本發明涉及一種化學制備方法，具體地說，是一種交聯多聚糖淀粉微球的制備方法。
背景技術：
淀粉微球是天然淀粉一種人造衍生物，系為淀粉在引發劑作用下，淀粉上羥基與交聯劑進行適度交聯而制得一種微球。淀粉微球有一定粒徑及粒徑分布要求，這是其與一般交聯淀粉顯著區別。淀粉微球因具有生物相容性、可生物降解性、無毒性、貯存穩定、原料來源廣泛、價格低廉等優點，已作為靶向制劑的藥物載體在鼻腔給藥系統、動脈栓塞技術、放射性治療、免疫分析等領域得到應用；淀粉微球還可用作吸附劑及包埋劑吸附或包埋除藥物之外其它物質，如香精、香料和一些酶、孢子；交聯淀粉微球在金屬離子吸附分離或廢水處理等領域應用前景也十分廣闊。
外科止血是手術技術的核心之一，良好的止血技術是保證手術成功的關鍵。隨著各國醫學界對止血材料有效性和安全性要求的提高，尋找自然界中優良的生物材料，開發出止血效果更佳、無毒副作用、無刺激性、易于加工成型的止血材料，勢在必行。
可吸收止血微球學名微孔多聚糖(mph)。可吸收止血微球由植物淀粉制得，其表面遍布裂隙，大大增加了微球表面積。大面積使其具有很強的吸水能力。可吸收止血微球應用于動脈出血。將其灑在出血部位，可吸收止血微球能夠發揮分子篩作用，迅速吸收血液中的水分，使血小板、紅細胞凝結，從而達到止血目的。
美國medafor公司最早將可吸收止血微球利用在止血，其開發的阿里斯泰止血粉是世界上首款植物源止血材料。2000年，阿里斯泰止血粉成為美軍野戰標準配置。2010年阿里斯泰止血粉進入中國市場。目前國內有200多家醫院正在使用阿里斯泰止血粉。國內可吸收止血微球市場一直被阿里斯泰止血粉所壟斷。2013年4月，由杭州協合醫療用品有限公司研發的“欣速聆”mph止血微球通過了國家食品藥品監督管理總局的批準。該產品成為國內唯一一家通過cfda批準的國產動脈可吸收止血材料。
淀粉微球的制備方法主要有物理法、化學法和反相微乳液法。物理法采用球磨技術，以乙醇或水為介質，淀粉顆粒在機械力的作用下發生破碎。這種方法制備的淀粉微球粒徑較大，不均勻，動力消耗大，成本高，少部分淀粉顆粒外表面破裂、粗糙，水解、酶解速度大大加快，個別顆粒表面雖沒有變化，但內部已經破裂。化學法一般用來制備磁性淀粉微球，一般把含有fe2+和fe3+的溶液在堿性條件下混合生成沉淀，用淀粉將其包埋或吸附，得到磁性淀粉微球。反相微乳法是近十幾年發展起來的制備淀粉微球的新方法，它是將可溶性淀粉溶于水中，作為水相分散于含有適量表面活性劑的有機溶液中，形成均勻、穩定、透明的微乳液，在快速攪拌狀態下，加入適量的交聯劑，使處于溶解狀態的淀粉分子交聯成細小的微球從液相析出。其顯著特征是：體系中的液滴是油包水的，與正相懸浮聚合相比，反相懸浮聚合相當于將內相與外相進行了交換，體系中主要包括水溶性單體、水、油溶性分散劑、非極性有機溶劑、引發劑等。常用的交聯劑有表氯醇、環氧氯丙烷、雙丙烯酰胺、對苯二甲酰氯、偏磷酸鹽等，其用量與淀粉的種類、分子量分布及溶解量有關。
現有的各種方法還存在所制備的淀粉微球粒徑控制不佳，能耗較高，產品性能較差的缺點。
技術實現要素：
本發明正是針對現有技術中存在的各種不足之處，提供了一種交聯多聚糖淀粉微球的制備方法。
本發明為達到上述目的，是通過這樣的技術方案來實現的：
本發明公開了一種交聯多聚糖淀粉微球的制備方法，包括以下制備步驟：
1)、以植物淀粉為原料，配制濃度為5％～30％g/ml的淀粉堿液溶液，再加入一定量的聚乙烯醇溶液作為改性劑；
2)、將步驟1)制備的改性淀粉堿液溶液加到含乳化劑的油相中，再經剪切機高速乳化，乳化速度為500rpm～2000rpm，時間為10～20分鐘；
3)、待步驟2)乳化完成后加入一定量的交聯劑，其中交聯劑在油相中質量百分比為0.2～2％，室溫下攪拌1～5h進行交聯反應，完成后靜置分層；
4)、去除油相層，使用有機溶劑洗滌以除去微球表面殘留的油相，再用乙醇洗滌，分離后，經干燥即可獲得一種交聯多聚糖淀粉微球。
作為進一步地改進，本發明所述的步驟1)中植物淀粉為天然淀粉，包括豆類淀粉、薯類淀粉、果蔬類和谷類淀粉中一種或多種，其分子聚合度dp為500-5000，聚乙烯醇與淀粉的重量比為1:20-100。
作為進一步地改進，本發明所述的交聯多聚糖淀粉微球的制備方法，其特征在于，所述的植物淀粉優選為薯類淀粉。
作為進一步地改進，本發明所述的步驟2)中油相中乳化劑質量百分比為0.5～10％，改性淀粉堿液溶液與油相的重量比為1:1～1:20，油相為液體石蠟、植物油、正己烷、環己烷、甲苯中一種或者多種，乳化劑為非離子型乳化劑。
作為進一步地改進，本發明所述的非離子型乳化劑為失水山梨醇脂肪酸酯span、吐溫、op乳化劑或乳化劑平平加的一種或者幾種。
作為進一步地改進，本發明所述的油相中乳化劑質量百分比為1-5％，所述的改性淀粉堿液溶液與油相的重量比為1:1-1:10。
作為進一步地改進，本發明所述的步驟3)中交聯劑為1,4—丁二醇二縮水甘油醚bdde或者十水四硼酸鈉。
作為進一步地改進，本發明所述的步驟4)中所制得的交聯多聚糖淀粉微球通過控制水相中淀粉濃度、水相/油相重量比、乳化速度及交聯劑用量來制備不同粒徑和不同性能的微球顆粒，微球顆粒的粒徑范圍在80～2000μm之間。
作為進一步地改進，本發明所制得的交聯多聚糖淀粉微球經滅菌后用于醫用止血材料。
本發明的有益效果如下：
1、本發明采用了獨特的原料改性方法。普通植物淀粉分子量高，糊化溶解困難，結晶區不易發生反應。我們在植物淀粉溶解糊化過程發現加入適量的聚乙烯醇溶液，由于聚乙烯醇自身大量羥基的存在和其粘性，使得下一步的反相懸浮交聯反應中，更容易形成穩定的溶液顆粒，同時更容易發生較多的交聯反應，并且最后制備得到的交聯多聚糖淀粉微球機械強度更好，吸水性能更高，止血效果優異。這種新型原料改性方法的應用是本發明的核心和關鍵技術。
2、本發明采用了剪切機高速乳化方法。由于淀粉溶液粘度高，不易分散，嚴重影響了交聯反應的速度和均勻性，進而影響了產品的應用性能。本發明中采用了剪切機高速乳化方法，配合適合的乳化劑，實現了淀粉溶液的快速均勻分散，有利于縮短交聯反應時間，提高最終產品性能。
3、本發明采用了獨特的交聯劑，交聯劑為1,4—丁二醇二縮水甘油醚bdde或者十水四硼酸鈉。傳統方法常用的交聯劑有表氯醇、環氧氯丙烷、雙丙烯酰胺、對苯二甲酰氯、偏磷酸鹽等，這些交聯劑都存在反應速率慢，交聯效率低的問題，本專利采用交聯劑為1,4—丁二醇二縮水甘油醚bdde或者十水四硼酸鈉，大大改善了上述交聯問題，從而獲得了更快的交聯反應速度和產品性能。
具體實施方式
本發明公開了一種交聯多聚糖淀粉微球的制備方法，本發明下面結合具體實施例對本發明的技術方案作進一步地的詳細說明，但本發明的范圍并不局限于實施例。
實施例1
(1)以玉米淀粉(分子聚合度dp為500)為原料，稱取20g，用1％的naoh溶液，配制濃度為30％g/ml的淀粉堿液溶液，并加入聚乙烯醇溶液作為改性劑，聚乙烯醇與玉米淀粉的重量比為1:20；
(2)液體石蠟中加入0.5％的span80乳化劑，將步驟(1)制備的改性淀粉堿液溶液加到液體石蠟中，改性淀粉堿液溶液與油相的重量比為1:20，再經剪切機高速乳化，乳化速度為500rpm，時間為20分鐘；
(3)待步驟(2)乳化完成后，加入油相中質量百分比為0.2％的交聯劑1,4—丁二醇二縮水甘油醚bdde，室溫下攪拌5h進行交聯反應，完成后靜置分層；
(4)去除油相層，使用乙酸乙酯多次洗滌微球，以除去微球表面殘留的油相，再用工業酒精多次洗滌，最后用乙醇多次洗滌，分離后，經干燥即可獲得一種交聯多聚糖淀粉微球；
(5)所得交聯多聚糖淀粉微球，經過檢測，微球顆粒的粒徑范圍在80～500μm之間，5min內微球吸水溶脹率為450％，吸水率為16倍。
實施例2
(1)以馬鈴薯淀粉(分子聚合度dp為1100)為原料，稱取20g，用1％的naoh溶液，配制濃度為5％g/ml的淀粉堿液溶液，并加入聚乙烯醇溶液作為改性劑，聚乙烯醇與玉米淀粉的重量比為1:100；
(2)植物油大豆油中加入10％的乳化劑平平加o25，將步驟(1)制備的改性淀粉堿液溶液加到大豆油中，改性淀粉堿液溶液與油相的重量比為1:1，再經剪切機高速乳化，乳化速度為2000rpm，時間為10分鐘；
(3)待步驟(2)乳化完成后，加入油相中質量百分比為2％的交聯劑十水四硼酸鈉溶液，室溫下攪拌1h進行交聯反應，完成后靜置分層；
(4)去除油相層，使用乙酸乙酯多次洗滌微球，以除去微球表面殘留的油相，再用工業酒精多次洗滌，最后用乙醇多次洗滌，分離后，經干燥即可獲得一種交聯多聚糖淀粉微球；
(5)所得交聯多聚糖淀粉微球，經過檢測，微球顆粒的粒徑范圍在200～2000μm之間，5min內微球吸水溶脹率為550％，吸水率為19倍。
實施例3
(1)以綠豆淀粉(分子聚合度dp為1500)為原料，稱取20g，用1％的naoh溶液，配制濃度為10％g/ml的淀粉堿液溶液，并加入聚乙烯醇溶液作為改性劑，聚乙烯醇與玉米淀粉的重量比為1:50；
(2)正己烷中加入1％的吐溫80乳化劑，將步驟(1)制備的改性淀粉堿液溶液加到正己烷中，改性淀粉堿液溶液與油相的重量比為1:2，再經剪切機高速乳化，乳化速度為1000rpm，時間為15分鐘；
(3)待步驟(2)乳化完成后，加入油相中質量百分比為1％的交聯劑1,4—丁二醇二縮水甘油醚bdde，室溫下攪拌2h進行交聯反應，完成后靜置分層；
(4)去除油相層，使用乙酸乙酯多次洗滌微球，以除去微球表面殘留的油相，再用工業酒精多次洗滌，最后用乙醇多次洗滌，分離后，經干燥即可獲得一種交聯多聚糖淀粉微球；
(5)所得交聯多聚糖淀粉微球，經過檢測，微球顆粒的粒徑范圍在100～800μm之間，5min內微球吸水溶脹率為610％，吸水率為21倍。
實施例4
(1)以藕淀粉(分子聚合度dp為1900)為原料，稱取20g，用1％的naoh溶液，配制濃度為15％g/ml的淀粉堿液溶液，并加入聚乙烯醇溶液作為改性劑，聚乙烯醇與玉米淀粉的重量比為1:50；
(2)環己烷中加入5％的乳化劑op-10，將步驟(1)制備的改性淀粉堿液溶液加到環己烷中，改性淀粉堿液溶液與油相的重量比為1:10，再經剪切機高速乳化，乳化速度為1000rpm，時間為10分鐘；
(3)待步驟(2)乳化完成后，加入油相中質量百分比為0.5％的交聯劑1,4—丁二醇二縮水甘油醚bdde，室溫下攪拌2h進行交聯反應，完成后靜置分層；
(4)去除油相層，使用乙酸乙酯多次洗滌微球，以除去微球表面殘留的油相，再用工業酒精多次洗滌，最后用乙醇多次洗滌，分離后，經干燥即可獲得一種交聯多聚糖淀粉微球；
(5)所得交聯多聚糖淀粉微球，經過檢測，微球顆粒的粒徑范圍在80～500μm之間，5min內微球吸水溶脹率為720％，吸水率為22倍。
實施例5
(1)以木薯淀粉(分子聚合度dp為5000)為原料，稱取20g，用1％的naoh溶液，配制濃度為12％g/ml的淀粉堿液溶液，并加入聚乙烯醇溶液作為改性劑，聚乙烯醇與玉米淀粉的重量比為1:75；
(2)甲苯中加入4％的乳化劑平平加o-25，將步驟(1)制備的改性淀粉堿液溶液加到甲苯中，改性淀粉堿液溶液與油相的重量比為1:5，再經剪切機高速乳化，乳化速度為1000rpm，時間為10分鐘；
(3)待步驟(2)乳化完成后，加入油相中質量百分比為0.5％的交聯劑1,4—丁二醇二縮水甘油醚bdde，室溫下攪拌2h進行交聯反應，完成后靜置分層；
(4)去除油相層，使用乙酸乙酯多次洗滌微球，以除去微球表面殘留的油相，再用工業酒精多次洗滌，最后用乙醇多次洗滌，分離后，經干燥即可獲得一種交聯多聚糖淀粉微球；
(5)所得交聯多聚糖淀粉微球，經過檢測，微球顆粒的粒徑范圍在80～300μm之間，5min內微球吸水溶脹率為700％，吸水率為25倍。
實施例6
(1)以馬鈴薯淀粉(分子聚合度dp為1100)為原料，稱取20g，用1％的naoh溶液，配制濃度為15％g/ml的淀粉堿液溶液，并加入聚乙烯醇溶液作為改性劑，聚乙烯醇與玉米淀粉的重量比為1:75；
(2)液體石蠟中加入5％的乳化劑span80，將步驟(1)制備的改性淀粉堿液溶液加到液體石蠟中，改性淀粉堿液溶液與油相的重量比為1:5，再經剪切機高速乳化，乳化速度為1000rpm，時間為10分鐘；
(3)待步驟(2)乳化完成后，加入油相中質量百分比為1％的交聯劑十水四硼酸鈉溶液，室溫下攪拌2h進行交聯反應，完成后靜置分層；
(4)去除油相層，使用乙酸乙酯多次洗滌微球，以除去微球表面殘留的油相，再用工業酒精多次洗滌，最后用乙醇多次洗滌，分離后，經干燥即可獲得一種交聯多聚糖淀粉微球；
(5)所得交聯多聚糖淀粉微球，經過檢測，微球顆粒的粒徑范圍在80～1000μm之間，5min內微球吸水溶脹率為630％，吸水率為23倍。
最后，還需要注意的是，以上列舉的僅是本發明的具體實施例。顯然，本發明不限于以上實施例，還可以有許多變形。本領域的普通技術人員能從本發明公開的內容直接導出或聯想到的所有變形，均應認為是本發明的保護范圍。