一種高純度依帕列凈的制備方法與流程

本發明屬于藥物制備
技術領域：
，具體地說，涉及一種高純度依帕列凈制備方法，使用該方法制備依帕列凈，所得產品純度高，雜質易于控制。
背景技術：
：勃林格殷格翰-禮來糖尿病聯盟2014年8月1日聯合宣布，糖尿病新藥jardiance(empagliflozin，中文名依帕列凈)獲fda批準，結合飲食及運動用于ⅱ型糖尿病成人患者的治療，以改善血糖控制。依帕列凈化學結構式：中國專利cn102574829a中，描述了一種依帕列凈制備方法，該方法是在一定時間內，于-21至-15℃將異丙基氯化鎂/氯化鋰溶液加至碘代物(化合物1)的四氫呋喃溶液中，經檢測反應完全后，加入化合物2；反應完成后加入檸檬酸水溶液，蒸除溶劑后得到化合物3a，再進行縮醛制備(化合物4)，三乙基硅烷/三氯化鋁還原，反應完成后，在1小時30分鐘內于20至30℃加入水(1263l)且在30至53℃于大氣壓下部分蒸餾混合物，并分離相。將甲苯加至有機相中，且在22至33℃于減壓下蒸餾除去溶劑。然后通過在31℃添加晶種使產物結晶，并在冷卻至20℃后加入水。在55分鐘內冷卻反應混合物至5℃，并在3至5℃攪拌12小時。最后離心收集呈無色、結晶固體的產物，用甲苯清洗且在22至58℃干燥。獲得產物依帕列凈。但在實際重復實驗中，本發明人發現該方法操作繁瑣，所得產品純度低(hplc純度約80％)，且用常規純化方法(重結晶，打漿等)，多次純化仍不能達到合格原料藥的標準，且有未知的頑固性雜質不能有效除去。技術實現要素：本發明人對依帕列凈的制備方法進行了研究，發現了一種操作簡單、適于工業生產的高純度依帕列凈的制備方法，克服了現有技術中存在的不足。本發明的目的是提供一種高純度依帕列凈的制備方法。在本發明的實施方案中，本發明提供了一種高純度依帕列凈的制備方法，包括以下步驟：步驟a.在氮氣保護下，將化合物1和2溶于四氫呋喃中，溶解后將體系降至-30℃～-20℃；滴加異丙基氯化鎂/氯化鋰的四氫呋喃溶液，在-30℃～-20℃反應；反應結束后，加入檸檬酸水溶液，攪拌分液，有機相濃縮完成后，加入有機溶劑，攪拌后，抽濾，得到化合物3；步驟b.將化合物3加入反應釜中，加入甲醇，滴加濃鹽酸，攪拌溶解澄清，室溫反應；反應完成后，用10重量％的碳酸氫鈉水溶液調節ph至中性，乙酸乙酯萃取兩次，合并有機相；旋轉蒸發脫去有機相溶劑，得黃色油狀液體化合物4；步驟c.化合物4溶于乙腈與二氯甲烷的混合溶劑中備用；在干燥的反應釜中加入乙腈、二氯甲烷，加入三氯化鋁，三乙基硅烷后，將化合物4的乙腈和二氯甲烷溶液滴加入該反應釜中，攪拌反應，hplc監測反應完成后，加水淬滅反應，攪拌至析出固體，抽濾，收集濾餅，得依帕列凈即化合物5粗品；步驟d.粗品精制：將依帕列凈粗品加入烷醇類溶劑與烷烴類溶劑的混合溶劑、或者烷醇類溶劑與水的混合溶劑中，加熱溶解后，攪拌析晶，抽慮得依帕列凈精品，hplc檢測，若不合格，重復該操作至合格。在本發明的實施方案中，本發明提供的一種高純度依帕列凈的制備方法，其中，步驟a中所述的有機溶劑為烷醇類溶劑或烷烴類溶劑中的一種，或兩者的混合溶劑；所述的烷醇類溶劑為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、或正丁醇；所述的烷烴類溶劑為正戊烷、正己烷、或正庚烷，優選地，為正庚烷。在本發明的實施方案中，本發明提供的一種高純度依帕列凈的制備方法，其中，步驟a中檸檬酸水溶液的濃度為1-10重量％，優選地為5-10重量％。在本發明的實施方案中，本發明提供的一種高純度依帕列凈的制備方法，其中，步驟a中，化合物1和化合物2的摩爾比例是1/1.1至1/1.5，優選1/1.3；化合物1與異丙基氯化鎂/氯化鋰的摩比例是1/1.1至1/1.5，優選1/1.3。在本發明的實施方案中，本發明提供的一種高純度依帕列凈的制備方法，其中，步驟c中，化合物4和三氯化鋁的摩爾比例是1/1.1至1/5，優選1/3；化合物4和三乙基硅烷的摩爾比例是1/1.1至1/5，優選1/2.7。在本發明的實施方案中，本發明提供的一種高純度依帕列凈的制備方法，其中，步驟d中所述的烷醇類溶劑為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇；所述的烷烴類溶劑為正戊烷、正己烷、正庚烷；優選地，所述烷醇類溶劑與烷烴類溶劑的混合溶劑為乙醇和正庚烷的混合溶劑；優選地，所述烷醇類溶劑與水的混合溶劑為甲醇與水的混合溶劑、或乙醇與水的混合溶劑；所述的混合溶劑中烷醇類溶劑與烷烴類溶劑、或者烷醇類溶劑與水的體積比例是1/1至1/2，優選地為1/1至1/1.5。本發明人發現，化合物1與化合物2反應后，產物用檸檬酸水溶液處理后的結構并不是化合物3a，而是化合物3，且化合物3與化合物3a相比產品性狀好，易于純化，因此，本發明的方法制備依帕列凈，可得到高純度產品。另一方面，本發明的方法優化了制備化合物3(步驟a)的投料方式，克服了中國專利cn102574829a需要檢測兩次的操作繁瑣的缺陷；同時，本發明的方法是將化合物1和2混合后，滴加格氏試劑，可以減少投料次數及檢測次數，可有效避免多次投料及取樣而破壞無水無氧環境，減少雜質的產生。第三發面，本發明的方法優化了步驟c的后處理方式，現有技術cn102574829a中后處理極其繁瑣，且所得產品純度低，不適合工業大量生產；本發明人經過研究后發現，還原反應完成后，加入水淬滅反應，室溫攪拌一定時間后即可析出白色固體，抽慮干燥后既得高純度的依帕列凈粗品(>95％)，該方式簡單易操作，適合工業生產。附圖說明圖1表示的是按照中國專利cn102574829a實施例5a的方法制備依帕列凈成品的hplc譜圖，43min雜質超標，且多次精制不能有效除去。圖2表示的是采用本發明實施例1和2制備的化合物(3)合成的依帕列凈粗品，并且用實施例5的方法精制的依帕列凈的hplc譜圖，其中無43min雜質，hplc純度99.94％。具體實施方式下面的實施例是為了詳細描述本發明的具體實施方式，而不是為了任何限制本發明的保護范圍。實施例1(2s,3r,4s,5r,6r)-2-(4-氯-3-(4-(((s)-四氫呋喃-3-基)氧)芐基)苯基)-3,4,5-三((三甲基硅)氧)-6-(((三甲基硅)氧)甲基)四氫-2h-吡喃-2-醇的合成(3)在氮氣保護下，將無水四氫呋喃(2.0l)、化合物1(1.0kg，2.4116mol)和化合物2(1.46kg，3.1350mol)加入到10l玻璃反應釜中，攪拌降溫至-30℃～-20℃，向反應釜中滴加iprmgcl/licl(2.4l)，控制溫度-30℃～-20℃，反應hplc監測完成后，將配置好的5％檸檬酸水溶液滴加到反應釜中，加完后下攪拌30min，靜置30min，分液，收集有機相。有機相減壓濃縮，濃縮至無冷凝液滴出，收集濃縮物，濃縮后加入2.2l正庚烷室溫下打漿5h后抽濾，得類白色粉末狀固體，取樣檢測，hplc純度98.5％。(安捷倫液相色譜儀，使用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑的色譜柱，磷酸氫二鉀溶液/甲醇為流動相梯度洗脫)實施例2(2s,3r,4s,5r,6r)-2-(4-氯-3-(4-(((s)-四氫呋喃-3-基)氧)芐基)苯基)-3,4,5-三((三甲基硅)氧)-6-(((三甲基硅)氧)甲基)四氫-2h-吡喃-2-醇的合成(3)在氮氣保護下，將無水四氫呋喃(2.0l)、化合物1(1.0kg，2.4116mol)和化合物2(1.46kg，3.1350mol)加入到10l玻璃反應釜中，攪拌降溫至-30℃～-20℃，向反應釜中滴加iprmgcl/licl(2.4l)，控制溫度-30℃～-20℃，反應hplc監測完成后，將配置好的10％檸檬酸水溶液滴加到反應釜中，加完后下攪拌30min，靜置30min，分液，收集有機相。有機相減壓濃縮，濃縮至無冷凝液滴出，收集濃縮物，濃縮后加入5l正庚烷與甲醇的混合溶劑(體積比2/1)室溫下打漿5h后抽濾，得類白色粉末狀固體，取樣檢測，hplc純度99.0％。(安捷倫液相色譜儀，使用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑的色譜柱，磷酸氫二鉀溶液/甲醇為流動相梯度洗脫)實施例31-c-[4-氯-3-[[4-[[(3s)-四氫-3-呋喃基]氧基]苯基]甲基]苯基]-d-吡喃葡萄糖苷(4)將實施例1或2制備的(3)1.0kg加入反應釜中，加入2.1l甲醇，滴加濃鹽酸，攪拌溶清，室溫反應4h；反應完成后，用10％碳酸氫鈉水溶液調節ph至中性，乙酸乙酯萃取兩次，合并有機相；旋轉蒸發脫去有機相(40℃±5℃)，旋至無冷凝液滴滴下，得黃色油狀液體，hplc純度92.0％.(安捷倫液相色譜儀，以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑的色譜柱，以三氟乙酸水溶液/乙腈為流動相進行梯度洗脫)實施例4(1s)-1,5-脫水-1-c-[4-氯-3-[[4-[[(3s)-四氫-3-呋喃基]氧基]苯基]甲基]苯基]-d-葡萄糖醇(5)將600.0g實施例3制備的化合物(4)溶于1.5l乙腈、1.5l二氯甲烷的混合溶劑中備用。在干燥的反應釜中加入1.5l乙腈、1.5l二氯甲烷，加入550.0g三氯化鋁，445.0g三乙基硅烷，將化合物(4)的乙腈和二氯甲烷溶液滴加入上述體系中，攪拌反應，hplc監測反應完成后加入4.0l水，攪拌過夜，抽濾，收集濾餅，得類白色固體(依帕列凈粗品)，hplc檢測，純度98.6％.(安捷倫液相色譜儀，以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑的色譜柱，以三氟乙酸水溶液/乙腈為流動相進行梯度洗脫)實施例5依帕列凈粗品精制反應釜中加入實施例4制備的粗品415.0g，乙醇1l，水1.5l，攪拌均勻后升溫至回流，溶解后熱濾，濾液室溫下攪拌析晶，析出晶體后攪拌2h抽濾，濾餅鼓風干燥，得類白色固體，hplc檢測。(安捷倫液相色譜儀，以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑的色譜柱，以三氟乙酸水溶液/乙腈為流動相進行梯度洗脫)實施例6依帕列凈粗品精制反應釜中加入實施例4制備的粗品415.0g，乙醇1l，正庚烷1.5l，攪拌均勻后升溫至回流，溶解后熱濾，濾液室溫下攪拌析晶，析出晶體后攪拌2h抽濾，濾餅鼓風干燥，得類白色固體，hplc檢測。(安捷倫液相色譜儀，以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑的色譜柱，以三氟乙酸水溶液/乙腈為流動相進行梯度洗脫)實施例7依帕列凈粗品精制反應釜中加入實施例4制備的粗品415.0g，甲醇1l，水1l，攪拌均勻后升溫至回流，溶解后熱濾，濾液室溫下攪拌析晶，析出晶體后攪拌2h抽濾，濾餅鼓風干燥，得類白色固體，hplc檢測。hplc檢測方法安捷倫液相色譜儀，以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑的色譜柱。化合物3供試品濃度為1mg/ml，溶劑為甲醇；使用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑的色譜柱，以5mmol/l的磷酸氫二鉀溶液(用磷酸調ph至7.0)為流動相a，以甲醇為流動相b，按下表行梯度洗脫；檢測波長為225nm；流速為1.0ml/min，柱溫：25℃；進樣量20μl。按面積歸一化法計算純度。化合物4供試品濃度為1mg/ml，溶劑為甲醇；以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑的色譜柱；以0.005％三氟乙酸水溶液為a相，以乙腈為b相按下表行梯度洗脫；檢測波長為225nm；流速為1.0ml/min；柱溫為35℃；進樣量10μl。按面積歸一化法計算純度。時間(min)a(％)b(％)07525107525157030305050403565502080555956059560.17525657525依帕列凈粗品供試品濃度為1mg/ml，以流動相a-流動相b(75:25)為稀釋劑；以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑的色譜柱，以0.005％三氟乙酸水溶液為流動相a，以乙腈為流動相b，按下表行梯度洗脫；檢測波長為225nm；流速為1.0ml/min；柱溫為25℃；進樣量10μl。按面積歸一化法計算純度。當前第1頁12