目標化合物是式ixa。
在某些實施方案中，目標化合物是式ixb。
在式i的某些實施方案中，目標化合物可以是式xa或xb：
其中m、n、p、q、r、s、w、y、z、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11、re和rh是本文定義的。
在某些實施方案中，目標化合物是式xa。
在某些實施方案中，目標化合物是式xb。
在式i的某些實施方案中，目標化合物可以是式xia或xib：
其中m、n、p、s、w、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11、re和rh是本文定義的。
在某些實施方案中，目標化合物是式xia。
在某些實施方案中，目標化合物是式xib。
在式i的某些實施方案中，目標化合物可以是式xiia或xiib：
其中m、n、p、s、w、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11、re和rh是本文定義的。
在某些實施方案中，目標化合物是式xiia。
在某些實施方案中，目標化合物是式xiib。
在式i的某些實施方案中，目標化合物可以是式xiiia或xiiib；
其中m、n、p、s、w、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11、ra、re和rh是本文定義的。
在某些實施方案中，目標化合物是式xiiia。
在某些實施方案中，目標化合物是式xiiib。
在式i的某些實施方案中，目標化合物可以是式xiva或xivb：
其中m、n、p、s、w、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11、re和rh是本文定義的。
在某些實施方案中，目標化合物是式xiva。
在某些實施方案中，目標化合物是式xivb。
在式i的某些實施方案中，目標化合物可以是式xva或xvb：
其中m、n、p、s、w、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11、ra、re和rh是本文定義的。
在某些實施方案中，目標化合物是式xva。
在某些實施方案中，目標化合物是式xvb。
在式i的某些實施方案中，目標化合物可以是式xvia或xvib：
其中m、n、p、s、w、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11、re和rg是本文定義的。
在某些實施方案中，目標化合物是式xvia。
在某些實施方案中，目標化合物是式xvib。
在式i的某些實施方案中，目標化合物可以是式xviia或xviib：
其中p、q、r、s、a、y、z、r1、r2、r3、r9、r10、r11和re以及基團
在某些實施方案中，目標化合物是式xviia。
在某些實施方案中，目標化合物是式xviib。
在式i的某些實施方案中，目標化合物可以是式xviiia或xviiib：
其中p、q、r、s、y、z、r1、r2、r3、r9、r10、r11和re以及基團
在某些實施方案中，目標化合物是式xviiia。
在某些實施方案中，目標化合物是式xviiib。
在式i的某些實施方案中，目標化合物可以是式xixa或xixb：
其中m、n、p、s、r1、r2、r3、r9、r10、r11、re和rh是本文定義的。
在某些實施方案中，目標化合物是式xixa。
在某些實施方案中，目標化合物是式xixb。
在式i的某些實施方案中，目標化合物可以是式xxa或xxb：
其中m、n、p、s、r1、r2、r3、r9、r10、r11、re和rh是本文定義的。
在某些實施方案中，目標化合物是式xxa。
在某些實施方案中，目標化合物是式xxb。
在式i的某些實施方案中，目標化合物可以是式xxia或xxib；
其中m、n、p、s、r1、r2、r3、r9、r10、r11、ra、re和rh是本文定義的。
在某些實施方案中，目標化合物是式xxia。
在某些實施方案中，目標化合物是式xxib。
在式i的某些實施方案中，目標化合物可以是式xxiia或xxiib：
其中m、n、p、s、r1、r2、r3、rg、r10、r11、re和rg是本文定義的。
在某些實施方案中，目標化合物是式xxiia。
在某些實施方案中，目標化合物是式xxiib。
在某些實施方案中，目標化合物可以是式xxiiia至xiiid之一：
其中rm1、rm2、rm3和rm4各自獨立地是：氫；或鹵素；
并且p、q、r、a、y、z、r3、r9、r10和r11以及基團
在某些實施方案中，目標化合物是式xxiiia。
在某些實施方案中，目標化合物是式xxiiib。
在某些實施方案中，目標化合物是式xxiiic。
在某些實施方案中，目標化合物是式xxiiid。
在某些實施方案中，rm1、rm2、rm3和rm4各自獨立地是：氫；或氟。
在某些實施方案中，rm1是氟，并且rm2、rm3和rm4是氫。
在某些實施方案中，rm2是氟，并且rm1、rm3和rm4是氫。
在某些實施方案中，rm3是氟，并且rm1、rm2和rm4是氫。
在某些實施方案中，rm1和rm2是氟，并且rm3和rm4是氫。
在某些實施方案中，rm1和rm3是氟，并且rm2和rm4是氫。
在某些實施方案中，rm1和rm4是氟，并且rm2和rm3是氫。
在某些實施方案中，rm1、rm2和rm4是氟，并且rm3是氫。
在某些實施方案中，rm1、rm2、rm3和rm4是氟。
在某些實施方案中，目標化合物可以是式xxiva至xxivd之一：
其中p、q、r、y、z、r3、r9、r10、r11、rm1、rm2、rm3和rm4以及基團
在某些實施方案中，目標化合物是式xxixa。
在某些實施方案中，目標化合物是式xxixb。
在某些實施方案中，目標化合物是式xxixc。
在某些實施方案中，目標化合物是式xxixd。
在式i的某些實施方案中，目標化合物可以是式xxva至xxvd之一：
其中p、r3、r9、r10、r11、rh、rm1、rm2、rm3和rm4是本文定義的。
在某些實施方案中，目標化合物是式xxva。
在某些實施方案中，目標化合物是式xxvb。
在某些實施方案中，目標化合物是式xxvc。
在某些實施方案中，目標化合物是式xxvd。
在式i的某些實施方案中，目標化合物可以是式xxvia至xxvid之一：
其中p、r3、r9、r10、r11、rh、rm1、rm2、rm3和rm4是本文定義的。
在某些實施方案中，目標化合物是式xxvia。
在某些實施方案中，目標化合物是式xxvib。
在某些實施方案中，目標化合物是式xxvic。
在某些實施方案中，目標化合物是式xxvid。
在式i的某些實施方案中，目標化合物可以是式xxviia至xxviid之一；
其中p、r3、r9、r10、r11、rh、rm1、rm2、rm3和rm4是本文定義的。
在某些實施方案中，目標化合物是式xxviia。
在某些實施方案中，目標化合物是式xxviib。
在某些實施方案中，目標化合物是式xxviic。
在某些實施方案中，目標化合物是式xxviid。
在式i的某些實施方案中，目標化合物可以是式xxviiia至xxviiid之一：
其中p、r3、r9、r10、r11、rg、rm1、rm2、rm3和rm4是本文定義的。
在特別的實施方案中，目標化合物是式xxviiia或xxviiib。
在進一步特別的實施方案中，目標化合物是式xxviiia，其中rm1是h或鹵素，rm2、rm3和rm4是h，r3是烷基，rg是雜芳基，r10是h或烷基，r11是h，并且p是0。
在更進一步特別的實施方案中，目標化合物是式xxviiia，其中rm1是h或氟，rm2、rm3和rm4是h，r3是甲基，rg是吡唑基、三唑基或四唑基，r10是h或甲基，r11是h，并且p是0。
在進一步特別的實施方案中，目標化合物是式xxviiib，其中rm1是h或鹵素，rm2、rm3和rm4是h，r3是烷基，rg是雜芳基，r10是h或烷基，r11是h，并且p是0。
在更進一步特別的實施方案中，目標化合物是式xxviiib，其中rm1是h或氟，rm2、rm3和rm4是h，r3是甲基，rg是吡唑基、三唑基或四唑基，r10是h或甲基，r11是h，并且p是0。
在某些實施方案中，目標化合物是式xxviiic。
在某些實施方案中，目標化合物是式xxviiid。
本發明還提供了治療rorc受體介導的或與rorc受體相關的疾病或病癥的方法，該方法包括給需要的個體施用有效量的本發明化合物。
同時本發明的目的是本文描述的式(i)化合物，其用作治療活性物質。
本發明還涉及本文描述的式(i)化合物在治療或預防疾病中的用途。
本發明還特別涉及本文描述的式(i)化合物在治療或預防關節炎中的用途。
本發明的一個實施方案是本文描述的式(i)化合物，其用于治療或預防疾病。
本發明的一個特別的實施方案是本文描述的式(i)化合物，其用于治療或預防關節炎。
本發明還涉及本文描述的式(i)化合物在制備用于治療或預防疾病的藥物中的用途。
本發明還特別涉及本文描述的式(i)化合物在制備用于治療或預防關節炎的藥物中的用途。
疾病可以是關節炎，例如類風濕性關節炎或骨關節炎。
疾病可以是哮喘或copd。
同樣，本發明的目的是組合物，該組合物包含：
(a)可藥用載體；和
(b)本文描述的式(i)化合物。
下面試驗實例顯示了使用本發明方法的代表性化合物。
合成
本發明化合物可以通過下面所示和描述的說明性合成反應流程圖描述的多種方法制備。
制備這些化合物所用的原料和試劑通常是從商業供應商例如aldrichchemicalco.可獲得的，或者通過本領域技術人員已知的方法制備，按照文獻描述的方法，例如fieserandfieser’sreagentsfororganicsynthesis；wiley&sons：newyork,1991,第1-15卷；rodd’schemistryofcarboncompounds,elseviersciencepublishers,1989,第1-5卷和增刊；以及organicreactions,wiley&sons：newyork,1991,第1-40卷。下列合成反應流程圖僅是一些方法的說明，通過這些方法可以合成本發明化合物，可以對這些合成反應流程圖進行多種修飾，并且建議本領域技術人員參考本申請包含的公開內容。
如果需要可以使用常規技術分離并且純化合成反應流程圖的原料和中間體，所述的常規技術包括但不限于過濾、蒸餾、結晶、色譜法等。這些材料可以用常規手段包括物理常數和光譜數據來表征。
除非相反地說明，否則本文描述的反應可以在惰性氣氛、大氣壓下在反應溫度范圍為約-78℃至約150℃、例如約0℃至約125℃或便利地在約室溫(或環境溫度)例如約20℃進行。
下面流程圖a說明了可用于制備特別的式i化合物的一個合成方法，其中lg是離去基團，例如鹵素、磺酸酯等，并且m、n、p、q、a、x1、x2、x3、x4、y、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、rb和rc是本文定義的。
在流程圖a的步驟1中，將烷基胺a與芐基磺酰氯b反應，形成磺酰胺化合物c。步驟1的反應可以在極性非質子溶劑例如thf或二氯甲烷中并且在叔胺堿或弱堿例如碳酸鉀的存在下進行。在某些實施方案中化合物a的離去基團可以是溴。類似地，在某些實施方案中化合物b的氯基團被其它鹵素或離去基團代替。
在步驟2中進行環化反應，得到噻嗪烷化合物d。環化可以在強堿例如烷基鋰試劑的存在下使用極性非質子溶劑在無水條件下完成。
在步驟3中，將噻嗪烷化合物c與芳烷基鹵化物化合物e反應，得到芳烷基噻嗪烷f。步驟3的反應可以在強堿例如氰化鈉的存在下在無水極性非質子溶劑條件下進行。化合物e的溴基團可以被本領域所用的其它適合的離去基團代替。
在步驟4a中噻嗪烷化合物f可以用試劑g處理，得到磺內酰胺化合物h，其是本發明的式i化合物。在實施方案中，其中a是氧，從而試劑g是環狀醇，步驟4a的反應可以使用銅催化劑和疏水溶劑，并且在碳酸銫或類似堿存在下。
或者，可以進行步驟4b，其中噻嗪烷化合物f通過與環狀胺i反應而進行氨基化，得到磺內酰胺化合物j，其是本發明的式i化合物。該步驟的反應可以在buchwald反應條件下使用適合的鈀催化劑。
下面流程圖b顯示了可用于制備特別的式i化合物的另一種合成方法，其中tbs是三-(叔丁基)-甲硅烷基，并且m、n、p、q、a、x1、x2、x3、x4、y、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r9和r10是本文定義的。
在流程圖b的步驟1中，將三-(叔丁基)-甲硅烷基氧基胺k與芐基磺酰氯b反應，參照上面流程圖a所描述的，形成磺酰胺化合物m。在某些實施方案中，三-(叔丁基)-甲硅烷基氧基可以用其它離去基團代替。
在步驟2中，將磺酰胺化合物m與碘氯甲烷反應，得到鏈烯基磺酰胺化合物n。該反應可以在強堿例如烷基鋰試劑的存在下使用極性非質子溶劑例如thf在無水條件下完成。在某些實施方案中，碘氯甲烷可以用其它亞甲基試劑代替。
在步驟3中，進行環化反應，得到氧雜硫雜氮雜環庚烷化合物p。環化可以在胺堿的存在下在極性非質子溶劑條件下進行。
在步驟4中，將氧雜硫雜氮雜環庚烷化合物p與芳烷基鹵化物化合物e反應，得到芳烷基氧雜硫雜氮雜環庚烷化合物q，以參照流程圖a描述的方法。
然后步驟5a或5b可以通過氧雜硫雜氮雜環庚烷化合物q分別與試劑g和i反應而進行，以參照流程圖a描述的方法，分別得到磺內酰胺化合物r和s，其是本發明的式i化合物。
對流程圖a和流程圖b的方法的很多變通實施方案是可能的，并且自身給本領域技術人員以啟示。制備本發明化合物的具體細節在下面實施例中描述。
施用和藥物組合物
本發明包括藥物組合物，該藥物組合物包含至少一種本發明化合物或其單個異構體、異構體的外消旋體或非外消旋體混合物或可藥用鹽或溶劑化物，以及至少一種可藥用載體，和任選其它治療和/或預防成分。
通常，本發明化合物以治療有效量通過發揮類似功效的活性劑的任何可接受的施用途經施用。合適的劑量范圍通常是每天1-500mg，例如每天1-100mg，并且最優選每天1-30mg，這取決于多種因素，例如所治療疾病的嚴重程度、個體的年齡和相對健康、所用的化合物的功效、施用途經和形式、施用靶向的適應證以及相關醫生的選擇和經驗。本領域治療這類疾病的普通技術人員無需過度試驗，只需根據個人知識和本申請的公開內容即能確定對于給定疾病所需的本發明化合物的治療有效量。
本發明化合物可以作為藥物制劑施用，所述的藥物制劑包括適合于口服(包括含服和舌下)、直腸施用、鼻、局部、肺、陰道或非腸道(包括肌內、動脈內、鞘內、皮下和靜脈內)施用的那些以及適合于通過吸入或噴灑施用的形式。施用的具體方式通常是使用常規日劑量方案口服，其可以根據痛苦程度而調整。
本發明的一種或多種化合物以及一種或多種常規佐劑、載體或稀釋劑可以置于藥物組合物或單位劑量形式中。藥物組合物和單位劑型可以包含常規比例的常規成分并且含有或不含另外的活性化合物或成分，并且單位劑型可以包含與所用日劑量范圍相當的任何適合有效量的活性成分。藥物組合物可以以固體例如片劑或填充膠囊劑、半固體、散劑、緩釋制劑或液體例如溶液劑、混懸劑、乳劑、酏劑或用于口服使用的填充膠囊劑應用；或者以適合于直腸或陰道施用的栓劑形式應用；或者以適合于非腸道使用的無菌可注射溶液劑形式應用。因此，每片包含約1毫克活性成分或更寬，約0.01至約100毫克的制劑是適合的代表性的單位劑型。
本發明化合物可以配制在廣泛的口服施用劑型中。藥物組合物和劑型可以包括本發明的一種或多種化合物或其可藥用鹽作為活性組分。可藥用載體可以是固體或液體。固體形式的制劑包括散劑、片劑、丸劑、膠囊劑、扁囊劑、栓劑和可分散的顆粒劑。固體載體可以是一種或多種物質，其還可以用作稀釋劑、矯味劑、增溶劑、潤滑劑、助懸劑、粘合劑、防腐劑、片劑崩解劑或包囊材料。在散劑中，載體通常是細分的固體，其是與細分的活性組分的混合物。在片劑中，活性組分通常是與具有所需粘合能力的載體以適合的比例混合，并且壓制成所需的形狀和大小。散劑和片劑可以包含約1至約70％的活性化合物。適合的載體包括但不限于碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可脂等。術語“制劑”旨在包括活性化合物與包囊材料例如載體的制劑，得到膠囊劑，其中活性組分包括或不包括載體被與其相關的載體覆蓋。類似地，包括扁囊劑和錠劑。片劑、散劑、膠囊劑、丸劑、扁囊劑和錠劑可以是適合于口服施用的固體形式。
適合于口服施用的其它形式包括液體形式的制劑，包括乳劑、糖漿劑、酏劑、水溶液劑、水混懸劑或固體形式的制劑，其在使用前快速轉化為液體形式的制劑。乳劑可以在溶液例如水性丙二醇溶液中制備，或者可以包含乳化劑，例如卵磷脂、脫水山梨醇單油酸酯或阿拉伯膠。水溶液劑可以通過將活性組分溶于水中并且添加適合的著色劑、矯味劑、穩定劑和增稠劑而制備。水混懸劑可以通過將細分的活性組分分散在水中而制備，所述的水包含粘稠的物質，例如天然或合成的樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉以及其它眾所周知的助懸劑。固體形式的制劑包括溶液劑、混懸劑、乳劑，并且除活性組分之外還可以包含著色劑、矯味劑、穩定劑、緩沖劑、人造和天然甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑等。
本發明化合物可以配制用于非腸道施用(例如通過注射，例如推注或連續輸注)，并且可以以單位劑型存在于安瓿、預填充的注射器、小體積輸注或添加防腐劑的多劑量容器中。組合物可以采取在油性或水性介質中的混懸劑、溶液劑或乳劑形式，例如在水性丙二醇中的溶液劑。油性或非水性載體、稀釋劑、溶劑或介質的實例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄欖油)和可注射有機酯(例如油酸乙酯)，并且可以包含配制試劑，例如防腐劑、潤濕劑、乳化劑或助懸劑、穩定劑和/或分散劑。或者，活性成分可以是粉末形式，通過無菌分離無菌固體或通過冷凍干燥溶液而獲得，在使用前與適合的介質例如無菌、不含熱源的水重構。
本發明化合物可以；配制用于局部施用于表皮，例如軟膏劑、乳膏劑或洗劑，或例如透皮貼劑。軟膏劑和乳膏劑可以例如用水性或油性基質與適合的增稠劑和/或膠凝劑而配制。洗劑可以用水性或油性基質配制，并且通常還包含一種或多種乳化劑、穩定劑、分散劑、助懸劑、增稠劑或著色劑。適合于口腔局部施用的制劑包括在矯味基質(通常是蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠)中含有活性劑的錠劑；在惰性基質例如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠中含有活性成分的軟錠劑；以及在適合的液體載體中含有活性成分的漱口劑。
本發明化合物可以配制用于作為栓劑施用。先將低熔點蠟例如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物熔化，并且例如通過攪拌將活性組分均勻分散。然后將熔化的均勻混合物倒入常規尺寸的模具中，使其冷卻并且固化。
本發明化合物可以配制用于陰道施用。除活性成分外還包含載體的子宮托、棉塞、乳膏劑、凝膠劑、糊劑、泡沫劑或噴霧劑是本領域已知適合的。
目標化合物可以配制用于鼻施用。溶液劑或混懸劑通過常規方式例如使用滴管、吸管或噴霧器直接應用于鼻腔。制劑可以是以單劑量或多劑量形式提供。在滴管或吸管的后一種情況下，這可以通過患者施用適合的預定體積的溶液劑或混懸劑實現。在噴霧器情況下，這可以例如通過計量霧化噴霧泵的方式實現。
本發明化合物可以配制用于氣霧劑施用，特別是施用于呼吸道，并且包括鼻內施用。化合物通常具有小的粒度，例如5微米或更小數量級。這種粒度可以通過本領域已知的方法例如通過微粉化獲得。活性成分是以含有適合的拋射劑例如氟氯碳(cfc)例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷或二氧化碳或其它適合的氣體的加壓包裝提供的。氣霧劑通常還包含表面活性劑例如卵磷脂。藥物劑量可以通過計量閥來控制。或者，活性成分可以以干燥粉末例如在適合的粉末基質例如乳糖、淀粉、淀粉衍生物例如羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷(pvp)中的化合物的粉末混合物形式提供。粉末載體在鼻腔內形成凝膠。粉末組合物可以以單位劑型例如明膠或泡狀包裝的膠囊劑或藥筒形式存在，粉末可以通過吸入器從所述的包裝中施用。
需要的話，制劑可以與腸包衣劑配制，用于緩釋或控釋施用活性成分。例如，本發明化合物可以配制在經皮或皮下藥物遞送裝置中。當需要緩釋化合物時以及當患者對治療方案難以依從時，這些遞送系統是有利的。經皮遞送系統中的化合物通常粘附在皮膚粘性固相支持物上。感興趣的化合物還可以與滲透增強劑例如azone(1-月桂基氮雜環庚-2-酮)組合。緩釋遞送系統是通過手術或注射插入到皮下層。皮下植入物將化合物包裹在脂溶性膜例如硅橡膠或生物可降解聚合物例如聚乳酸中。
藥物制劑可以是單位劑型。在這種形式中，制劑細分為包含適量活性組分的單位劑量。單位劑型可以是包裝的制劑，包含分離量制劑的包裝，例如包裝的片劑、膠囊劑和藥瓶或安瓿中的粉末。同時，單位劑型可以是膠囊劑、片劑、扁囊劑或錠劑本身，或者它可以是適合數量的包裝形式的任何這些。
其它適合的藥物載體及它們的制劑在e.w.martin編輯的remington：thescienceandpracticeofpharmacy1995，mackpublishingcompany,第19版,easton,pennsylvania中有描述。下面描述了包含本發明化合物的代表性藥物制劑。
用途
本發明化合物通常可用于治療免疫障礙。該化合物可以用于治療關節炎，包括類風濕性關節炎、骨關節炎、銀屑病關節炎、膿毒性關節炎、椎關節病、痛風性關節炎、系統性紅斑狼瘡和少年關節炎、骨關節炎和其它關節炎病癥。
該化合物可以用于治療呼吸障礙，例如慢性阻塞性肺疾病(copd)、哮喘、支氣管痙攣等。
該化合物可以用于治療胃腸道障礙(“gi障礙”)，例如腸易激惹綜合征(ibs)、炎性腸病(ibd)、膽絞痛和其它膽障礙、腎絞痛、腹瀉顯性ibs、與gi膨脹相關的疼痛等。
該化合物可以用于治療疼痛病癥，例如炎性疼痛；關節炎疼痛；手術疼痛；內臟疼痛；牙疼痛；月經前疼痛；中樞性疼痛；燒傷引起的疼痛；偏頭痛或叢集性頭痛；神經損傷；神經炎；神經痛；中毒；缺血性損傷；間質性膀胱炎；癌癥疼痛；病毒、寄生蟲或細菌感染；創傷后損傷；或與腸易激惹綜合征相關的疼痛。
具體實施方式
實施例
給出下列制備例和實施例以使本領域技術人員更清楚地理解和實施本發明。它們不應被視為限制本發明的范圍，但是僅作為其說明和代表。
除非另外說明，否則所有溫度包括熔點(即mp)是攝氏度(℃)。值得注意的是產生所示的和/或所需的產物的反應不必需由最初添加的兩種試劑的組合直接產生，即在混合物中產生一種或多種中間體，其最終形成所示的和/或所需的產物。在制備例和實施例中可以使用下列縮略語。
縮略語列表
acoh乙酸
aibn2,2’-偶氮基二(2-甲基丙腈)
atm.大氣壓
(boc)2o二碳酸二叔丁酯
dcm二氯甲烷
diad偶氮基二甲酸二異丙酯
dipea二異丙基乙基胺
dmap4-二甲基氨基吡啶
dme1,2-二甲氧基乙烷
dmfn,n-二甲基甲酰胺
dmso二甲亞砜
dppf1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵
et2o乙醚
etoh乙醇
etoac乙酸乙酯
hatu2-(1h-7-氮雜苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲
hbtuo-苯并三唑-1-基-n,n,n’,n’-四甲基脲
酸鹽
hobt1-羥基苯并三唑
hplc高壓液相色譜法
rphplc反相高壓液相色譜法
i-proh異丙醇
lcms液相色譜/質譜法
meoh甲醇
mw微波
nbsn-溴琥珀酰亞胺
nmp1-甲基-2-吡咯烷酮
psi磅/平方英寸
r.t.室溫
tbdms叔丁基二甲基甲硅烷基
tfa三氟乙酸
thf四氫呋喃
tlc薄層色譜法
制備例1和2：(3r)-3-氨基丁-1-醇和(3s)-3-氨基丁-1-醇
步驟1：3-[[(芐基氧基)羰基]氨基]丁酸
向2000-ml4-頸圓底燒瓶中裝入3-氨基丁酸(100g，969.75mmol，1.00當量)的水(1000ml)溶液，隨后分數批加入氫氧化鉀(136g，2.42mol，2.50當量)。在0-5℃攪拌下，向其中滴加氯甲酸芐酯(247g，1.45mol，1.50當量)。將產生的溶液在25℃攪拌5小時。反應進程通過lcms監測。將產生的溶液用3×250ml二氯甲烷萃取，并且合并水層。用鹽酸(2mol/l)將水相的ph值調至3。過濾收集沉淀物并且干燥，得到102g(44％)的3-[[(芐基氧基)羰基]氨基]丁酸，為白色固體。
步驟2：n-[(2s)-4-羥基丁-2-基]氨基甲酸芐酯和n-[(2r)-4-羥基丁-2-基]氨基甲酸芐酯
向通入氮氣并且維持在惰性氣氛的2000-ml3-頸圓底燒瓶中裝入3-[[(芐基氧基)羰基]氨基]丁酸(102g，429.92mmol，1.00當量)的thf(300ml)溶液，隨后在0-5℃攪拌下滴加bh3/thf(1n)(645ml，1.50當量)。將產生的溶液在40℃攪拌2小時，加入200ml甲醇猝滅并且真空濃縮。殘留物在硅膠柱上純化，用乙酸乙酯:石油醚(1:2)洗脫。粗產物(70g)通過prep-sfc純化，使用下列條件(制備型sfc)：柱子，phenomenexlux5ucellulose-4,2.12*25,5um；流動相,co2(85％),乙醇(15％)；檢測器,uv254nm。得到30g(31.5％)的n-[(2r)-4-羥基丁-2-基]氨基甲酸芐酯，為類白色固體，和30g(31.5％)的n-[(2s)-4-羥基丁-2-基]氨基甲酸芐酯，為類白色固體。
步驟3：(3r)-3-氨基丁-1-醇和(3s)-3-氨基丁-1-醇
向1000-ml圓底燒瓶中裝入n-[(2s)-4-羥基丁-2-基]氨基甲酸芐酯(30g，134.4mmol，1.00當量)的甲醇(500ml)溶液和鈀炭(3g，0.10當量)。將產生的溶液在25℃和氫氣氣氛下攪拌12小時。過濾掉固體，并且真空濃縮濾液，得到11.7g(92％)的(3s)-3-氨基丁-1-醇，為油狀物。1hnmr(300mhz,dmso,ppm)：δ4.48(3h,s),3.47(2h,s),2.96(1h,s),1.47-1.41(2h,q),1.02-0.99(3h,d)；lcms(esi)，m/z，90[m+h]+；測得[α]d20.2+11.65°(c＝1.22g/100ml，在etoh中)，文獻[α]d20+16.3°(c＝4.5在etoh中)(j.org.chem.1996,61,2293-2304.)。
使用上述方法，分離得到12.0g12g(94％)的(3r)-3-氨基丁-1-醇，為油狀物。1hnmr(300mhz,dmso,ppm)：δ4.48(3h,s),3.47(2h,s),2.96(1h,s),1.47-1.41(2h,q),1.02-0.99(3h,d)；lcms(esi)，m/z，90[m+h]+；測得[α]d20.2-11.1°(c＝0.32g/100ml，在etoh中)，文獻[α]d25-25°(c＝1.25，在etoh中)(tetrahedron：asymmetry1999,10,2213-2224.)。
制備例3：(r)-n-(4-氯丁-2-基)-1-苯基甲磺酰胺
步驟1：(r)-3-(苯基甲基亞磺酰氨基)丁基苯基甲磺酸酯
在0℃向(3r)-3-氨基丁-1-醇(1.0g，11.2mmol)和三乙胺(3.3ml，23.6mmol)的四氫呋喃(37ml)溶液中緩慢加入苯基甲磺酰基氯(4.49g，23.6mmol)，并且將反應在室溫攪拌16小時。然后加入mtbe(100ml)，并且通過過濾除去et3n·hcl鹽。然后濃縮濾液，得到粗制(r)-3-(苯基甲基亞磺酰氨基)丁基苯基甲磺酸酯，其無需純化而使用。lcms(esi)，m/z，398[m+h]+。
步驟2：(r)-n-(4-氯丁-2-基)-1-苯基甲磺酰胺
向粗制(r)-3-(苯基甲基亞磺酰氨基)丁基苯基甲磺酸酯(23.6mmol)中加入氯化鈉(984mg，16.8mmol)和二甲基甲酰胺(37ml)，并且將反應在80℃攪拌16小時。然后用etoac稀釋反應，用水(×2)和鹽水洗滌，用mgso4干燥，濃縮并且通過硅膠柱色譜法純化(0-50％丙酮，在庚烷中，216nm)，得到(r)-n-(4-氯丁-2-基)-1-苯基甲磺酰胺(1.71g，6.53mmol，歷經兩步產率58％)。lcms(esi)，m/z，261[m+h]+。
表1顯示了使用上述方法制備的另外的化合物。
表1
制備例7：n-(2-溴乙基)(苯基)甲磺酰胺
在0℃將k2co3(8.7g，62mmol)加入到苯基甲磺酰氯(6g，31mmol)和2-溴乙胺氫溴酸鹽(6.4g，31mmol)在dcm(100ml)中的混合物中。并且將產生的混合物在室溫攪拌4小時，并且放置過夜。完全反應后，加入水(100ml)，并且分離dcm相。水相用dcm萃取。合并的有機相經na2so4干燥，過濾并且真空濃縮，得到粗品，其用柱色譜法分離(硅膠200-300目，0至50％etoac，在石油醚中)，得到化合物n-(2-溴乙基)(苯基)甲磺酰胺(7.0g，80％)，為淡黃色固體。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.40(m,5h),4.58(m,1h),4.29(s,2h),3.34-3.29(m,4h)。lcms(esi)，300，302[m+na]+，發現的br模式。
制備例8：n-(2-溴乙基)(4-氟苯基)甲磺酰胺
使用上面的方法制備n-(2-溴乙基)(4-氟苯基)甲磺酰胺，用4-氟-苯基甲磺酰氯替換苯基甲磺酰氯。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.43-7.38(m,2h),7.13-7.07(m,2h),4.62(brs,1h),4.26(s,2h),3.41-3.32(m,4h)。
制備例9：n-(3-溴丙基)(苯基)甲磺酰胺
在0℃將苯基甲磺酰氯(2.19g，10mmol)溶液加入到3-溴丙-1-胺氫溴酸鹽(2.19g，10mmol)和et3n(2.02g，20mmol)的thf(50ml)混懸液中。將混合物在0℃攪拌5分鐘。tlc確認反應完全。抽濾過濾除去固體，并且濃縮濾液，得到化合物n-(3-溴丙基)(苯基)甲磺酰胺(2.7g，定量的)，為淡黃色固體，其無需進一步純化而用于下一步。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.40(m,5h),4.48(m,1h),4.27(s,2h),3.41(t,j＝6.6hz,2h),3.16(q,2h),2.01(m,2h)。lcms(esi),m/z,314和316[m+na]+,發現的br模式。
制備例10：n-(3-溴丙基)(4-氟苯基)甲磺酰胺
使用上面的方法制備n-(3-溴丙基)(4-氟苯基)甲磺酰胺。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.42-7.37(m,2h),7.13-7.07(m,2h),4.26(m,1h),4.24(s,2h),3.46-3.42(m,2h),3.20-3.16(m,2h),2.05-2.00(m,2h)。
制備例11：6-苯基-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物
在-78℃向n-(3-溴丙基)-1-苯基甲磺酰胺(2.3g，7.9mmol)、二異丙基胺(0.28ml，2.0mmol)和1,10-菲咯啉(3.6mg，0.02mmol)的四氫呋喃(26ml)溶液中滴加n-buli(6.8ml，2.5m，在己烷中)，并且將反應攪拌16小時。然后加入飽和的nh4cl，并且反應用etoac稀釋，用水和鹽水洗滌，用mgso4干燥，濃縮，并且通過硅膠柱色譜法純化(0-50％etoac/庚烷)，得到6-苯基-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物(1.3g，80％產率)。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ7.40-7.35(m,5h),6.98(m,1h),4.12(dd,1h),3.26-3.20(m,2h),2.40-2.30(m,1h),2.16-2.12(m,1h),1.77-1.65(m,2h)。lcms(esi)，m/z，234[m+na]+。(參考：d.askin等人,org.lett.2003,4175.)。
表2顯示了使用上面方法制備的另外的化合物。
表2
制備例19：3-苯基-1,4,5-氧雜硫雜氮雜環庚烷4,4-二氧化物
步驟1：n-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-1-苯基甲磺酰胺
在0℃向2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙胺(11.7g，66.6mmol)和三乙胺(11.2ml，79.9mmol)的四氫呋喃(222ml)溶液中緩慢分批加入苯基甲磺酰氯(12.7g，66.6mmol)，并且將反應在室溫攪拌16小時。然后加入mtbe，并且通過過濾除去et3n·hcl鹽。然后濃縮濾液，并且通過硅膠柱色譜法純化(0-30％丙酮，在庚烷中，216nm)，得到n-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-1-苯基甲磺酰胺(17.8g，81％產率)。lcms(esi)，m/z，330[m+h]+。
步驟2：n-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-1-苯基乙磺酰胺
在-78℃向n-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]-1-苯基-甲磺酰胺(33g，100.2mmol)的四氫呋喃(334ml)溶液中通過插管緩慢加入n-buli(2.5m，在己烷中)(100ml，250mmol)，并且將反應在-78℃攪拌2小時。然后緩慢加入氯碘甲烷(8.3ml，110mmol)，并且將反應在-78℃攪拌1小時，然后將其溫至室溫并且老化16小時。然后用飽和的nh4cl猝滅反應，并且用二氯甲烷萃取，用mgso4干燥，濃縮并且通過硅膠柱色譜法純化(0-60％etoac，在庚烷中)，得到n-[2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙基]-1-苯基-乙磺酰胺(24g，70％產率)。lcms(esi)，m/z，342[m+h]+。
步驟3：3-苯基-1,4,5-氧雜硫雜氮雜環庚烷4,4-二氧化物
在0℃向n-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-1-苯基乙磺酰胺(717mg，2.1mmol)的四氫呋喃(7ml)溶液中滴加四丁基氟化銨(1.0m，在thf中)(2.2ml，2.2mmol)，并且將反應在室溫攪拌16小時。然后加入飽和的nh4cl，并且產物用二氯甲烷萃取(×2)，用mgso4干燥，濃縮并且通過硅膠柱色譜法純化(0-100％etoac，在庚烷中)，得到3-苯基-1,4,5-氧雜硫雜氮雜環庚烷4,4-二氧化物(401mg，84％產率)。(24g，70％產率)。lcms(esi)，m/z，228[m+h]+。(參考：p.hansen等人,org.lett.2008,2951)。
表3顯示了使用上面方法制備的另外的化合物。
表3
實施例1和2：(r)-1-(4-(4-((1,1-二氧代(oxido)-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)-3-氟苯基)哌嗪-1-基)乙酮和(s)-1-(4-(4-((1,1-二氧代-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)-3-氟苯基)哌嗪-1-基)乙酮
步驟1：2-(4-溴-2-氟芐基)-6-苯基-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物
在0℃向6-苯基-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物(300mg，1.42mmol)和4-溴-1-(溴甲基)-2-氟苯(456mg，1.7mmol)的n,n-二甲基乙酰胺(5ml)溶液中加入氫化鈉(60％，在礦物油中)(68mg，1.85mmol)，并且將反應在室溫攪拌2小時。加入水，并且反應用etoac稀釋，用鹽水洗滌，用mgso4干燥，過濾并且通過硅膠柱色譜法純化(0-60％etoac/庚烷)，得到2-(4-溴-2-氟芐基)-6-苯基-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物(396mg，70％產率)。lcms(esi)，m/z，398[m+h]+。
步驟2：(r)-1-(4-(4-((1,1-二氧代-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)-3-氟苯基)哌嗪-1-基)乙酮和(s)-1-(4-(4-((1,1-二氧代-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)-3-氟苯基)哌嗪-1-基)乙酮
將2-[(4-溴-2-氟-苯基)甲基]-6-苯基-噻嗪烷1,1-二氧化物(208mg，0.52mmol)、pd(oac)2(5.8mg，0.026mmol)、2-二環己基膦-2’,6’-二-異丙氧基-1,1’-聯苯(24.8mg，0.052mmol)和碳酸銫(254mg，0.78mmol)在小瓶中稱重，并且向小瓶中通入氮氣。然后加入1,4-二
外消旋混合物(150mg)通過手性sfc分離，得到1-(4-(4-((1,1-二氧代-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)-3-氟苯基)哌嗪-1-基)乙酮，在分離級分中為分離的立體異構體：(異構體a)為第一級分(50mg，33％產率)和1-(4-(4-((1,1-二氧代-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)-3-氟苯基)哌嗪-1-基)乙酮(異構體b)，為第二級分(77mg，51％產率)：
1-(4-(4-((1,1-二氧代-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)-3-氟苯基)哌嗪-1-基)乙酮(立體異構體a)：1hnmr(400mhz,dmso)δ7.49-7.31(m,5h),7.26(t,j＝8.8hz,1h),6.86-6.73(m,2h),4.49(dd,j＝12.6,3.2hz,1h),4.35(q,j＝14.4hz,2h),3.63-3.51(m,4h),3.46(t,j＝12.9hz,1h),3.28-3.19(m,2h),3.19-3.04(m,3h),2.48-2.35(m,1h),2.22-2.07(m,1h),2.04(s,3h),2.01-1.87(m,1h),1.72-1.49(m,1h)。lcms(esi),m/z,446.1[m+h]+。
1-(4-(4-((1,1-二氧代-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)-3-氟苯基)哌嗪-1-基)乙酮(立體異構體b)：1hnmr(400mhz,dmso)δ7.49-7.31(m,5h),7.26(t,j＝8.8hz,1h),6.86-6.73(m,2h),4.49(dd,j＝12.6,3.2hz,1h),4.35(q,j＝14.4hz,2h),3.63-3.51(m,4h),3.46(t,j＝12.9hz,1h),3.28-3.19(m,2h),3.19-3.04(m,3h),2.48-2.35(m,1h),2.22-2.07(m,1h),2.04(s,3h),2.01-1.87(m,1h),1.72-1.49(m,1h)。lcms(esi),m/z,446.1[m+h]+。
實施例3和4：(s)-2-(2-氟-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)芐基)-6-苯基-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物和(r)-2-(2-氟-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)芐基)-6-苯基-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物
將2-(4-溴-2-氟芐基)-6-苯基-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物(100mg，0.25mmol)、1-甲基磺酰基哌啶-4-醇(67.2mg，0.38mmol)、碘化亞銅(i)(9.5mg，0.05mmol)、3,4,7,8-四甲基-1,10-菲咯啉(24mg，0.1mmol)和碳酸銫(123mg，0.38mmol)在小瓶中稱重，并且向小瓶通入氮氣。然后加入對二甲苯(1ml)，并且將反應在135℃攪拌16小時。然后將反應通過硅藻土過濾，濃縮并且通過反相hplc純化，得到2-(2-氟-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)芐基)-6-苯基-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物(50.1mg，40％產率)。
外消旋混合物(40mg)通過手性sfc分離，得到2-(2-氟-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)芐基)-6-苯基-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物，在分離級分中為分離的立體異構體：異構體a為第一級分(11.4mg，29％產率)和異構體b為第二級分(11.6mg，29％產率)。
1-(4-(4-((1,1-二氧代-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)-3-氟苯基)哌嗪-1-基)乙酮(立體異構體a)：1hnmr(400mhz,dmso)δ7.48-7.30(m,6h),6.97-6.89(m,1h),6.89-6.84(m,1h),4.68-4.56(m,1h),4.56-4.47(m,1h),4.47-4.38(m,1h),4.38-4.30(m,1h),3.57-3.41(m,1h),3.42-3.31(m,2h),3.19-3.05(m,3h),2.91(s,3h),2.48-2.39(m,1h),2.21-2.08(m,1h),2.08-1.91(m,3h),1.82-1.68(m,2h),1.68-1.57(m,1h)。lcms(esi)，m/z，497.1[m+h]+。
1-(4-(4-((1,1-二氧代-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)-3-氟苯基)哌嗪-1-基)乙酮(立體異構體b)：1hnmr(400mhz,dmso)δ7.48-7.30(m,6h),6.97-6.89(m,1h),6.89-6.84(m,1h),4.68-4.56(m,1h),4.56-4.47(m,1h),4.47-4.38(m,1h),4.38-4.30(m,1h),3.57-3.41(m,1h),3.42-3.31(m,2h),3.19-3.05(m,3h),2.91(s,3h),2.48-2.39(m,1h),2.21-2.08(m,1h),2.08-1.91(m,3h),1.82-1.68(m,2h),1.68-1.57(m,1h)。lcms(esi)，m/z，497.1[m+h]+。
實施例5：(3s)-2-[[2-氟-4-[4-(1,2,4-三唑-4-基)-1-哌啶基]苯基]甲基]-3-甲基-6-苯基-噻嗪烷1,1-二氧化物
步驟1：(3s)-2-[(4-溴-2-氟-苯基)甲基]-3-甲基-6-苯基-噻嗪烷1,1-二氧化物
將(3s)-2-(4-溴-2-氟芐基)-3-甲基-6-苯基-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物(40g，97mmol，15:85的順式/反式異構體的混合物，如實施例1的步驟1中描述的制備)懸浮于庚烷(750ml)中，并且將混懸液加熱至回流。緩慢加入乙酸乙酯，直至出現的物質完全溶解(250ml)。然后將溶液進行熱過濾，冷卻至室溫，并且在4℃貯存16小時。過濾收集晶體，得到(3s)-2-[(4-溴-2-氟-苯基)甲基]-3-甲基-6-苯基-噻嗪烷1,1-二氧化物立體異構體a(30g，73mmol，72％產率)。1hnmr(300mhz,dmso)δ7.55-7.31(m,8h),4.61-4.43(m,2h),4.41-4.29(m,1h),4.23-4.00(m,1h),2.48-2.34(m,1h),2.18-2.03(m,1h),1.92-1.72(m,1h),1.72-1.58(m,1h),1.12-1.03(d,j＝6.8hz,3h)；lcms[m+1]+＝412.1。
步驟2：(3s)-2-[[2-氟-4-[4-(1,2,4-三唑-4-基)-1-哌啶基]苯基]甲基]-3-甲基-6-苯基-噻嗪烷1,1-二氧化物
將小瓶中裝入(3s)-2-[(4-溴-2-氟-苯基)甲基]-3-甲基-6-苯基-噻嗪烷1,1-二氧化物(250mg，0.61mmol)、4-(1,2,4-三唑-4-基)哌啶鹽酸鹽(172mg，0.91mmol)、碘化亞銅(35mg，0.18mmol)、n,n-二甲基甘氨酸(38mg，0.36mmol)和四丁基磷
實施例6：(3s)-2-[[2-氟-4-[4-(四唑-1-基)-1-哌啶基]苯基]甲基]-3-甲基-6-苯基-噻嗪烷1,1-二氧化物
向1-[3-氟-4-[[(3s)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]哌啶-4-醇立體異構體a(200mg，0.46mmol，如實施例5所描述的制備)、四唑(36mg，0.51mmol)和三苯基膦(135mg，0.51mmol)的二氯甲烷(2.5ml)溶液中滴加偶氮基二甲酸二異丙酯(103mg，0.51mmol)，并且將反應在室溫攪拌16小時。反應在水和二氯甲烷之間分配，并且濃縮有機層，并且通過制備型hplc純化，得到(3s)-2-[[2-氟-4-[4-(四唑-1-基)-1-哌啶基]苯基]甲基]-3-甲基-6-苯基-噻嗪烷1,1-二氧化物立體異構體a(57.4mg，0.12mmol，26％產率)，為白色固體。1hnmr(400mhz,dmso)δ8.99-8.96(s,1h),7.49-7.43(m,2h),7.43-7.29(m,4h),6.89-6.82(m,1h),6.82-6.75(m,1h),5.18-5.07(m,1h),4.50-4.36(m,2h),4.33-4.25(m,1h),4.16-4.03(m,1h),3.87-3.76(m,2h),3.10-2.98(m,2h),2.47-2.37(m,1h),2.31-2.23(m,2h),2.19-2.04(m,3h),1.89-1.73(m,1h),1.70-1.59(m,1h),1.13-1.06(d,j＝6.8hz,3h)；lcms[m+1]+＝485.2。
實施例7：(3s)-2-[[2-氟-4-[4-(1,2,4-
步驟1：1-[3-氟-4-[[(3s)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]-n’-羥基-哌啶-4-甲脒
向1-[3-氟-4-[[(3s)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]-哌啶-4-甲腈立體異構體a(1.37g，3.12mmol，如實施例5所描述的制備)的乙醇(15ml)溶液中加入羥基胺(50質量％，在水中，0.29ml，9.4mmol)，并且將反應在60℃攪拌2小時。濃縮溶液，并且通過制備型hplc純化，得到1-[3-氟-4-[[(3s,6r)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]-n’-羥基-哌啶-4-甲脒立體異構體a(1.1g，75％產率)，為白色固體。1hnmr(400mhz,dmso)δ8.82-8.76(s,1h),7.48-7.43(m,2h),7.42-7.33(m,3h),7.32-7.26(m,1h),6.82-6.76(m,1h),6.72-6.65(m,1h),5.36-5.26(s,2h),4.49-4.42(m,1h),4.42-4.36(m,1h),4.31-4.23(m,1h),4.15-4.01(m,1h),3.80-3.67(m,2h),2.72-2.59(m,2h),2.46-2.36(m,1h),2.21-2.04(m,2h),1.84-1.74(m,3h),1.73-1.57(m,3h),1.12-1.04(d,j＝6.8hz,3h)；lcms[m+1]+＝475.2。
步驟2：(3s)-2-[[2-氟-4-[4-(1,2,4-
將1-[3-氟-4-[[(3s)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]-n’-羥基-哌啶-4-甲脒立體異構體a(150mg，0.32mmol)的原甲酸三乙酯(2ml)溶液加熱至100℃達1小時。然后加入2滴三氟乙酸，并且將反應在100℃攪拌1小時。然后濃縮溶液，并且通過制備型hplc純化，得到(3s)-2-[[2-氟-4-[4-(1,2,4-
實施例8：4-(((3s)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)-n-(四氫-2h-吡喃-4-基)苯甲酰胺
步驟1：(s)-甲基4-((3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃向(s)-3-甲基-6-苯基-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物(20g，88.9mmol)和4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(22.4g，97.6mmol)的n,n-二甲基甲酰胺(295ml)溶液中以小份加入氫化鈉(60％，在礦物油中，4.6g，115mmol)，并且將反應在室溫攪拌3小時。然后加入水(500ml)，并且過濾收集沉淀物，得到粗制(s)-甲基4-((3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯甲酸甲酯。
步驟2：(s)-4-((3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯甲酸
向粗制的(s)-甲基4-((3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯甲酸甲酯的四氫呋喃(300ml)和水(100ml)溶液中加入氫氧化鋰(21.3g，890mmol)，并且將反應在室溫攪拌16小時。然后向反應中加入氫氧化鈉(1n，在水中，100ml)和水(200ml)，并且將溶液用乙酸乙酯洗滌。然后水層用濃鹽酸酸化至ph＝1，并且過濾收集沉淀物，并且真空干燥，得到33克粗制(s)-4-((3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯甲酸(85:15反式:順式異構體的混合物)。
步驟3：4-[[(3s)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯甲酸
將粗制的非對映異構體的混合物溶于沸騰的乙腈(500ml)中，進行熱過濾，然后冷卻至室溫，并且在4℃貯存16小時。過濾收集晶體，得到4-[[(3s)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯甲酸立體異構體a(6g，16.6mmol，19％產率)。1hnmr(400mhz,dmso)δ12.99-12.69(s,1h),7.98-7.87(m,2h),7.55-7.43(m,4h),7.43-7.33(m,3h),4.67-4.55(m,1h),4.50-4.36(m,2h),4.20-4.05(m,1h),2.47-2.37(m,2h),2.19-2.06(m,1h),1.91-1.76(m,1h),1.72-1.61(m,1h),1.11-1.01(d,j＝6.8hz,3h)；lcms[m+1]+＝360.1。
步驟4：4-(((3s)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)-n-(四氫-2h-吡喃-4-基)苯甲酰胺
向4-[[(3s)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯甲酸立體異構體a(75mg，0.21mmol)、四氫吡喃-4-胺(64mg，0.63mmol)和三乙胺(0.12ml，0.83mmol)的n,n-二甲基甲酰胺(1.5ml)溶液中加入o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-n,n,n’,n’-四甲基脲
下表4顯示了上面實施例1-8的化合物連同使用上面方法制備的另外的化合物，以及所選化合物的rorcic50(微摩爾)和質子nmr數據。表4所示的含有與手性中心相關的“波浪線”
表4
表4
實施例9：體外rorc配體結合分析
本分析通過測定kiapp、ic50或百分抑制值用于測定化合物抑制rorc活性的能力。下表5顯示了本實施例中所用的消耗品。
表5
表5
濾板制備
分析當日，將100ul0.05％chaps(在去離子h2o中)加入到gfbunifilter板的所有孔中并且浸泡1小時。制備50mmhepes(ph7.4)，150mmnacl和5mmmgcl2的洗滌緩沖液來洗滌濾板。為了制備分析緩沖液，向洗滌緩沖液中加入bsa達到0.01％，并且加入dtt達到1mm。
化合物
對于ic50模式，將10mm化合物儲備液用dmso系列稀釋在dmso中，得到在dmso中的20×所需的最終濃度(15ul化合物+30uldmso)。將20×化合物儲備液用分析緩沖液在dmso中稀釋4倍，得到在25％dmso中的5×最終試驗濃度(10ul化合物+30ul分析緩沖液)。將溶液用設為50ul體積的吸管通過吸氣混合。對于分析，將10ul在25％dmso中的5×化合物儲備液加入到分析板中，一式兩份。
對于兩點篩選，將10mm化合物儲備液稀釋在dmso中，得到200um(20×高試驗濃度)，然后進一步稀釋10倍，達到20um(20×低試驗濃度)。將20×儲備液用分析緩沖液稀釋4倍(10ul化合物+30ul分析緩沖液)，達到5×試驗濃度(50um和5um)，并且將10ul加入到分析板中，一式兩孔。每個濃度在2個板上試驗，每套80個化合物使用4個分析板(1um和10um，n＝2)。
非特異性結合(nsb)樣品，總結合(tb)樣品和非受體(nor)樣品
用于測定nsb信號水平的25-羥基膽固醇(1um)如上面化合物一樣制備在dmso中，然后稀釋在分析緩沖液中，得到5um的終濃度。對于在25％dmso/75％分析緩沖液中的25-羥基膽固醇，每孔10ul用于nsb樣品。對于總結合和非受體樣品測定的孔，每孔包含10ul25％dmso/75％分析緩沖液。
放射性配體(25-[3h]羥基膽固醇)制備
將25-[3h]羥基膽固醇稀釋在分析緩沖液中，得到15nm并且渦旋混合。在分析中向所有孔中加入20ul，得到6nm終濃度。
受體制備
發現rorc受體的最佳濃度為0.6ug/ml。受體儲備液稀釋在分析緩沖液中，得到在分析緩沖液中的1.5ug/ml。向所有孔中加入20ul。對于非受體樣品，用20ul分析緩沖液代替受體溶液。
樣品加入到板中并且溫育
分析板是96-孔聚丙烯v-型底板。將10ul在25％dmso/75％分析緩沖液中的5×化合物加入到試驗孔中。將10ul25％dmso/75％分析緩沖液加入到總結合或非受體孔中。將10ul在25％dmso/75％分析緩沖液中的5um25-羥基膽固醇加入到nsb孔中。將在分析緩沖液中制備的20ul15nm25-[3h]羥基膽固醇加入到所有孔中。將20ul1.5ug/mlrorc受體加入到孔中(或40ul分析緩沖液加入到非受體孔中)。加入到孔后，將板在25℃溫育3小時。
過濾
使用packardfiltermateharvester，將濾板洗滌4次，接著轉移溫育的樣品。將板干燥過濾完全(在50℃2小時或室溫過夜)。向所有孔中加入50ulmicroscint0，并且在topcountprotocolinverted上讀數。
終濃度
終濃度如下：50mmhepes緩沖液(ph7.4)；150mmnacl；1mmdtt；5mmmgcl2；0.01％bsa；5％dmso；0.6ug/mlrorc受體；6nm25-[3h]羥基膽固醇。對于nsb孔，還存在1um25-羥基膽固醇。
實施例10：關節炎小鼠模型
將8至10周齡雄性dba/1(dba/1olahsd,harlanlaboratories)小鼠飼養在無特定病原體(spf)動物房中。通過在尾根部皮下注射兩次膠原誘導關節炎。最初注射(第0天)使用ii型牛膠原(2mg/ml，來自chondrex,redmond,wash.)，其在含有4mg/ml結核桿菌(m.tuberculosis)(chondrex)的等體積cfa中乳化。在第29天，cii加強注射是在不完全弗氏佐劑(ifa)中乳化的。每只動物通過在離小鼠身體2至3cm的尾部皮下/真皮內注射接受0.1ml乳劑。加強注射部位是在初始注射部位附近但又不同，并且靠近動物身體。or-1050如上面配制在hrc-6中。除了周末，動物每天接受兩個劑量(a.m.和p.m.)的hrc-6或50mg/kgor-1050，口服(2.5mls/kg)。周末施用單劑量100mg/kg(5mls/kg)。
基于下列定量等級每天觀察小鼠的cia臨床癥狀。每只爪子單獨檢查并且打分。0級，正常；1級，踝或腕輕度但明顯發紅和腫脹，或明顯發紅和腫脹局限于單個趾，不管受侵襲的趾的數量；2級，踝或腕中度發紅和腫脹；3級，整個爪子包括趾嚴重發紅和腫脹；4級，最嚴重發炎的四肢并且涉及多個關節。為了評估每只動物累積的疾病嚴重程度，通過合計經歷數天后每天后爪測量的和計算每只動物的曲線得分下面積。
盡管本發明已經描述了其具體實施方案，本領域技術人員應當理解的是可以進行多種改變，并且可以等價替換而不脫離本發明的真實精神和范圍。此外，可以進行很多修飾，使得特定的情況、材料、物質組合物、方法、方法步驟適應本發明的目標精神和范圍。所有這些修飾在所附的權利要求的范圍內。