本發明涉及藥物合成技術領域，特別是涉及一種α-卡波林類化合物的合成方法。
背景技術：
卡波林(carboline)又稱咔啉、二氮雜芴，是吡啶環與吲哚的吡咯環稠合的雜環化合物。目前有4種異構體，其中2-咔啉又稱α-咔啉、α-卡波林，其天然產物具有抗炎、殺菌、細胞毒性、抗癌特性物活性、中樞神經及心血管系統活性等一系列生物活性。
α-卡波林的合成路線已有數種情況見于報道。1924年robinson等人首次報道的改良的graebe-ullmann法合成α-卡波林，即將鄰苯二胺和2-氯吡啶在乙醇中加熱到140℃耦合，再由鹽酸提供酸性環境下與亞硝酸反應轉化成重氮化三唑中間體，最后在磷酸作用下加熱到200℃釋放n2并生成α-卡波林(見合成路線ⅰ)，目前該方法已多次被用于合成α-卡波林。然而，改良的graebe-ullmann法最后環化成α-卡波林需在200℃下才能進行，反應條件較為苛刻，且該步反應產率僅為35％。
另外，自改良的graebe-ullmann法被公開到現在，一系列α-卡波林的合成策略逐漸被公布，比如diels-alder法、過渡金屬催化法等。diels-alder法是一種強大的芳雜環系統及芳香系統形成碳-碳鍵的合成工具，已被納入為合成α-卡波林戰略的一部分；以molina等人合成含有取代基的α-卡波林為例，該法以碳二亞胺作為二烯和雙烯合成α-卡波林類化合物，經過串聯的分子內的雜dielse-alder加成/芳構化過程(見合成路線ⅱ)；該法雖然合成步驟少，但試劑昂貴、起始原料難以準備。過渡金屬及其鹽對大多數耦合和環化反應具有催化作用，其催化碳碳鍵、碳氮鍵的形成可用于合成α-卡波林，該法即過渡金屬催化法；以achab等人合成α-卡波林類化合物為例，其合成方案(見合成路線ⅲ)，該法雖然產率高，但原料及催化劑昂貴，且第一步反應產率變化較大，反應環境不好控制。
王媛等在《α-咔啉類gsk-3β抑制劑的合成、活性評價和分子對接研究》(化學學報actachim.sinica2012,70,1974-1978)一文中公開了α-咔啉類化合物具有多種生物活性，該文報道的合成方法為：以苯并三氮唑和2-氯吡啶為原料,通過改良的graebe-ullmann反應,在多聚磷酸(ppa)催化下成環得到α-咔啉；然后采用buchwald-hartwig偶聯反應，pd2(dba)3作為催化劑,x-phos為配體,采用弱堿k2co3/叔丁醇的堿/溶劑組合或t-buok/甲苯的堿/溶劑組合,合成了9個4位取代的α-咔啉胺類衍生物。該合成方法首先是分段合成α-咔啉和α-咔啉胺類衍生物，即先獲得α-咔啉，再合成關鍵中間體4-氯-α-咔啉，然后再偶聯獲取其衍生物，操作復雜；其次α-咔啉的合成是以苯并三氮唑和2-氯吡啶為原料，起始原料苯并三氮唑進口價格較高且某些形狀并不好溶解，而國內生產由于環保原因，產量大幅度減少且價格與進口相接近，另外整個反應過程也較長。
因此，雖然目前α-卡波林合成的方案較多，但尚存在一些缺陷，如產率低、試劑昂貴、起始原料難以準備或獲得、或缺乏靈活性、反應條件苛刻等。迫切需要一種靈活性強、選擇性高、原料成本低且容易獲得、反應條件溫和的合成方法，解決現在存在的問題，并使α-卡波林類化合物的合成適用于工業化的大生產。
技術實現要素：
針對現有技術的不足，本發明所要解決的技術問題是提供一種α-卡波林類化合物的合成方法。
具體地，本發明是由以下技術方案實現的：
一種α-卡波林類化合物的合成方法，合成路線如下：
r1、r2獨立地為單取代或多取代的質子、鹵素、不同長度的直鏈烷基或環烷基、不同取代基取代的苯基或芳烷基；x獨立地為f、cl、br、i等鹵素原子。
其中，第一步，化合物ⅳ的合成路線如下：
所述催化劑為ni、pd、cu或cui；
堿選自無機堿：na2co3、k2co3、cs2co3、naoh、koh、nah、kh、nanh2，或有機堿：甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、n,n-二異丙基乙胺、naoch3、koch3、t-buok、t-buona、lda。
其中，第二步，化合物ⅴ的合成路線如下：
所述還原劑為氯化亞錫、鐵粉-氯化胺、硫化鈉、鈀碳-氫氣、氫碘酸或水合肼。
其中，第三步，化合物ⅵ的合成路線如下：
所述hx為無機酸，選自氫氟酸、氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、次碘酸、次氯酸、次溴酸、次磷酸、次硫酸、碘酸、氟硼酸、高氯酸、高錳酸、高鐵酸、高碘酸、高溴酸、硫酸、磷酸或硝酸。
其中，第四步，化合物ⅰ的合成路線如下：
本發明還包括上述合成路線的合成工藝步驟，如下：
(1)偶聯反應：將鄰硝基苯胺或其衍生物和吡啶衍生物溶于反應溶劑中，加入催化劑、除酸劑，將混合物在100-140℃溫度下反應3-30小時，冷卻，加水溶解，有機溶劑萃取，水洗，干燥，濃縮，純化得中間化合物ⅳ；
(2)還原反應：將中間化合物ⅳ溶于反應溶劑中，加入還原劑，將混合物在60-100℃溫度下反應2-6小時，冷卻，加水溶解，調ph，過濾，萃取，干燥，濃縮，純化，得到中間化合物ⅴ；
(3)重氮化反應：在-10-0℃條件下，中間化合物ⅴ溶于反應溶劑中，加入亞硝酸鈉、無機酸，反應3-8小時，加水溶解，過濾，萃取，干燥，濃縮，純化，得到中間化合物ⅵ；所述反應溶劑為甲醇、乙醇、丙醇或乙腈；
(4)環化反應：在100-180℃溫度下，焦磷酸或多聚磷酸置于反應器中，加入化合物ⅵ，反應0.5-1小時，加水溶解，過濾，萃取，干燥，濃縮，純化，即得目標化合物ⅰ。
優選地，前述合成工藝中，步驟(1)所述反應溶劑為dmf、dmso、甲苯中任意一種；所述催化劑為ni、pd、cu、cui中任意一種，用量與鄰硝基苯胺或其衍生物的摩爾比為1:2-8。
優選地，前述合成工藝中，步驟(1)所述除酸劑選自無機堿：na2co3、k2co3、cs2co3、naoh、koh、nah、kh、nanh2，或有機堿：甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、n,n-二異丙基乙胺、naoch3、koch3、t-buok、t-buona、lda中的任意一種，用量與鄰硝基苯胺或其衍生物的摩爾比為0.2-2。
優選地，前述合成工藝中，步驟(2)所述反應溶劑為水、乙醇、甲醇、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、四氫呋喃、dmf、dmso中任意一種；所述還原劑為氯化亞錫、鐵粉-氯化胺、硫化鈉、鈀碳-氫氣、氫碘酸、水合肼中任意一種，用量與中間化合物ⅳ的摩爾比為3-8:1。
優選地，前述合成工藝中，步驟(4)所述焦磷酸或多聚磷酸的用量與中間化合物ⅵ的體積(ml)摩爾比為3-6:1。
進一步的，α-卡波林類化合物中的具體化合物2-甲基-3-溴-9h-吡啶[2,3-b]吲哚的制備步驟如下：
(1)偶聯反應：將鄰硝基苯胺和2,5-二溴-6甲基吡啶溶于反應溶劑dmf中，加入催化劑5％pd/c、除酸劑t-buok，在120℃下攪拌反應5小時，冷卻，加水溶解，用乙酸乙酯(etoac)萃取，萃取液依次用水和飽和食鹽水洗，無水na2so4干燥，減壓濃縮，殘留物硅膠柱層析純化，得反應中間化合物2-(2-硝基苯氨基)-5-溴-6-甲基吡啶；
(2)還原反應：將2-(2-硝基苯氨基)-5-溴-6-甲基吡啶溶于反應溶劑乙酸乙酯(etoac)中，加還原劑sncl2，將混合物在80℃下攪拌回流1.5小時，冷卻，加水溶解，用k2co3調ph＝9，過濾，濾液用乙酸乙酯(etoac)萃取，無水na2so4干燥，減壓濃縮，殘留物硅膠柱層析純化，得中間化合物2-(2-氨基苯氨基)-5-溴-6-甲基吡啶；
(3)重氮化反應：2-(2-氨基苯氨基)-5-溴-6-甲基吡啶溶于etoh中，加nano2，濃hcl，攪拌反應3h，加水溶解，用k2co3調ph＝9，過濾，濾液用乙酸乙酯(etoac)萃取，無水na2so4干燥，減壓濃縮，殘留物硅膠柱層析純化得到中間化合物1-(5-溴代-6-甲基-2-吡啶基)-1h-苯并三氮唑；
(4)環化反應：在160℃下，取多聚磷酸(ppa)置于反應器中，將1-(5-溴代-6-甲基-2-吡啶基)-1h-苯并三氮唑加入，攪拌反應4小時，加水溶解，用k2co3調ph＝9，過濾，濾液用乙酸乙酯(etoac)萃取，無水na2so4干燥，減壓濃縮，殘留物硅膠柱層析純化，即得目標化合物2-甲基-3-溴-9h-吡啶[2,3-b]吲哚。
前述步驟(1)中，2,5-二溴-6甲基吡啶與鄰硝基苯胺的質量比為1-3:1；溶劑dmf與鄰硝基苯胺的體積質量比為15-18:1；5％pd/c與鄰硝基苯胺的摩爾比為0.2-0.5:1；t-buok與鄰硝基苯胺的摩爾比為2-4:1。
前述步驟(2)中，etoac與5-溴-鄰硝基苯氨基-6-甲基吡啶的體積(ml)摩爾比為20-40:1；sncl2與5-溴-鄰硝基苯氨基-6-甲基吡啶的摩爾比為4.5-6:1。
前述步驟(3)中，溶劑etoh與5-溴-鄰氨基苯氨基-6-甲基吡啶的體積(ml)摩爾比為20-40:1；nano2與5-溴-鄰氨基苯氨基-6-甲基吡啶的摩爾比為3:1；濃hcl與5-溴-鄰氨基苯氨基-6-甲基吡啶的體積質量比為1:1。
前述步驟(4)中，多聚磷酸(ppa)與1-(5-溴代-6-甲基-2-吡啶基)-1h-苯并三氮唑的體積(ml)摩爾比為3-6:1。
本發明是以鄰硝基苯胺或其衍生物為起始原料，先和吡啶衍生物合成含鄰硝基苯的中間化合物，再在還原劑作用下進行還原反應，然后在無機酸的存在下與亞硝酸反應轉化成重氮化三唑中間體，最后將反應所得中間體在焦磷酸或多聚磷酸等的作用下，得到目標產物α-卡波林或取代的α-卡波林。與現有技術相對比，具有以下幾個方面有益效果：
1、以改良的graebe-ullmann法為基礎，用鄰硝基苯胺或其衍生物替代不穩定的鄰苯二胺，以便于后期對苯環上的取代基進行選擇性反應，避免了含取代基的鄰苯二胺在第一步反應過程中出現異構體的情況，增強了取代苯環目標產物選擇性。
2、在ullmannc-n偶聯反應中增加催化劑、除酸劑，以降低反應溫度、縮短反應時間、提高產率。由于偶聯反應會產生酸性hx，故加堿性物質做除酸劑，中和偶聯反應產生的酸，從而使反應向正反應方向進行。
3、本發明雖然增加了苯環上硝基的還原胺化，但該步反應在還原劑及80-100℃下即可進行，反應條件溫和，反應時間僅為1-2小時，且產率為90％以上。
4、在重氮化反應過程中，本發明的反應溫度為大約為0℃，冰水浴即可滿足，已有改良graebe-ullmann法中重氮化反應溫度為10℃，需要相應裝置控溫。
5、最終，在環化形成α-卡波林的反應中，本發明用焦磷酸、多聚磷酸替代磷酸，以降低反應溫度，提高產率。
6、本發明實現了選擇不同初始原料(即鄰硝基苯胺或其衍生物與吡啶衍生物)，通過偶聯反應、還原反應、重氮化反應、環化反應即可獲得所需要的α-卡波林類化合物(包括α-卡波林及取代的α-卡波林)，使得本發明的合成方法具有靈活性和多選擇性。
綜上，本發明在合成過程中優化了各步驟的反應原料、試劑和條件參數，使用成本低且容易獲得的原料，更加環保和適應生態發展的要求；在前期即把控好反應條件，避免異構體的出現。從整體來看，本發明具有靈活性強、原料成本低、反應條件溫和、產率高、雜質少、操作簡便、環保等優點，可放大生產，易于工業化生產α-卡波林類化合物。
具體實施方式
實施例1：以2-甲基-3-溴-9h-吡啶[2,3-b]吲哚的制備為例
合成工藝步驟為：(1)將化合物2,5-二溴-6甲基吡啶(2.70g,10.76mmol)和鄰硝基苯胺(1.78g，12.91mmol)溶于dmf(30ml)中，加入t-buok(3.62g，32.28mmol)，5％pd/c(474.68mg，2.96mmol)，排空氣并用氮氣保護，將混合物在120℃下攪拌反應5h，冷卻，加20ml水溶解，用etoac萃取，萃取液依次用水和飽和食鹽水洗，無水na2so4干燥，減壓濃縮，殘留物硅膠柱層析純化，得產物2-(2-硝基苯氨基)-5-溴-6-甲基吡啶，產率為65％；
(2)將化合物2-(2-硝基苯氨基)-5-溴-6-甲基吡啶(2.41g，6.8mmol)溶于etoac(20ml)中，加sncl2(6.46g，34.08mmol)，將混合物在80℃下攪拌回流1.5h，冷卻，加20ml水溶解，用k2co3調ph＝9，過濾，濾液用etoac萃取，無水na2so4干燥，減壓濃縮，殘留物硅膠柱層析純化，得產物2-(2-氨基苯氨基)-5-溴-6-甲基吡啶，產率92.6％；
(3)在0℃下，化合物2-(2-氨基苯氨基)-5-溴-6-甲基吡啶(2.01g，7.2mmol)溶于etoh(20ml)中，加nano2(1.49g，21.6mmol)，濃hcl(2ml)，攪拌反應3h，加20ml水溶解，用k2co3調ph＝9，過濾，濾液用etoac萃取，無水na2so4干燥，減壓濃縮，殘留物硅膠柱層析純化，得產物1-(5-溴代-6-甲基-2-吡啶基)-1h-苯并三氮唑，產率97.3％；
(4)在160℃下，取ppa(25ml)于反應瓶中，將化合物(ⅶ)(2.03g，7.0mmol)于多聚磷酸(ppa)中，攪拌反應1h，加25ml水溶解，用k2co3調ph＝9，過濾，濾液用etoac萃取，無水na2so4干燥，減壓濃縮，殘留物硅膠柱層析純化，得α-卡波林類化合物2-甲基-3-溴-9h-吡啶[2,3-b]吲哚，產率70％。
實施例2
步驟(1)反應溫度為100℃，反應時間10h,反應溶劑為dmso，cui為催化劑，t-buona為除酸劑，得2-(2-硝基苯氨基)-5-溴-6-甲基吡啶的產率為64.7％。
步驟(2)反應溫度為100℃，反應時間2h,反應溶劑為四氫呋喃，鐵粉-氯化胺為還原劑，得2-(2-氨基苯氨基)-5-溴-6-甲基吡啶的產率為91％。
步驟(3)反應溫度為-10℃，反應時間3h，溶劑為丙醇，濃hcl改為次硫酸，得1-(5-溴代-6-甲基-2-吡啶基)-1h-苯并三氮唑的產率96.1％。
步驟(4)反應溫度為180℃，反應時間0.5h，多聚磷酸改為焦磷酸，得2-甲基-3-溴-9h-吡啶[2,3-b]吲哚的產率53.7％。
其他步驟同實施例1。
實施例3
步驟(1)反應溫度為140℃，反應時間1h,反應溶劑為甲苯，ni為催化劑，t-buona為除酸劑，得2-(2-硝基苯氨基)-5-溴-6-甲基吡啶的產率為62.8％。
步驟(2)反應溫度為100℃，反應時間2h,反應溶劑為四氫呋喃，鐵粉-氯化胺為還原劑，得2-(2-氨基苯氨基)-5-溴-6-甲基吡啶的產率為91％。
步驟(3)反應溫度為-10℃，反應時間3h，溶劑為丙醇，濃hcl改為次硫酸，得1-(5-溴代-6-甲基-2-吡啶基)-1h-苯并三氮唑的產率96.1％。
步驟(4)反應溫度為100℃，反應時間1h，多聚磷酸改為焦磷酸，得2-甲基-3-溴-9h-吡啶[2,3-b]吲哚的產率64.8％。
實施例4
步驟(1)反應溫度為130℃，反應時間4h,反應溶劑為甲苯，pd為催化劑，nah為除酸劑，得2-(2-硝基苯氨基)-5-溴-6-甲基吡啶的產率為63.4％。
步驟(2)反應溫度為60℃，反應時間6h,反應溶劑為丙酮，鈀碳-氫氣為還原劑，得2-(2-氨基苯氨基)-5-溴-6-甲基吡啶的產率為92.8％。
步驟(3)反應溫度為-5℃，反應時間5h，溶劑為乙醇，濃hcl改為氫溴酸，得1-(5-溴代-6-甲基-2-吡啶基)-1h-苯并三氮唑的產率97.7％。
步驟(4)反應溫度為120℃，反應時間1h，多聚磷酸改為焦磷酸，得2-甲基-3-溴-9h-吡啶[2,3-b]吲哚的產率59.3％。
實施例5
步驟(1)反應溫度為110℃，反應時間7h,反應溶劑為dmf，cui為催化劑，kobu-t為除酸劑，得2-(2-硝基苯氨基)-5-溴-6-甲基吡啶的產率為66.3％。
步驟(2)反應溫度為80℃，反應時間4h,反應溶劑為甲醇，氫碘酸為還原劑，得2-(2-氨基苯氨基)-5-溴-6-甲基吡啶的產率為93.2％。
步驟(3)反應溫度為-2℃，反應時間6h，溶劑為甲醇，濃hcl改為高鐵酸，得1-(5-溴代-6-甲基-2-吡啶基)-1h-苯并三氮唑的產率96.8％。
步驟(4)反應溫度為140℃，反應時間45min，多聚磷酸改為焦磷酸，得2-甲基-3-溴-9h-吡啶[2,3-b]吲哚的產率66.4％。
實施例6
步驟(1)反應溫度為100℃，反應時間10h,其余不變，得2-(2-硝基苯氨基)-5-溴-6-甲基吡啶的產率為64％。
步驟(2)反應溫度為90℃，反應時間3h,反應溶劑為dmf，硫化鈉為還原劑，得2-(2-氨基苯氨基)-5-溴-6-甲基吡啶的產率為92.5％。
步驟(3)反應溫度為-8℃，反應時間3h，溶劑為丙醇，濃hcl改為濃硫酸，得1-(5-溴代-6-甲基-2-吡啶基)-1h-苯并三氮唑的產率96.4％。
步驟(4)反應溫度為150℃，反應時間45min，多聚磷酸改為焦磷酸，得2-甲基-3-溴-9h-吡啶[2,3-b]吲哚的產率67.5％。
另外，本發明針對所描述的反應條件、溶劑和原料等的選擇進行了有限次的搭配，結果顯示獲得α-卡波林類化合物的產率范圍為53-70％。
雖然，上文中已經用一般性說明、具體實施方式，對本發明作了詳盡的描述，但在本發明基礎上，可以對之作出一些修改或改進，這對本領域技術人員而言是顯而易見的。因此，在不偏離本發明精神的基礎上所做的這些修改或改進，均屬于本發明要求保護的范圍。