本發明涉及藥物化學技術領域，具體涉及一種磺酰內酯化合物及其制備方法。
背景技術：
磺酰內酯(sultones)是一種重要的含有硫原子的雜環化合物，大多數的磺酰內酯是四到六元環，少數的是七元環或更大的環。在有機合成中，磺酰內酯化合物是一種有價值的雜環中間體，在親核物質的存在下，它的碳-氧鍵很容易發生斷裂，將含有磺酰基官能團的烷基鏈引入到其他化合物中，因此其可以用作磺酰基烷基化試劑(sulfoalkylatingagents)。在藥物化學的研究中，很多磺酰內酯化合物存在著一定的生物活性，主要集中在抗病毒活性(antiviralactivities)、皮膚敏化作用(skinsensitization)和毒理學(toxicological)的研究(chem.rev.2012,112,5339)，如美國匹茲堡大學卡馬拉薩課題組報道了一種五元環的不飽和磺酰內酯衍生物，是有效的和選擇性的非核苷逆轉錄酶抑制劑，可用于治療i型艾滋病(j.med.chem.2004,47,3418)。
在各種雜環化合物中，含氮五元環的吡唑酮(pyrazolones)衍生物引起了廣泛的關注，吡唑酮模塊是許多具有生物活性的天然產物的一部分(eur.j.med.chem.2013,69,735)。結構簡單的吡唑酮藥物依達拉奉本身就是一種藥物，用于治療腦梗塞引起的神經病變，目前以注射劑廣泛應用于臨床治療；吡唑酮及其衍生物能以碳-氫、氧-氫、氮-氫三種形式存在，因此可以進行各種化學反應，尤其是碳上的親核加成反應容易發生。通過對吡唑酮及其衍生物的研究發現，許多此類化合物具有各種各樣的生物活性，如可用作解熱鎮痛藥(j.agric.foodchem.2010,58,5531)、殺蟲劑(chem.abstr.1984,101,191894)、ampa受體激動劑(chem.abstr.2010,154,30328)、perk(細胞內質網蛋白激酶)抑制劑(j.med.chem.2015,58,1426)，或者具有抗癌活性(eur.j.med.chem.2014,74,440)、抗高血糖活性(j.med.chem.1996,39,3920)、免疫學活性(j.med.chem.1981,24,830)、抗h1n1和h5n1病毒活性(org.lett.2014,16,5060)等。因此，通過一系列的化學反應構建吡唑酮衍生物，具有潛在的生物活性和應用價值。
技術實現要素：
本發明旨在提供一種具有官能團多樣性的磺酰內酯化合物，該系列化合物具有官能團多樣性強、數量多的特點。同時提供了一種原料易得、反應條件溫和、反應選擇性好、產率高、儀器設備要求低和操作簡單的合成方法，有望用于大規模制備多種磺酰內酯化合物，對其進行生物活性的研究，應用于有機合成、藥物化學等領域。
為達到上述目的，采用技術方案如下：
一種磺酰內酯化合物的制備方法，包括以下步驟：
以2-芳基乙烯基磺酰氟或2-烯基-乙烯基磺酰氟為原料，與含不同官能團取代苯基的吡唑酮、二酮或二酯混合，加入堿催化劑、添加劑和溶劑混合，室溫反應3-96h，分離純化，得磺酰內酯產物。
按上述方案，所述2-芳基乙烯基磺酰氟具有以下結構式：
其中，式1的(hetero)aryl為苯基、取代苯基、稠環芳基、取代稠環芳基、芳雜環或者芳雜環衍生基團。
按上述方案，所述2-烯基-乙烯基磺酰氟具有以下結構式：
其中，式2的(hetero)aryl為苯基、取代苯基、稠環芳基、取代稠環芳基、芳雜環或者芳雜環衍生基團。
按上述方案，所述吡唑酮具有以下結構式：
其中，式3的r1、r2分別為氫、鹵素、烷基、取代烷基、苯基、取代苯基、芳雜環或者芳雜環衍生基團。
按上述方案，所述二酮或二酯具有以下結構式：
其中，式4的r1、r2分別為氫、鹵素、烷基、取代烷基、苯基、取代苯基、芳雜環或者芳雜環衍生基團。
按上述方案，所述堿催化劑為dbu、tmeda、dmap、dabco、et3n、diea或naco3。
優選堿催化劑為dbu。
按上述方案，所述添加劑為nahco3、khco3、cahco3或nh4hco3。
優選添加劑為nahco3。
按上述方案，所述2-芳基乙烯基磺酰氟或2-烯基-乙烯基磺酰氟、含不同官能團取代苯基的吡唑酮或二酮或二酯、堿催化劑、添加劑的摩爾比為1:(1～10):(0.000001～0.6):(1～2)。
優選2-芳基乙烯基磺酰氟或2-烯基-乙烯基磺酰氟、含不同官能團取代苯基的吡唑酮或二酮或二酯、堿催化劑、添加劑的摩爾比為1:1:(0.05或0.2):1。
按上述方案，所述溶劑為dcm、dmso、dmf、meoh、mecn、acetone或thf；或上述溶劑與其它有機溶劑或水的混合溶劑。
優選溶劑為二氯甲烷。
按上述方案制得的磺酰內酯化合物，有下列結構式：
式中(hetero)aryl為苯基、取代苯基、稠環芳基、取代稠環芳基、芳雜環或者芳雜環衍生基團，r1、r2分別為氫、鹵素、烷基、取代苯基、芳雜環或者芳雜環衍生基團。
所得化合物可應用于抗菌，消炎，解熱鎮痛，也可用于抗腫瘤藥物的研發。
相對于現有技術，有益效果如下：
本發明制得的產物是磺酰內酯化合物，是通過簡單的邁克爾加成反應，在輔助堿的作用下，脫去一分子氟化氫發生關環作用得到的。有大量文獻和研究表明，許多含有吡唑酮結構或磺酰內酯結構都存在著各種各樣的生物活性，該類部分產物同時含有吡唑環和磺酰內酯環，很可能具有一定的生物活性，通過后續研究和優化，有潛在的藥用前景。
目前還未有合成吡唑并磺酰內酯化合物的方法，本發明創新性地構建了一種反應條件溫和(在室溫和空氣條件下進行且只需要加堿和輔助堿即可反應)，底物適用范圍廣(對絕大多數官能團均能耐受)，儀器設備要求低，操作簡單且產率高(大部分產率能達到85％以上)，原料簡單易得(根據angew.chem.int.ed.2017,56,4849.所述大量制備)，具備實驗室大量制備和工業生產放大的條件。
具體實施方式
以下實施例進一步闡釋本發明的技術方案，但不作為對本發明保護范圍的限制。
實施例1
250ml反應瓶中，加入2-苯基-乙烯基-磺酰氟(3.72g,20mmol),1-苯基-3-甲基-5-吡唑酮(3.48g,20mmol),dbu(0.15g,1.0mmol,5mol％),nahco3(1.68g,20mmol),dcm(100ml),室溫下反應24h，反應液減壓蒸餾回收二氯甲烷,殘余物用硅膠柱層析純化(洗脫劑為石油醚:乙酸乙酯＝5:1(v/v))，即得5-甲基-4,7-二苯基-4,7-二氫-3h-[1,2]硫氧雜環[6,5-c]吡唑2,2-二氧化物(6.40g,94％yield)。也可將反應液使用硅膠過濾，濾液水洗，干燥后濃縮至干后加入石油醚結晶得到本品。mp139-140℃.1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.61(d,j＝8.1hz,2h),7.56(d,j＝7.3hz,2h),7.46(d,j＝7.1hz,2h),7.42-7.33(m,4h),4.55(dd,j＝10.7hz,j＝5.7hz,1h),4.47(dd,j＝13.9hz,j＝5.7hz,1h),4.03(dd,j＝13.9hz,j＝10.7hz,1h),1.59(s,3h).13cnmr(126mhz,cdcl3)δ147.0,144.0,138.2,137.1,129.5,129.3,128.5,128.0,127.2,121.6,99.0,52.1,37.9,13.6.esi-mshrmscalculatedforc18h16n2o3s[m+1]+341.0954,found341.0954.
實施例2：
250ml反應瓶中，加入2-噻吩基-乙烯基磺酰氟(3.84g,20mmol),1-苯基-3-甲基-5-吡唑酮(3.48g,20mmol),dbu(0.15g,1.0mmol,5mol％),nahco3(1.68g,20mmol),dcm(100ml),室溫下反應24h，反應液減壓蒸餾回收二氯甲烷,殘余物用硅膠柱層析純化(洗脫劑為石油醚:乙酸乙酯＝5:1(v/v))，即得5-甲基-7-苯基-4-(噻吩-3-烷基)-4,7-二氫-3h-[1,2]硫氧雜環[6,5-c]吡唑2,2-二氧化物(6.10g,88％yield)。也可將反應液使用硅膠過濾，濾液水洗，干燥后濃縮至干后加入石油醚結晶得到本品。mp138-139℃.1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.66(d,j＝7.8hz,2h),7.47(t,j＝7.7hz,2h),7.35-7.32(m,2h),7.08-7.07(m,1h),7.03-7.01(m,1h),4.88(dd,j＝10.9hz,j＝5.9hz,1h),3.81(dd,j＝14.2hz,j＝5.9hz,1h),3.50(dd,j＝14.2hz,j＝10.9hz,1h),1.88(s,3h).13cnmr(126mhz,cdcl3)δ147.1,143.3,141.4,137.0,129.3,127.3,127.3,126.7,126.1,121.7,99.1,52.4,33.0,13.4.esi-mshrmscalculatedforc16h14n2o3s2[m+1]+347.0519,found347.0519.
實施例3：
250ml反應瓶中，加入(1e,3e)-4-苯基-1,3-二烯-1-磺酰氟(4.24g,20mmol),1-苯基-3-甲基-5-吡唑酮(3.48g,20mmol),dbu(0.61g,4.0mmol,20mol％),nahco3(1.68g,20mmol),dcm(100ml),室溫下反應24h，反應液減壓蒸餾回收二氯甲烷,殘余物用硅膠柱層析純化(洗脫劑為石油醚:乙酸乙酯＝5:1(v/v))，即得(e)-5-甲基-7-苯基-4-苯乙烯基-4,7-二氫-3h-[1,2]硫氧雜環[6,5-c]吡唑-2,2-二氧化物(6.00g,82％yield)。也可將反應液使用硅膠過濾，濾液水洗，干燥后濃縮至干后加入石油醚結晶得到本品。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.65(d,j＝7.8hz,2h),7.47(t,j＝7.6hz,2h),7.42(d,j＝7.3hz,2h),7.38-7.30(m,4h),6.74(d,j＝15.7hz,1h),6.24(dd,j＝15.7hz,j＝9.0hz,1h),4.18-4.14(m,1h),3.66(dd,j＝14.2hz,j＝6.1hz,1h),3.39(dd,j＝14.2hz,j＝9.0hz,1h),2.23(s,3h).13cnmr(126mhz,cdcl3)δ147.2,143.4,137.0,135.8,134.2,129.3,128.9,128.5,127.2,126.9,125.8,121.7,97.9,50.035.5,13.8.esi-mshrmscalculatedforc20h18n2o3s[m+1]+367.1111,found367.1111.
實施例4
250ml反應瓶中，加入((e)-2-環戊烯-1-磺酰氟(3.53g,20mmol),1-苯基-3-甲基-5-吡唑酮(3.48g,20mmol),dbu(0.61g,4.0mmol,20mol％),nahco3(1.68g,20mmol),dcm(100ml),室溫下反應24h，反應液減壓蒸餾回收二氯甲烷,殘余物用硅膠柱層析純化(洗脫劑為石油醚:乙酸乙酯＝5:1(v/v))，即得4-環戊烯-5-甲基-7-苯基-4,7-二氫-3h-[1,2]硫氧雜環[6,5-c]吡唑-2,2-二氧化物(4.82g,73％yield)。也可將反應液使用硅膠過濾，濾液水洗，干燥后濃縮至干后加入石油醚結晶得到本品。mp101-102℃.1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.64(d,j＝7.6hz,2h),7.47(t,j＝7.8hz,2h),7.33(t,j＝7.5hz,1h),5.84(s,1h),4.28(dd,j＝10.9hz,j＝6.0hz,1h),3.55(dd,j＝14.0hz,j＝6.0hz,1h),3.36(dd,j＝14.0hz,j＝10.9hz,1h),2.48-2.44(m,2h),2.28-2.25(m,2h),2.18(s,3h),2.03-1.97(m,2h).13cnmr(126mhz,cdcl3)δ146.8,143.6,139.6,137.1,131.0,129.3,127.1,121.6,97.9,48.7,33.6,32.3,31.5,23.4,13.4.esi-mshrmscalculatedforc17h18n2o3s[m+1]+331.1111,found331.1110.
采用本發明的方法合成吡唑并磺酰內酯化合物，其典型結構及反應產率如下所示，所公開的磺酰內酯分子結構式作為對本發明保護范圍的限制。
本發明的公開的具有官能團多樣性的磺酰內酯化合物及其制備方法。該系列化合物具有官能團多樣性強、數量多，且提供一種具有原料易得、反應條件溫和、反應選擇性好、產率高、儀器設備要求低和操作簡單的方法。該類化合物有望用于大規模制備多種磺酰內酯化合物，對其進行生物活性的研究，應用于有機合成、藥物化學等領域。