本發明屬于高分子材料技術領域，具體涉及一種聚(n-乙烯基吡咯烷酮)嵌段聚類肽嵌段共聚物的制備方法。
背景技術：
兩親性嵌段共聚物是指對于同一種溶劑具有相反親和性的鏈段或者嵌段以末端相連的方式構建而成的大分子。這類嵌段共聚物在溶液中可以自組裝成各種形態的納米結構，如：膠束、囊泡、納米棒、納米層。這些納米結構在許多領域有著應用或潛在的應用，如：藥物傳遞載體、基因傳遞載體、納米反應器等方面的應用。
聚乙二醇為親水端的兩親性嵌段共聚物，在生物醫藥等領域得到了廣泛研究，通常認為聚乙二醇是相對良性和免疫安全的親水聚合物。然而，近期的實驗研究表明，以聚乙二醇為基礎的載體在體內的使用過程中表現出一些缺點，如：免疫反應(macromolecules，2015，48(6)，1673)、非生物降解性(macromolecularrapidcommunications2014，35(22)，1954)等，這些缺點在一定程度上限制了聚乙二醇作為醫用載體在臨床上的應用。為了克服這些缺點，我們選擇了一種生物相容的、生物可降解的、親水的、在生物醫藥領域有廣泛應用的聚合物聚(n-乙烯基吡咯烷酮)，作為聚乙二醇的替代物，合成聚兩親性(n-乙烯基吡咯烷酮)嵌段聚類肽嵌段共聚物。這類兩親性嵌段共聚物是一種親水親脂的生物相容性材料，它所包含的親水端和疏水端可以在水溶液中自主裝形成膠束等納米粒子，在水溶液中形成的膠束具有疏水的芯，為不溶于水的藥物提供了裝載的場所，而親水的流蘇狀的殼增強了膠束結構的穩定性，這種膠束的納米結構可用于藥物載體、納米反應器、薄膜、材料接口等方面。目前還沒有報道過合成這類兩親性聚(n-乙烯基吡咯烷酮)嵌段聚類肽嵌段共聚物。
技術實現要素：
本發明的目的在于提供一種工藝簡便、成本低廉、反應速率高效的方法制備兩親性聚(n-乙烯基吡咯烷酮)嵌段聚類肽嵌段共聚物，該方法具有反應快速，過程可控，反應條件溫和，得到的嵌段共聚物分子量可控，分子量分布窄的優點。
本發明提供的一種制備兩親性聚(n-乙烯基吡咯烷酮)嵌段聚類肽嵌段共聚物的方法，以帶有一個末端氨基的聚(n-乙烯基吡咯烷酮)為親水端，兼具大分子引發劑的作用，引發疏水的n-取代甘氨酸-n-羧基酸酐單體的開環聚合，制備兩親性聚(n-乙烯基吡咯烷酮)嵌段聚類肽嵌段共聚物。上述的反應步驟如下所示:
上述的制備兩親性嵌段共聚物的方法中，所述的聚(n-乙烯基吡咯烷酮)的大分子引發劑的結構如式(ⅰ)所示：
其中聚合度n的范圍為10～500，優選n為30～300。
r1是選自氫，鹵原子，1～10個碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有1～10個碳原子的直鏈、支鏈、或環狀烯基，具有3～10個碳原子的環烷基，具有1～10個碳原子的直鏈或支鏈烷基被鹵原子、氰基中的一種或多種所取代。
所述的n-取代甘氨酸-n-羧基酸酐單體結構如式(ⅱ)所示：
其中，r2是選自具有3～10個碳原子的直鏈、支鏈或環狀烷基，具有3～10個碳原子的直鏈、支鏈或環狀烯基，具有3～10個碳原子的直鏈、支鏈或環狀炔基，具有3～10個碳原子的直鏈或支鏈烷基被鹵原子、烷氧基、苯基中的一種或多種所取代。
優選大分子引發劑，n為30～300，r1選自氫，鹵原子，1～3個碳原子的直鏈或支鏈烷基被氰基中的一種或多種所取代；
所述的疏水n-取代甘氨酸-n-羧基酸酐單體，r2選自具有3～10個碳原子的直鏈或支鏈烷基，具有3～5個碳原子的直鏈或支鏈烯基，具有3～5個碳原子的直鏈或支鏈炔基，具有1～5個碳原子的直鏈或支鏈烷基被苯基取代。
最佳優選所述的疏水n-取代甘氨酸-n-羧基酸酐單體，r2是選自丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正葵基、烯丙基、3-丁烯基、炔丙基、3-丁炔基、芐基、1-苯乙基。
所述的大分子引發劑與疏水n-取代甘氨酸-n-羧基酸酐單體的摩爾比為1∶20～1∶300。
所述的反應溫度是在0℃～100℃條件下進行。
所述的聚合反應時間為2～60小時。
所述的溶劑為四氫呋喃、乙腈、苯、甲苯或二氯甲烷中的一種。
所述的大分子引發劑結構如編號1～3所示，疏水n-取代甘氨酸-n-羧基酸酐單體結構如編號4～18所示:
有益效果
本專利中聚(n-乙烯基吡咯烷酮)具有生物相容性、生物可降解性，在生物醫藥領域有很大應用潛力，用聚(n-乙烯基吡咯烷酮)作為聚乙二醇的替代物，可以克服聚乙二醇免疫反應、非生物降解性的缺點，合成的兩親性聚(n-乙烯基吡咯烷酮)嵌段聚類肽嵌段共聚物在生物醫藥領域比聚乙二醇為基礎的兩親性嵌段共聚物更有優勢。本發明提供的方法工藝簡便、成本低廉、反應速率高效、過程可控、反應條件溫和，得到的嵌段共聚物分子量可控，分子量分布窄。
具體實施方式
通過下列實施例可以進一步說明本發明，實施例是為了說明而非限制本發明的。本領域的任何普通技術人員都能夠理解這些實施例不以任何方式限制本發明，可以對其做適當的修改和數據變換而不違背本發明的實質和偏離本發明的范圍。
實施例1
通氮氣流條件下，在10ml的聚合管中，加入帶有末端氨基結構編號為(1)式的聚(n-乙烯基吡咯烷酮)大分子引發劑(0.23g，2300g/mol，pdi＝1.12，n＝20)，2ml無水四氫呋喃，n-正己基取代甘氨酸-n-羧基酸酐(0.370g，2mmol)，單體與大分子引發劑摩爾比為20：1。在持續通氮氣流條件下室溫反應18小時，反應結束后，將反應液滴加到過量乙醚中析出聚合物，真空干燥后得產物聚(n-乙烯基吡咯烷酮)嵌段聚(n-正己基甘氨酸)0.577g，轉化率98％。聚(n-乙烯基吡咯烷酮)嵌段聚(n-正己基甘氨酸)的數均分子量mn為5600g/mol，分子量分布pdi為1.15。
實施例2
通氮氣流條件下，在50ml的反應瓶中，加入帶有末端氨基結構編號為(1)式的聚(n-乙烯基吡咯烷酮)大分子引發劑(2.3g，53000g/mol，pdi＝1.16，n＝500)，25ml無水乙腈，n-正丁基取代甘氨酸-n-羧基酸酐(3.93g，25mmol)，單體與大分子引發劑摩爾比為300：1。在持續通氮氣流條件下室溫反應32小時，反應結束后，將反應液滴加到過量乙醚中析出聚合物，真空干燥后得產物聚(n-乙烯基吡咯烷酮)嵌段聚(n-正丁基甘氨酸)5.97g，轉化率96％。聚(n-乙烯基吡咯烷酮)嵌段聚(n-正丁基甘氨酸)的數均分子量mn為98000g/mol，分子量分布pdi為1.19。1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ(ppm)＝0.82-1.0(3h,–ch3–),2.92-3.72(1h,–ch2ch–),(2h,–nch2–)和(2h,–ch2nco–),2.03-2.47(2h,–chncoch2–),1.22-2.0(2h,–nch2ch2ch2co–),(2h,–ch2chn–),(2h,–nch2ch2–)和(2h,–ch2ch3)。
實施例3
通氮氣流條件下，在10ml的聚合管中，加入帶有末端氨基結構編號為(1)式的聚(n-乙烯基吡咯烷酮)大分子引發劑(0.23g，5700g/mol，pdi＝1.16，n＝50)，2.5ml無水四氫呋喃，n-正丙基取代甘氨酸-n-羧基酸酐(0.358g，2.5mmol)，單體與大分子引發劑摩爾比為50：1。在持續通氮氣流條件下室溫反應20小時，反應結束后，將反應液滴加到過量乙醚中析出聚合物，真空干燥后得產物聚(n-乙烯基吡咯烷酮)嵌段聚(n-正丙基甘氨酸)0.563g，轉化率97％。聚(n-乙烯基吡咯烷酮)嵌段聚(n-正丙基甘氨酸)的數均分子量mn為12400g/mol，分子量分布pdi為1.18。
實施例4
通氮氣流條件下，在15ml的聚合管中，加入帶有末端氨基結構編號為(1)式的聚(n-乙烯基吡咯烷酮)大分子引發劑(0.55g，10500g/mol，pdi＝1.15，n＝100)，5ml無水四氫呋喃，n-正丁基取代甘氨酸-n-羧基酸酐(0.786g，5mmol)，單體與大分子引發劑摩爾比為100：1。在持續通氮氣流條件下0℃反應36小時，反應結束后，將反應液滴加到過量乙醚中析出聚合物，真空干燥后得產物聚(n-乙烯基吡咯烷酮)嵌段聚(n-正丁基甘氨酸)1.08g，轉化率75.6％。聚(n-乙烯基吡咯烷酮)嵌段聚(n-正丁基甘氨酸)的數均分子量mn為21000g/mol，分子量分布pdi為1.19。
實施例5
通氮氣流條件下，在10ml的聚合管中，加入帶有末端氨基結構編號為(2)式的聚(n-乙烯基吡咯烷酮)大分子引發劑(0.23g，5700g/mol，pdi＝1.16)，2.5ml無水四氫呋喃，n-異丁基取代甘氨酸-n-羧基酸酐(0.393g，2.5mmol)，單體與大分子引發劑摩爾比為50：1。在持續通氮氣流條件下室溫反應20小時，反應結束后，將反應液滴加到過量乙醚中析出聚合物，真空干燥后得產物聚(n-乙烯基吡咯烷酮)嵌段聚(n-異丁基甘氨酸)0.61g，轉化率99％。聚(n-乙烯基吡咯烷酮)嵌段聚(n-異丁基甘氨酸)的數均分子量mn為12500g/mol，分子量分布pdi為1.17。
實施例6
通氮氣流條件下，在10ml的聚合管中，加入帶有末端氨基結構編號為(3)式的聚(n-乙烯基吡咯烷酮)大分子引發劑(0.23g，5700g/mol，pdi＝1.16)，2.5ml無水四氫呋喃，n-正丁基取代甘氨酸-n-羧基酸酐(0.393g，2.5mmol)，單體與大分子引發劑摩爾比為50：1。在持續通氮氣流條件下室溫反應20小時，反應結束后，將反應液滴加到過量乙醚中析出聚合物，真空干燥后得產物聚(n-乙烯基吡咯烷酮)嵌段聚(n-正丁基甘氨酸)0.605g，轉化率98％。聚(n-乙烯基吡咯烷酮)嵌段聚(n-正丁基甘氨酸)的數均分子量mn為12000g/mol，分子量分布pdi為1.18。
實施例7
通氮氣流條件下，在10ml的聚合管中，加入帶有末端氨基結構編號為(1)式的聚(n-乙烯基吡咯烷酮)大分子引發劑(0.23g，5700g/mol，pdi＝1.16)，2.5ml無水四氫呋喃，n-正戊基取代甘氨酸-n-羧基酸酐(0.428g，2.5mmol)，單體與大分子引發劑摩爾比為50：1。在持續通氮氣流條件下室溫反應24小時，反應結束后，將反應液滴加到過量乙醚中析出聚合物，真空干燥后得產物聚(n-乙烯基吡咯烷酮)嵌段聚(n-正戊基甘氨酸)0.625g，轉化率97％。聚(n-乙烯基吡咯烷酮)嵌段聚(n-正戊基甘氨酸)的數均分子量mn為15000g/mol，分子量分布pdi為1.19。
實施例8
通氮氣流條件下，在10ml的聚合管中，加入帶有末端氨基結構編號為(1)式的聚(n-乙烯基吡咯烷酮)大分子引發劑(0.23g，5700g/mol，pdi＝1.16)，2.5ml無水甲苯，n-烯丙基取代甘氨酸-n-羧基酸酐(0.353g，2.5mmol)，單體與大分子引發劑摩爾比為50：1。在持續通氮氣流條件下室溫反應22小時，反應結束后，將反應液滴加到過量乙醚中析出聚合物，真空干燥后得產物聚(n-乙烯基吡咯烷酮)嵌段聚(n-烯丙基甘氨酸)0.553g，轉化率98％。聚(n-乙烯基吡咯烷酮)嵌段聚(n-烯丙基甘氨酸)的數均分子量mn為13300g/mol，分子量分布pdi為1.17。
實施例9
通氮氣流條件下，在10ml的聚合管中，加入帶有末端氨基結構編號為(1)式的聚(n-乙烯基吡咯烷酮)大分子引發劑(0.23g，5700g/mol，pdi＝1.16)，2.5ml無水二氯甲烷，n-炔丙基取代甘氨酸-n-羧基酸酐(0.348g，2.5mmol)，單體與大分子引發劑摩爾比為50：1。在持續通氮氣流條件下室溫反應22小時，反應結束后，將反應液滴加到過量乙醚中析出聚合物，真空干燥后得產物聚(n-乙烯基吡咯烷酮)嵌段聚(n-炔丙基甘氨酸)0.537g，轉化率99％。聚(n-乙烯基吡咯烷酮)嵌段聚(n-炔丙基甘氨酸)的數均分子量mn為11500g/mol，分子量分布pdi為1.18。
實施例10
通氮氣流條件下，在15ml的聚合管中，加入帶有末端氨基結構編號為(1)式的聚(n-乙烯基吡咯烷酮)大分子引發劑(0.23g，5700g/mol，pdi＝1.16)，5ml無水苯，n-正丁基取代甘氨酸-n-羧基酸酐(0.786g，5mmol)，單體與大分子引發劑摩爾比為100：1。在持續通氮氣流條件下50℃反應20小時，反應結束后，將反應液滴加到過量乙醚中析出聚合物，真空干燥后得產物聚(n-乙烯基吡咯烷酮)嵌段聚(n-正丁基甘氨酸)0.934g，轉化率96％。聚(n-乙烯基吡咯烷酮)嵌段聚(n-正丁基甘氨酸)的數均分子量mn為19000g/mol，分子量分布pdi為1.19。
實施例11
通氮氣流條件下，在25ml的反應瓶中，加入帶有末端氨基結構編號為(1)式的聚(n-乙烯基吡咯烷酮)大分子引發劑(0.23g，5700g/mol，pdi＝1.16)，10ml無水四氫呋喃，n-正丁基取代甘氨酸-n-羧基酸酐(1.572g，10mmol)，單體與大分子引發劑摩爾比為200：1。在持續通氮氣流條件下100℃反應16小時，反應結束后，將反應液滴加到過量乙醚中析出聚合物，真空干燥后得產物聚(n-乙烯基吡咯烷酮)嵌段聚(n-正丁基甘氨酸)1.712g，轉化率97％。聚(n-乙烯基吡咯烷酮)嵌段聚(n-正丁基甘氨酸)的數均分子量mn為34000g/mol，分子量分布pdi為1.19。
實施例12
通氮氣流條件下，在10ml的聚合管中，加入帶有末端氨基結構編號為(1)式的聚(n-乙烯基吡咯烷酮)大分子引發劑(0.23g，5700g/mol，pdi＝1.16)，2.5ml無水二氯甲烷，n-芐基取代甘氨酸-n-羧基酸酐(0.478g，2.5mmol)，單體與大分子引發劑摩爾比為50：1。在持續通氮氣流條件下室溫反應22小時，反應結束后，將反應液滴加到過量乙醚中析出聚合物，真空干燥后得產物聚(n-乙烯基吡咯烷酮)嵌段聚(n-芐基甘氨酸)0.637g，轉化率99％。聚(n-乙烯基吡咯烷酮)嵌段聚(n-芐基甘氨酸)的數均分子量mn為11900g/mol，分子量分布pdi為1.18。