本申請是申請日為2015年4月10日、中國申請號為201580016630.0、發明名稱為“作為rorγ調節劑的化合物”的發明申請的分案申請。發明背景1.
技術領域：
本發明涉及調節rorγ活性的新穎化合物及其作為藥劑的用途。2.背景信息rorγ(與視黃酸受體相關的孤兒受體γ)(亦稱作“rorγt”)為屬于類固醇激素受體超家族的轉錄因子(文獻綜述jetten2006.adv.devbiol.16：313-355.)。rorγ已被識別為t細胞分化及一組稱為th17細胞的t細胞分泌白介素17(il-17)所需的轉錄因子(ivanov，cell2006，126，1121-1133)。rorγ標靶治療慢性炎性疾病的用途的基本原理為基于th17細胞及細胞介素il-17導致若干自體免疫疾病的發病機制的開始及進展的新證據，所述自體免疫疾病包含銀屑病、關節黏連性脊椎炎、類風濕性關節炎、多發性硬化癥及克羅恩氏病(crohn′sdisease)(文獻綜述miossec，naturedrugdiscovery2012，11，763-776；亦參見khan等人，bioorganic&medicinalchemistryletters23(2013)，532-536)。使用il-17及其受體il-17ra的中和抗體(leonardi2012，newenglandjournalofmedicine，366，1190-1199；papp2012，newenglandjournalofmedicine366，1181-1189)的現代臨床試驗在銀屑病中的結果強調il-17在此疾病的發病機制中的作用。因此，通過抑制rorγ減少自活性th17t細胞的il-17分泌可提供類似治療效益。發明概述本發明包括一種新類別的雜芳族化合物及其制備及使用方法，所述化合物具有式(i)的一般結構，其中取代基為如本文所定義：這些化合物可用于治療自體免疫及過敏性疾病，其中其對rorγ展示較好的調節效應。發明詳述所用定義及規約本文未明確定義的術語具有本領域技術人員根據全部公開內容及作為整體的上下文所了解的含義。如本文所使用，除非另有說明，否則采用下列定義：前綴cx-y的使用(其中x及y各表示自然數)指示以直接聯系規定及提及的鏈或環結構或鏈及環結構作為整體的組合可由最大值y及最小值x數量的碳原子組成。一般而言，對于包括兩個或更多個子基團的基團而言，除非另有說明，否則最后命名的子基團為基團附接點，例如，取代基“芳基-c1-3-烷基”意謂連接至c1-3-烷基的芳基，前者連接至附接該取代基的核或基團。然而，若恰在第一命名的子基團前描述鍵，則該第一命名的子基團為基團附接點，例如，取代基“-s(o)nc1-6烷基”意謂連接至s(o)n基團的c1-6-烷基，前者連接至附接該取代基的核或基團。烷基表示可以直鏈(無分支)及分支鏈形式存在的單價、飽和烴鏈。若烷基為經取代，則該取代可彼此獨立地發生于(在各情況下經單取代或多取代)所有載氫碳原子上。例如，術語“c1-5烷基”包含例如h3c-、h3c-ch2-、h3c-ch2-ch2-、h3c-ch(ch3)-、h3c-ch2-ch2-ch2-、h3c-ch2-ch(ch3)-、h3c-ch(ch3)-ch2-、h3c-c(ch3)2-、h3c-ch2-ch2-ch2-ch2-、h3c-ch2-ch2-ch(ch3)-、h3c-ch2-ch(ch3)-ch2-、h3c-ch(ch3)-ch2-ch2-、h3c-ch2-c(ch3)2-、h3c-c(ch3)2-ch2-、h3c-ch(ch3)-ch(ch3)-及h3c-ch2-ch(ch2ch3)-。烷基的其他實例為甲基(me；-ch3)、乙基(et；-ch2ch3)、1-丙基(正丙基；n-pr；-ch2ch2ch3)、2-丙基(i-pr；異丙基；-ch(ch3)2)、1-丁基(正丁基；n-bu；-ch2ch2ch2ch3)、2-甲基-1-丙基(異丁基；i-bu；-ch2ch(ch3)2)、2-丁基(仲丁基；sec-bu；-ch(ch3)ch2ch3)、2-甲基-2-丙基(叔丁基；t-bu；-c(ch3)3)、1-戊基(正戊基；-ch2ch2ch2ch2ch3)、2-戊基(-ch(ch3)ch2ch2ch3)、3-戊基(-ch(ch2ch3)2)、3-甲基-1-丁基(異戊基；-ch2ch2ch(ch3)2)、2-甲基-2-丁基(-c(ch3)2ch2ch3)、3-甲基-2-丁基(-ch(ch3)ch(ch3)2)、2，2-二甲基-1-丙基(新戊基；-ch2c(ch3)3)、2-甲基-1-丁基(-ch2ch(ch3)ch2ch3)、1-己基(正己基；-ch2ch2ch2ch2ch2ch3)、2-己基(-ch(ch3)ch2ch2ch2ch3)、3-己基(-ch(ch2ch3)(ch2ch2ch3))、2-甲基-2-戊基(-c(ch3)2ch2ch2ch3)、3-甲基-2-戊，基(-ch(ch3)ch(ch3)ch2ch3)、4-甲基-2-戊基(-ch(ch3)ch2ch(ch3)2)、3-甲基-3-戊基(-c(ch3)(ch2ch3)2)、2-甲，基-3-戊基(-ch(ch2ch3)ch(ch3)2)、2，3-二甲基-2-丁基(-c(ch3)2ch(ch3)2)、3，3-二甲基-2-丁基(-ch(ch3)c(ch3)3)、2，3-二甲基-1-丁基(-ch2ch(ch3)ch(ch3)ch3)、2，2-二甲基-1-丁基(-ch2c(ch3)2ch2ch3)、3，3-二甲基-1-丁基(-ch2ch2c(ch3)3)、2-甲基-1-戊基(-ch2ch(ch3)ch2ch2ch3)、3-甲，基-1-戊，基(-ch2ch2ch(ch3)ch2ch3)、1-庚基(正庚基)、2-甲基-1-己基、3-甲基-1-己基、2，2-二甲基-1-戊基、2，3-二甲基-1-戊基、2，4-二甲基-1-戊基、3，3-二甲基-1-戊基、2，2，3-三甲基-1-丁基、3-乙基-1-戊基、1-辛基(正辛基)、1-壬基(正壬基)、1-癸基(正癸基)等。關于無任何其他定義的術語丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等意謂具有相應碳原子數的飽和烴基，其中包含所有異構形式。若烷基為其他(經組合的)基團(諸如例如，cx-y烷基氨基或cx-y烷氧基)的一部分時，則亦采用上文的烷基的定義。不同于烷基，烯基(當單獨使用或組合使用時)由至少兩個碳原子組成，其中至少兩個相鄰碳原子為通過c-c雙鍵連接在一起且碳原子僅可為c-c雙鍵的一部分。若在如上文中定義的具有至少兩個碳原子的烷基中，形式上移除相鄰碳原子上的兩個氫原子并使自由價飽和以形成第二鍵，從而形成相應的烯基。烯基可任選以對于雙鍵的順式或反式或e或z定向存在。不同于烷基，炔基(當單獨使用或組合使用時)由至少兩個碳原子組成，其中至少兩個相鄰碳原子為通過c-c三鍵連接在一起。若在如上文中定義的具有至少兩個碳原子的烷基中，形式上移除相鄰碳原子上的各兩個氫原子并使自由價飽和以形成另外兩個鍵，從而形成相應的炔基。鹵代烷基(鹵代烯基、鹵代炔基)(當單獨使用或組合使用時)為衍生自先前定義的烷基(烯基、炔基)，衍生方式為使該烴鏈的一個或多個氫原子彼此獨立地經鹵素原子(其可為相同或不同)替換。若鹵代烷基(鹵代烯基、鹵代炔基)欲經進一步取代，則所述取代可彼此獨立地發生于(在各情況下呈單取代或多取代的形式)所有載氫碳原子上。鹵代烷基(鹵代烯基、鹵代炔基)的實例為-cf3、-chf2、-ch2f、-cf2cf3、-chfcf3、-ch2cf3、-cf2ch3、-chfch3、-cf2cf2cf3、-cf2ch2ch3、-cf＝cf2、-ccl＝ch2、-cbr＝ch2、-c≡c-cf3、-chfch2ch3、-chfch2cf3等。鹵素涉及氟、氯、溴及/或碘原子。術語“環烷基”(當單獨使用或組合使用時)是指非芳族3至12元(但優選為3至6元)單環碳環基或非芳族6至10元稠合雙環、橋接雙環、螺槳烷(propellane)或螺環碳環基。c3-12環烷基可為飽和或部分飽和，且該碳環可通過該環的任意原子附接，從而產生穩定結構。3至10元單環碳環的非限制性實例包含環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環庚基、環庚烯基及環己酮。6至10元稠合雙環碳環基的非限制性實例包含雙環[1.1.1]戊烷、雙環[3.3.0]辛烷、雙環[4.3.0]壬烷及雙環[4.4.0]癸基(十氫萘基)。6至10元橋接雙環碳環基的非限制性實例包含雙環[2.2.2]庚烷基、雙環[2.2.2]辛烷基及雙環[3.2.1]辛烷基。6至10元螺槳烷碳環基的非限制性實例包含(但不限于)[1.1.1.]螺槳烷、[3.3.3]螺槳烷及[3.3.1]螺槳烷。6至10元螺環碳環基的非限制性實例包含(但不限于)螺[3，3]庚烷基、螺[3，4]辛烷基及螺[4，4]庚烷基。術語“雜環基”(當單獨使用或組合使用時)是指含有2至10個碳原子及1至4個選自nh、nr’、氧及硫(其中r’為c1-6烷基)的雜原子環原子且包含穩定的非芳族4至8元單環雜環基或穩定的非芳族6至11元稠合雙環、橋接雙環或螺環雜環基的雜環系統。該雜環可為完全飽和或部分飽和。在一項實施方式中，該雜環為c3-6雜環，即，其含有3至6個環碳原子。非芳族單環雜環基的非限制性實例包含四氫呋喃基、氮雜環丁烷基、吡咯烷基、吡喃基、四氫吡喃基、二噁烷基、硫代嗎啉基、1，1-二氧代基-1.λ6-硫代嗎啉基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基及氮雜環庚烷基(azepinyl)。非芳族6至11元稠合雙環基的非限制性實例包含八氫吲哚基、八氫苯并呋喃基及八氫苯并噻吩基。非芳族6至11元橋接雙環基的非限制性實例包含2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷基、3-氮雜雙環[3.1.0]己烷基及3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基。非芳族6至11元螺環雜環基的非限制性實例包含7-氮雜-螺[3，3]庚烷基、7-螺[3，4]辛烷基及7-氮雜-螺[3，4]辛烷基。硫及氮可任選存在于所有可能的氧化階段(硫→亞砜-so-、砜-so2-；氮→n-氧化物)中。術語“芳基”(當單獨使用或組合使用時)是指含有自六至十四個碳環原子的芳族烴環(例如，c6-14芳基，優選為c6-10芳基)。術語c6-14芳基包含單環、稠合環及雙環，其中所述環中的至少一者為芳族環。c6-14芳基的非限制性實例包含苯基、茚滿基、茚基、苯并環丁烷基、二氫萘基、四氫萘基、萘基、苯并環庚烷基及苯并環庚烯基。如本文使用，術語“雜芳基”(當單獨使用或組合使用時)是指含有2至10個碳原子及1至4個選自n、nh、nr’、o及s(其中r’為c1-6烷基)的雜原子環原子且包含芳族5至6元單環雜芳基及芳族7至11元雜芳基雙環或稠合環(其中所述環中的至少一者為芳族環)的雜芳基環系統。5至6元單環雜芳基環的非限制性實例包含呋喃基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、吡喃基、噻唑基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、四唑基、三唑基、噻吩基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、三嗪基及嘌呤基。7至11元雜芳基雙環或稠合環的非限制性實例包含苯并咪唑基、1，3-二氫苯并咪唑-2-酮、喹啉基、二氫-2h-喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、吲唑基、噻吩并[2，3-d]嘧啶基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并間二氧雜環戊烯基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吡咯并[2，3-b]吡啶基及咪唑并[4，5-b]吡啶基。硫及氮可任選存在于所有可能的氧化階段(硫→亞砜-so-、砜-so2-；氮→n-氧化物)中。本發明的化合物僅為本領域技術人員所了解的那些經考慮為化學穩定的化合物。例如，具有“懸空價”或碳陰離子的化合物不是本文公開的本發明的方法所涵蓋的化合物。除非特別說明，否則在整個本說明書及隨附權利要求中，所給化學式或名稱將包括互變異構體及所有立體、光學及幾何異構體(例如，對映異構體、非對映異構體、e/z異構體等)及其外消旋體及呈不同比例的各別對映異構體的混合物、非對映異構體的混合物或前述形式中的任何形式的混合物，其中存在此類異構體及對映異構體及鹽(包含其藥學上可接受的鹽)及其相應非溶劑化形式及與藥學上可接受的溶劑(諸如水、乙醇及類似物)的溶劑化形式。本發明的化合物亦包含其同位素標記形式。本發明組合的活性劑的同位素標記形式與該活性劑相同，但實際上，該活性劑的一個或多個原子已經被具有不同于通常在自然中發現的該原子的原子質量或質量數的原子質量或質量數的一個多個原子所替換。可容易購得并可根據完善建立的操作并入本發明組合的活性劑中的同位素的實例包含氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯的同位素，例如，分別為2h、3h、13c、14c、15n、18o、17o、31p、32p、35s、18f及36cl。含有上述同位素及/或其他原子的其他同位素中的一或多種的本發明組合的活性劑、前藥或藥學上可接受的鹽亦視為在本發明范圍內。本文使用的詞組“藥學上可接受”是指那些在合理醫學判斷范圍內適用于與人類及動物的組織接觸而無過多毒性、刺激性、過敏性反應或其他問題或并發癥，并符合合理的利益/風險比的化合物、材料、組合物及/或劑型。藥學上可接受的鹽包含那些衍生自藥學上可接受的無機及有機酸及堿的鹽。合適的酸的實例包含鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、過氯酸、富馬酸、馬來酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水楊酸、琥珀酸、甲苯-對-硫酸、酒石酸、乙酸、檸檬酸、甲磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-硫酸及苯磺酸。可將其他酸(諸如草酸)(雖然其本身非藥學上可接受)用于制備在獲得所述化合物及其藥學上可接受的酸加成鹽中可用作中間體的鹽中。可以來自于金屬諸如鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉、鋅及類似物的陽離子形成其他藥學上可接受的鹽(亦參見pharmaceuticalsalts，birge，s.m.等人，j.pharm.sci.，(1977)，66，1-19)。本發明的藥學上可接受的鹽可通過常規化學方法自含有堿性或酸性部分的母體化合物合成。通常，此類鹽可通過使這些化合物的游離酸或堿形式與足量適當堿或酸在水或諸如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈或其混合物的有機稀釋劑中反應來制備。出于本發明目的，治療有效量意謂可消除疾病的癥狀或緩解這些癥狀，或延長經治療的患者的存活時間的的物質的量。本發明的實施方式本發明的一般實施方式涉及下式(i)的化合物或其藥學上可接受的鹽：其中：r1為：-cn；-s(o)nr6；-s(o)nnr7r8；-s(o)(nr9)r6；-n(r9)c(o)r6；-n(r9)c(o)or6；-n(r9)s(o)nr6；-c(o)or9；-c(o)nr7r8；或-c(o)r9；或r1的r6、r7、r8或r9可環化于w上以形成環；及r2及r3各獨立地為：(a)-h；(b)任選經一個、兩個或三個選自以下的基團取代的c1-3烷基：a)c3-6環烷基；b)-or9；c)-cn；d)-cf3；e)-鹵素；f)-c(o)or9；g)-c(o)n(r9)2；h)-s(o)nr9；及i)-s(o)nnr7r8；或(c)c3-6環烷基；(d)c3-6雜環基；或r2及r3與其所連接的碳一起形成c3-6碳環；或r2及r3與其所連接的碳一起形成c3-6雜環；或r2或r3可環化于w上以形成環；r4為：(a)任選經一個、兩個或三個選自以下的基團取代的c1-6烷基：a)c3-6環烷基；b)c3-6雜環基；c)-or9；d)-cn；e)-s(o)nr9；f)-鹵素；及g)-cf3；或(b)任選經一個、兩個或三個選自以下的基團取代的c3-12環烷基：a)c1-6烷基；b)-or9；c)-cn；d)-s(o)nr9；e)-鹵素；及f)-cf3；或(c)各任選經一個、兩個或三個選自以下的基團取代的芳基、雜芳基或雜環基：a)c1-6烷基；b)c3-6環烷基；c)-or9；d)-cn；e)-s(o)nr9；f)-鹵素；及g)-cf3；r5為各任選經一個、兩個或三個選自以下的基團取代的芳基、雜芳基、雜環基或c3-12環烷基：(a)各任選經一個、兩個或三個選自以下的基團取代的c1-6烷基、c3-6環烷基或c3-6雜環基：a)c3-6環烷基；b)c3-6雜環基；c)-or9；d)-cn；e)-s(o)nnr7r8；f)-s(o)nr9；g)-鹵素；及h)-cf3；或(b)-or9；(c)-cn；(d)-cf3；(e)-鹵素；(f)-s(o)nnr7r8；(g)-s(o)nr9；及(h)-nr7r8；w為各任選經一個或兩個選自以下的基團取代的芳基、雜芳基、雜環基、c3-12環烷基或炔基：a)c1-6烷基；b)c3-6環烷基；c)-or9；d)-cn；e)-cf3；f)-鹵素；g)-nr7r8；h)-c(o)or9；及i)-c(o)n(r9)2；r6選自：(a)-oh；(b)任選經一個或兩個選自以下的基團取代的c1-6烷基：a)c3-6環烷基；b)-or9；c)-cn；d)-cf3；及e)-鹵素；(c)c3-6環烷基；及(d)-cf3；r7及r8為獨立地選自：(a)-h；(b)任選經一個或兩個選自以下的基團取代的c1-3烷基：a)c3-6環烷基；b)-or9；c)-cn；d)-鹵素；及(c)c3-6環烷基；或r7及r8連同與之連接的氮一起形成具有3至6個碳原子的飽和環，其中該飽和環中的一個碳原子可任選經-o-、-nr9-或-s(o)n-替換；r9選自：(a)-h；(b)任選經一個或兩個選自以下的基團取代的c1-3烷基：a)c3-6環烷基；b)-or9；c)-cn；d)-cf3；及e)-鹵素；或(c)c3-6環烷基；及n為0、1或2。各種取代基定義內的其他子實施方式包含以下：r1基團實施方式(1)r1為：-cn；-s(o)nr6；-s(o)nnr7r8；-n(h)s(o)nr6；或-s(o)(nh)r6；及其中：r6為：(a)任選經一個或兩個選自以下的基團取代的c1-3烷基：a)c3-6環烷基；b)-or9；及c)-cn；或(b)c3-6環烷基；r7及r8各獨立地為：(a)-h；或(b)c1-3烷基；及r9選自：(a)-h；(b)c1-3烷基；或(c)c3-6環烷基；及n為1或2。(2)r1為：-s(o)nr6；-s(o)nnr7r8；或-s(o)(nh)r6；及其中：r6為：(a)任選經一個或兩個選自以下的基團取代的c1-3烷基：a)c3-6環烷基；b)-or9；及c)-cn；或(b)c3-6環烷基；r7及r8各獨立地為：(a)-h；或(b)c1-3烷基；及r9選自：(a)-h；(b)c1-3烷基；或(c)c3-6環烷基；及n為1或2。(3)r1為-s(o)nr6、-s(o)nnr7r8或-s(o)(nh)r6；及r6為c1-3烷基；及r7及r8各獨立地為：(a)-h；或(b)c1-3烷基；及n為2。r2及r3基團實施方式(1)r2及r3各獨立地選自：(a)-h；(b)任選經一個、兩個或三個選自以下的基團取代的c1-3烷基：a)c3-6環烷基；b)-or9；或c)-鹵素；及r2及r3與其所連接的碳一起形成c3-6碳環；或r2及r3與其所連接的碳一起形成c3-6雜環；及r9選自：(a)-h；及(b)c1-3烷基。(2)r2及r3各獨立地選自：(a)-h；及(b)c1-3烷基；(3)r2及r3為h。r4基團實施方式(1)r4為：(a)任選經一個、兩個或三個選自以下的基團取代的c1-6烷基：a)c3-6環烷基；b)4、5或6元雜環基；c)-or9；d)-cn；e)-鹵素；及f)-cf3；或(b)任選經一個、兩個或三個選自以下的基團取代的c3-6環烷基：a)c1-6烷基；b)-or9；c)-cn；d)-鹵素；及e)-cf3；及其中該c3-6環烷基中的一個碳可任選經-o-替換；(c)苯基；或(d)4、5或6元雜環基；及r9選自：(a)-h；及(b)c1-3烷基。(2)r4為：(a)任選經一個或兩個選自以下的基團取代的c1-6烷基：a)c3-6環烷基；b)4、5或6元雜環基；c)-or9；d)-cn；e)-鹵素；及f)-cf3；或(b)任選經一個、兩個或三個選自以下的基團取代的c3-6環烷基：a)c1-6烷基；b)-or9；c)-cn；d)-鹵素；及e)-cf3；或(c)苯基；或(d)4、5或6元雜環基；及r9為c1-3烷基。(3)r4為：(a)任選經一個或兩個選自c3-6環烷基、鹵素、-cf3及c1-3烷氧基的基團取代的c1-6烷基；或(b)任選經一個或兩個選自c1-6烷基、-cf3及鹵素的基團取代的c3-6環烷基；或(c)5元雜環基。r5基團實施方式(1)r5為各任選經一個、兩個或三個選自以下的基團取代的芳基、雜芳基或雜環基：a)c1-6烷基；b)c3-6環烷基；c)-or9；d)-cn；e)-cf3；f)-鹵素；及g)-nr7r8；及r7、r8及r9各獨立地選自：(a)-h；及(b)c1-3烷基。(2)r5為：(a)任選經一個、兩個或三個選自以下的基團取代的苯基：a)c1-6烷基；b)c3-6環烷基；c)-or9；d)-cn；e)-cf3；及f)-鹵素；或(b)任選經一個、兩個或三個選自以下的基團取代的5或6元雜芳基：a)c1-6烷基；b)c3-6環烷基；c)-or9；d)-cn；e)-cf3；f)-鹵素；及g)-nr7r8；及r7、r8及r9各獨立地選自：(a)-h；及(b)c1-3烷基。(3)r5為各任選經一個、兩個或三個選自以下的基團取代的吡啶基或嘧啶基：a)c1-6烷基；b)c3-6環烷基；c)-or9；d)-cf3；及e)-nr7r8；及r7及r8各獨立地選自：(a)-h；(b)c1-3烷基；及r9為c1-3烷基。(4)r5為任選經一個或兩個選自以下的基團取代的嘧啶基：a)c1-3烷基；b)c3-5環烷基；c)c1-3烷氧基；及d)-cf3。w基團實施方式(1)w為各任選經一個或兩個選自以下的基團取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基、吡嗪基或c3-12環烷基：a)c1-6烷基；b)c3-6環烷基；c)-or9；d)-cn；e)-cf3；f)-鹵素；g)-nr7r8；h)-c(o)or9；及i)-c(o)n(r9)2；r7、r8及r9為各選自：(a)-h；及(b)c1-3烷基。(2)w為苯基、吡啶基、嘧啶基或哌啶基。其他實施方式包含上文r1、r2、r3、r4、r5、r6及w的子實施方式的任何可能的組合。式(i)的其他子屬實施方式上式(i)的化合物的其他子屬實施方式包含：(1)如上述式(i)的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：r1為：-s(o)nr6；-s(o)nnr7r8；或-s(o)(nh)r6；r2及r3各獨立地選自：(a)-h；及(b)c1-3烷基；r4為：(a)任選經一個或兩個選自以下的基團取代的c1-6烷基：a)c3-6環烷基；b)4、5或6元雜環基；c)-or9；d)-cn；e)-鹵素；及f)-cf3；(b)任選經一個、兩個或三個選自以下的基團取代的c3-6環烷基：a)c1-6烷基；b)-or9；c)-cn；d)-鹵素；及e)-cf3；(c)苯基；或(d)5或6元雜環基；r5為：(a)任選經一個或兩個選自以下的基團取代的苯基：a)c1-6烷基；b)c3-6環烷基；c)-or9；d)-cn；e)-cf3；及f)-鹵素；或(b)各任選經一個、兩個或三個選自以下的基團取代的吡啶基或嘧啶基：a)c1-6烷基；b)c3-6環烷基；c)-or9；d)-cn；e)-cf3；f)-鹵素；及g)-nr7r8；及w為各任選經一個或兩個選自以下的基團取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基或c3-12環烷基：a)c1-6烷基；b)c3-6環烷基；c)-or9；d)-cn；e)-cf3；f)-鹵素；g)-nr7r8；h)-c(o)or9；及i)-c(o)n(r9)2；r6為：(a)任選經一個或兩個選自以下的基團取代的c1-3烷基：a)c3-6環烷基；b)-or9及b)-cn；或(b)c3-6環烷基；r7、r8及r9各獨立地為：(a)-h；或(b)c1-3烷基；及n為2。(2)如上述的式(i)的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：r1為-s(o)nr6或-s(o)nnr7r8；及r2及r3為h；r4為：(a)任選經一個或兩個選自c3-6環烷基、-cf3及c1-3烷氧基的基團取代的c1-6烷基；或(b)任選經一個或兩個選自c1-6烷基、-cn及鹵素的基團取代的c3-6環烷基；或(c)5元雜環基；r5為任選經一個、兩個或三個選自以下的基團取代的嘧啶基：a)c1-6烷基；b)c3-6環烷基；c)-or9；d)-cf3；及e)-nr7r8；w為苯基、吡啶基、嘧啶基或哌啶基；r6為c1-3烷基；r7、r8、r9各獨立地為：(a)-h；或(b)c1-3烷基；及n為2。(3)如緊接上文在(2)中描述的式(i)的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：r5為任選經一個或兩個選自以下的基團取代的嘧啶基：a)c1-3烷基；b)c3-5環烷基；及c)c1-3烷氧基；及w為苯基、吡啶基、嘧啶基或哌啶基。本發明范圍內的特定化合物包含下表i中的化合物或其藥學上可接受的鹽：表1表i亦提供所有經制備的化合物的物理化學數據(即，hplc保留時間及質譜數據)。在下文合成實施例部分中定義hplc方法。本發明進一步涉及式(i)的化合物與無機或有機酸或堿的藥學上可接受的鹽。在另一方面中，本發明涉及式(i)的化合物或其藥學上可接受的鹽，其作為藥劑。在另一方面中，本發明涉及式(i)的化合物或其藥學上可接受的鹽，其用于治療患者的方法中。在另一方面中，本發明涉及式(i)的化合物或其藥學上可接受的鹽，其用于治療自體免疫疾病及過敏性疾病。在另一方面中，本發明涉及式(i)的化合物或其藥學上可接受的鹽用于制備治療自體免疫疾病及過敏性疾病的藥物組合物的用途。在另一方面中，本發明涉及一種用于治療自體免疫疾病及過敏性疾病的方法，其包括向患者給藥治療有效量的式(i)的化合物或一種其藥學上可接受的鹽。在另一方面中，本發明涉及一種藥物組合物，其含有作為活性物質的一種或多種式(i)的化合物或其藥學上可接受的鹽，其任選組合常規賦形劑及/或載劑。可使用下文描述的一般合成方法制備式(i)的化合物，所述方法亦構成本發明的一部分。一般合成方法可通過合成方法、合成實施例、一般技術人員已知的方法及化學文獻數據中記錄的方法制備本發明的化合物。在下文描述的合成方法及實施例中，取代基r1、r2、r3、r4、r5及w應具有前文中對式i的化合物的詳細描述中所定義的含義。本文描述的這些方法旨在作為說明及用于實施本發明而非限制其標的、所主張的化合物及實施例的范圍。在未描述初始化合物的制備的情況下，其可購買獲得、可以類似本文描述的化合物或方法制備或描述于化學文獻數據中。除非另有說明，否則一般技術人員可容易選擇溶劑、溫度、壓力及其他反應條件。式r1-w-c(r2)(r3)-nh2的胺中間體可購買獲得；或可根據us7,879,873及wo2011/049917中描述的一般操作或參考文獻制備；或可通過一般技術人員使用化學文獻數據中描述的方法制備。可根據反應式i自中間體a’制備式(i)的化合物。反應式i如反應式i中繪示，式a’的合適的嘧啶(其中g為nh2，x為適用于鈀媒介交聯偶合反應的基團(例如，i、br、cl或oso2cf3)，及y為合適的離去基(例如，cl))可與式r4nh2的合適的胺或銨鹽(例如，鹽酸鹽)諸如異丙基胺在合適的堿(例如，i-pr2etn或et3n)的存在下于合適的溶劑(例如，正丁醇)中并在合適的反應條件(諸如合適的溫度(例如，約120℃))下反應以提供式b’的化合物。或者，式a’的該嘧啶(其中g為nh2的合適的合成前體(例如，硝基))可與式r4nh2的合適的胺或銨鹽(例如，鹽酸鹽)諸如1-甲基環丙胺在合適的試劑及溶劑(例如，分別為i-pr2etn及thf)的存在下于合適的反應條件(諸如合適的溫度(例如，約-78℃至約25℃))下反應以提供中間體，該中間體可在與合適的試劑(例如，no2基團可使用諸如sncl2的合適的試劑還原)進一步反應后轉化為式b’的化合物。本領域技術人員對用于上述反應的式r4nh2的合適的胺及式a’的嘧啶的選擇可基于諸如該胺及該嘧啶的空間及電子性質的準則。式b’的二氨基嘧啶可與合適的試劑(諸如氯-氧代基-乙酸乙酯)在合適的溶劑(例如，丙酮)中并在合適的堿(例如，k2co3)的存在下反應以提供式c’的化合物。式c’的二羰基化合物可與合適的脫氯化氫試劑(諸如草酰氯)在合適的添加劑(例如，催化量的dmf)的存在下于合適的溶劑(例如，ch2cl2)中，并在合適的反應條件(諸如適當的溫度(例如，約周圍溫度))下反應以提供式d’的化合物。式d’的氯-蝶啶酮可與式r1-w-c(r2)(r3)-nh2的合適的胺或銨鹽諸如4-乙烷磺酰基芐胺在合適的堿(例如，et3n)的存在下于合適的溶劑(例如，thf)中并在合適的反應條件(諸如適當的溫度(例如，約周圍溫度))下反應以產生式e’的化合物。式e’的嘧啶可與合適的交聯偶合配偶體(例如，硼酸)及合適的堿(例如，k3po4)在合適的溶劑(例如，1，4-二噁烷)中，在合適的交聯偶合催化劑(例如，pd(dppf)cl2)的存在下，在合適的反應條件(諸如合適的氣氛(例如，氬)及合適的溫度(例如，約100℃))下加熱以提供式(i)的化合物。合成實施例下文中提供展示本發明化合物的制法的非限制性實例。最優選反應條件及反應時間可視所用的特定試劑而變化。除非另有說明，否則一般技術人員可容易選擇溶劑、溫度、壓力及其他反應條件。合成實施例部分中提供特定操作。中間體及產物可通過在硅膠上的色譜法，重結晶作用及/或反相hplc(rhplc)純化。可通過使用手性hplc離析外消旋產物來獲得離散的對映異構體。rhplc純化方法使用含于含有0.1％甲酸或0.1％tfa的水中的0-100％的乙腈并使用下列管柱之一：a)waterssunfireobdc185μm30x150mm管柱b)watersxbridgeobdc185μm30x150mm管柱c)watersodbc85μm19x150mm管柱d)watersatlantisodbc185μm19x50mm管柱e)watersatlantist3obd5μm30x100mm管柱f)phenomenexgeminiaxiac185μm30x100mm管柱hplc方法：分析性lc/ms分析方法a：管柱：watersbeh2.1x50mmc181.7um管柱梯度：分析性lc/ms分析方法b：管柱：watersbeh2.1x50mmc181.7um管柱梯度：時間(min)含于水中的0.05％甲酸含于acn中的0.05％甲酸流速(ml/min)090100.84.4501000.84.5801000.8合成實施例中所用的縮寫列表：方法1：中間體a的合成向a-1(3.00g，18.18mmol)在正丁醇(10ml)中的攪拌懸浮液中添加a-2(10.80g，18.18mmol)，接著添加diea(6.46ml，36.58mmol)。在120℃攪拌該混合物17h。使該反應冷卻至室溫并通過添加飽和水性nh4cl溶液中止。然后用etoac稀釋該反應。分離有機層并用水清洗，接著用鹽水清洗。干燥(na2so4)有機層，傾析并濃縮。通過sio2快速色譜法純化所得殘余物以產生a-3。向a-3(1.00g，5.00mmol)在丙酮(100ml)中的攪拌懸浮液中添加草酰氯乙酯(0.88g，6.43mmol)，接著添加k2co3(1.85g，13.39mmol)。在室溫下攪拌該混合物18h并分離固體沉淀以產生a-4。向a-4(1.14g，5.00mmol)在ch2cl2(250ml)中的攪拌懸浮液中添加草酰氯(1ml)，接著添加5滴dmf。在室溫下攪拌該混合物5h。然后于減壓下濃縮該混合物以產生a-5。向a-5(0.1g，0.39mmol)在thf(4ml)中的攪拌懸浮液中添加tea(0.16ml，1.16mmol)(或diea)，接著添加ag(91mg，0.38mmol)。容許在室溫下攪拌該反應18h。通過添加飽和水性nh4cl溶液中止該反應并以etoac萃取有機物。以水及鹽水清洗有機層，干燥(na2so4)，傾析并于真空下濃縮。通過sio2快速色譜法純化所得殘余物以產生中間體a。ms(es+)：m/z423.0[m+h]+。方法2：中間體b的合成在-78℃時，向b-1(1.80g，9.30mmol)及b-2(1.00g，9.30mmol)在thf(10ml)中的攪拌懸浮液中添加diea(3.29ml，18.59mmol)并讓該反應緩慢升溫至25℃。于減壓下移除揮發物并將粗制物再溶解于etoac中及用h2o清洗。分離有機層并用h2o清洗兩次以上。用鹽水清洗有機層，干燥(na2so4)，傾析并濃縮。通過sio2快速色譜法純化所得殘余物以產生b-3。向b-3(1.78g，7.79mmol)在etoh(50ml)中的溶液中添加sncl2(1.48g，7.79mmol)并加熱至回流，保持4h。讓該反應冷卻至室溫，然后傾倒于冰上。以1nnaoh(aq)處理該溶液以使ph達到～9，然后濾過硅藻土墊。分離有機相并先以h2o清洗后以鹽水清洗。干燥(na2so4)有機層，傾析并濃縮。通過sio2快速色譜法純化粗制產物以產生b-4。作為將硝基嘧啶還原為相應的氨基嘧啶的替代操作，已將下列一般操作用于類似中間體：向硝基嘧啶在etoh中的溶液中添加催化劑rani。抽空反應容器并以n2(g)純化，然后抽空并以h2(g)填充。在h2(g)氣氛下維持該反應15h。抽空該容器并以n2(g)吹掃。使該反應濾過硅藻土墊以移除ni催化劑并濃縮濾液。通過sio2快速色譜法純化所得殘余物以提供相應的氨基嘧啶。向b-4(0.40g，2.01mmol)在丙酮(10ml)中的攪拌溶液中添加k2co3(0.70g，5.06mmol)，接著添加草酰氯乙酯(0.27ml，2.43mmol)。在室溫下攪拌該反應24h。然后過濾該反應，再溶解于h2o中并用etoac萃取。分離水相并用etoac再萃取兩次。合并有機相，干燥(na2so4)，傾析并濃縮以產生b-5。向b-5(0.70g，2.77mmol)在ch2cl2(50ml)中的溶液中添加草酰氯(0.47ml，5.54mmol)，接著添加5滴dmf。容許在室溫下攪拌該反應18h。于真空中移除揮發物。將粗制物再溶解于dcm中并倒入h2o中。分離有機層，用鹽水清洗，干燥(na2so4)，傾析并濃縮。通過sio2快速色譜法純化所得殘余物以產生b-6。向b-6(0.83g，3.06mmol)在thf(10ml)中的攪拌溶液中添加diea(1.07ml，6.12mmol)，接著添加af(0.72g，3.06mmol)。在室溫下攪拌該反應18h。于真空中移除揮發物，使粗制殘余物再懸浮于dcm中并倒入h2o中。分離水相并用dcm再萃取兩次。合并有機層，用鹽水清洗，干燥(na2so4)，傾析并濃縮。通過sio2快速色譜法純化所得殘余物以產生中間體b。ms(es+)：m/z434.1[m+h]+。以類似方式制備下列中間體：(注：如方法34中的描述，可分離自a-3(方法1)及b-4(方法2)與草酰氯乙酯的反應所產生的草氨酸乙酯中間體并在合適的溫度(例如，130℃)下與合適的堿(諸如tea)在合適的溶劑(諸如etoh)中加熱以分別提供相應的中間體a-4及b-5)。方法3：中間體ab的合成向ab-1(300mg，1.29mmol)在無水meoh(15ml)中的溶液中添加naome(208mg，3.86mmol)。在室溫下攪拌該混合物1h。過濾該溶液并濃縮。通過sio2快速色譜法純化殘余物以產生中間體ab。ms(es+)：m/z230.8[m+h]+。方法4：中間體ac的合成向ac-1(320mg，2.07mmol)、2，4，6-三甲基-1，3，5，2，4，6-三氧雜三硼烷(520mg，4.14mmol)及aqna2co3(2m，3.1ml，6.21mmol)在二噁烷(10ml)中的溶液中添加二氯鈀4-二叔丁基磷基-n，n-二甲基苯胺(73mg，0.10mmol)。在微波反應器中將該混合物加熱至130℃并保持40min。用meoh(5ml)稀釋該混合物，過濾并濃縮。通過sio2快速色譜法純化殘余物以產生ac-2。在-10℃時向ac-2(363mg，2.71mmol)在etoh(10ml)中的溶液中添加br2(432mg，2.71mmol)。在室溫下攪拌該反應混合物18h。濃縮該溶液并通過sio2快速色譜法純化殘余物以產生中間體ac。ms(es+)：m/z214.3[m+h]+。方法5：中間體ad的合成在16℃時攪拌ad-1(100.0g，0.70mol)、乙酸甲脒(146g，1.4mol)及naome(266.0g，4.9mol)在meoh(2l)中的混合物2天。用乙酸將該反應混合物中和至ph7并過濾。于減壓下濃縮濾液并通過sio2快速色譜法純化粗制產物以產生ad-2。在0℃時向ad-2(66.0g，0.48mol)及tea(145.1g，1.44mol)在dcm(1.5l)中的攪拌溶液中滴加tf2o(164.2g，0.58mol)在dcm(500ml)中的溶液并攪拌3h。通過添加h2o(200ml)中止該反應混合物并用dcm(3x500ml)萃取。用飽和aqnahco3清洗合并的有機相，干燥(na2so4)，傾析并濃縮。通過sio2快速色譜法純化所得殘余物以產生ad-3。在回流時在n2氣氛下攪拌ad-3(17.0g，0.06mol)、乙烯基硼酸頻哪醇酯(29.3g，0.09mol)、k2co3(26.3g，0.19mol)、ag2o(1.7g，10重量％)及pd(dppf)cl2(1.7g，10重量％)在無水thf(400ml)中的混合物18h。使該混合物冷卻至室溫并過濾。于減壓下濃縮濾液并通過sio2快速色譜法純化所得殘余物以產生ad-4。在h2氣氛下攪拌ad-4(27.3g，0.28mol)及rani(30.0g，10重量％)在etoh(500ml)中的混合物16h。用n2吹掃容器并過濾內容物。于減壓下濃縮濾液并直接使用所得ad-5(19.6g)。在-10℃時向ad-5(19.6g，0.13mol)在etoh(300ml)中的攪拌溶液中添加br2(52.9g，0.33mol)。添加后，在室溫下攪拌該混合物30min。通過添加10％na2s2o3(aq)溶液中止反應混合物并通過添加10％na2co3(aq)溶液堿化以調整至約ph8。用etoac(3x200ml)萃取該混合物。合并有機層，干燥(na2so4)，傾析并濃縮。通過sio2快速色譜法純化所得殘余物以產生中間體ad。ms(es+)：m/z228.9[m+h]+。方法6：中間體ae的合成向ac-1(2.50g，16.17mmol)、環丙基硼酸(4.17g，48.51mmol)及na2co3(aq)(2m，24.26ml，48.51mmol)在二噁烷(30ml)中的溶液中添加雙(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯鈀(ii)(572.5mg，0.81mmol)。密封容器并將其加熱至130℃并保持2h。使該容器冷卻至室溫，用meoh稀釋并過濾。濃縮濾液并通過sio2快速色譜法純化以產生ae-1。在-10℃時向ae-1(660mg，4.12mmol)在etoh(15ml)中的溶液中添加br2(658mg，4.12mmol)。在室溫下攪拌該反應3h。添加nh3的meoh溶液(2n，1ml)以中和。濃縮該混合物并通過sio2快速色譜法純化以產生中間體ae。ms(es+)：m/z240.9[m+h]+。方法7：中間體af的合成在80℃時，在密閉容器中攪拌af-1(100g，561mmol)、eti(131g，842mmol)及tbab(18g，56mmol)在h2o(200ml)、丙酮(150ml)及甲苯(150ml)中的混合物18h。使該混合物分配在h2o與etoac之間。干燥有機層并濃縮。通過sio2快速色譜法純化殘余物以產生af-2。使af-2(200g，1.09mol)、nbs(425.02g，2.39mol)及aibn(17.82g，108.54mmol)在ccl4(1.40l)中的混合物回流18h。使該混合物分配在h2o與dcm之間。干燥(na2so4)有機層，傾析并濃縮以產生af-3。在0℃時向af-3(333g，974mmol)及diea(129g，1mol)在acn(500ml)中的溶液中滴加在acn(150ml)中的af-4(138g，1mol)。攪拌該混合物5h，隨后濃縮。自meoh結晶所得殘余物以產生af-5。在-78℃時將af-5(50g，190mmol)在meoh(200ml)中的溶液添加至nh3的meoh溶液(2n，800ml)中。在室溫下攪拌該反應混合物18h，隨后濃縮。自etoac結晶所得殘余物以提供af-6。在室溫下攪拌af-6(50g，250mmol)在hcl的meoh溶液(1n，250ml)中的溶液12h，隨后濃縮以產生呈hcl鹽的中間體af。ms(es+)：m/z200.4[m+h]+。方法8：中間體ag的合成在n2下，在室溫時攪拌ag-1(8.0g，43.96mmol)、k2co3(7.88g，57.1mmol)及乙硫醇鈉(4.06g，48.3mmol)在nmp(60.0ml)中的混合物18h。將反應混合物倒入h2o中并過濾。用h2o清洗固體并在真空下干燥以產生ag-2。向ag-2(6.0g，36.6mmol)在acoh(2.63g，43.8mmol)中的懸浮液中滴加kmno4(5.78g，36.6mmol)在h2o(20.0ml)中的溶液。在室溫下攪拌該反應混合物15h。用水稀釋該混合物并用etoac萃取。干燥(na2so4)有機層，傾析并濃縮。通過sio2快速色譜法純化所得殘余物以產生ag-3。在h2(50psi)下，在室溫時攪拌ag-3(3.3g，16.8mmol)及pd/c(500mg，10％在碳催化劑上)在meoh(30ml)中的溶液8h。用n2吹掃容器，過濾并濃縮濾液以產生ag-4。向ag-4(2.5g，12.5mmol)在etoac(30ml)中的攪拌溶液中添加在etoac中的hcl溶液(2n，20.0ml)。在室溫下攪拌該溶液5h及然后將其過濾以產生中間體ag。ms(es+)：m/z201.2[m+h]+。方法9：中間體ah的合成在n2下，在室溫時攪拌ah-1(113g，0.62mol)、k2co3(171g，1.24mol)及乙硫醇鈉(67g，0.80mol)在dmf(2l)中的混合物18h。用h2o稀釋該混合物并用etoac萃取。干燥(na2so4)有機層，傾析并濃縮。通過sio2快速色譜法純化所得殘余物以產生ah-2。在h2(50psi)下，在室溫時攪拌ah-2(20.0g，0.12mol)、rani(40g)、boc2o(31.7g，0.14mol)及tea(24.5g，0.24mol)在thf(600ml)中的溶液12h。過濾該混合物并于減壓下濃縮濾液。通過sio2快速色譜法純化所得殘余物以產生ah-3。在-10℃時向ah-3(65g，0.24mol)在acoh(200ml)中的懸浮液中滴加kmno4(45.8g，0.29ml)在水(500ml)中的溶液。完成添加后，在室溫下攪拌該反應混合物30min。用h2o稀釋該混合物并通過添加水性na2co3堿化至約ph8并用etoac萃取。干燥(na2so4)合并的有機層，傾析并濃縮。通過結晶作用純化所得殘余物以產生ah-4。在室溫時向化合物ah-4(46.5g，0.15mol)在meoh(300ml)中的攪拌溶液中添加在meoh(300ml)中的4mhcl并攪拌15h。于減壓下濃縮該混合物。通過結晶作用純化所得殘余物以產生中間體ah。ms(es+)：m/z202.1[m+h]+。方法10：中間體ai的合成在100℃時攪拌ac(2g，9.4mmol)、ai-1(4.8g，18.8mmol)、koac(2.8g，28.2mmol)及pd(dppf)cl2(1.15g，0.15mmol)在1，4-二噁烷(40ml)中的懸浮液18h。冷卻至室溫后，用水(10ml)稀釋該混合物并用etoac(2x50ml)萃取。干燥(na2so4)合并的有機相，傾析并濃縮。通過sio2快速色譜法純化所得殘余物以產生ai。ms(es+)：m/z262.2[m+h]+。方法11：中間體aj的合成向qq(509mg，1.1mmol)在meoh(4ml)中的溶液中添加在二噁烷中的hcl溶液(4n，1.1ml，4.4mmol)。在室溫下攪拌該反應混合物18h。于減壓下濃縮該混合物。用乙醚研磨所得殘余物并過濾以產生中間體aj-1。向aj-1(200mg，0.55mmol)在dcm(3ml)中的溶液中添加tea(0.77ml，5.51mmol)，接著添加aj-2(175mg，1.10mmol)。在室溫下攪拌該反應混合物1h，然后用水(5ml)稀釋并用etoac(20ml)萃取。干燥(na2so4)有機層，傾析并濃縮。通過sio2快速色譜法純化所得殘余物以產生中間體aj。ms(es+)：m/z485.0[m+h]+。方法12：中間體ak的合成向ak-1(2.00g，13.1mmol)在thf(25ml)中的溶液中添加boc2o(3.45ml，15.0mmol)及tea(3.64ml，26.1mmol)。在室溫下攪拌該反應混合物18h及然后用h2o稀釋并用etoac萃取。濃縮有機層以產生ak-2。向ak-2(3.3g，13.1mmol)在acoh(10ml)中的溶液中緩慢添加h2o2(1.37ml，13.7mmol)。在室溫下攪拌該反應混合物3h及然后用飽和na2so3(aq)中止并用1nnaoh(aq)中和。用etoac萃取該混合物并濃縮以產生ak-3。向ak-3(1.0g，3.7mmol)、mgo(600mg，14.9mmol)、三氟乙酰胺(839mg，7.4mmol)及乙酸rh(ii)二聚物(115mg，0.26mmol)在dcm(10ml)中的混合物中添加(二乙酰氧碘基)苯(1.79g，5.6mmol)。在室溫下攪拌該混合物18h及然后于減壓下濃縮。將所得殘余物溶解于meoh中，濾過硅藻土墊并向其添加k2co3(2.55g，18.6mmol)。在室溫下攪拌該混合物18h并將其于減壓下濃縮。通過sio2快速色譜法純化所得殘余物以產生ak-4。向化合物ak-4(585mg，2.1mmol)在dcm(2ml)中的攪拌溶液中添加在二噁烷中的hcl溶液(4n，2ml)。在室溫下攪拌該反應混合物15h及然后于減壓下濃縮以產生中間體ak。ms(es+)：m/z185.0[m+h]+。方法13：中間體al的合成向al-1(500mg，2.18mmol)在acn(12ml)中的溶液中添加diea(0.46ml，2.61mmol)、boc2o(1.02g，4.68mmol)，接著添加dmap(13.3mg，0.11mmol)。在室溫下攪拌該反應混合物2.5h。濃縮反應混合物并用etoac稀釋殘余物并依序用h2o及鹽水清洗，經na2so4干燥，過濾并濃縮。通過sio2快速色譜法純化殘余物以產生al-2。將al-2(250mg，0.85mmol)、pd2(dba)3(39mg，0.043mmol)、xanphos(41mg，0.071mmol)、josiphos(13mg，0.024mmol)及tea(0.83ml，0.97mmol)在甲苯(17ml)中的混合物脫氣并加熱至115℃并保持1h。然后使反應混合物冷卻至室溫并添加乙硫醇(0.076ml，1.02mmol)。將反應混合物加熱至115℃并保持3h。濃縮該反應混合物并通過sio2快速色譜法純化殘余物以產生al-3。向al-3(200mg，0.71mmol)在丙酮(14ml)中的溶液中添加過硫酸氫鉀(961mg，1.56mmol)在水(7ml)中的溶液。在室溫下攪拌反應混合物18h。濃縮該混合物，然后用h2o稀釋并用dcm萃取兩次。合并有機物并用鹽水清洗，經na2so4干燥，過濾并濃縮以產生al-4。向al-4(206mg，0.67mmol)在dcm(4ml)中的溶液中添加在二噁烷中的hcl溶液(4n，1.68ml，6.73mmol)。在室溫下攪拌該反應混合物2h。濃縮反應混合物以產生呈hcl鹽的al。ms(es+)：m/z207.1[m+h]+。方法14：中間體am的合成在0℃時向am-1(1g，7.80mmol)在thf(40ml)中的溶液中添加diea(4.08ml，23.40mmol)，接著滴加氯甲酸芐酯(1.52ml，10.14mmol)。將反應混合物升溫至室溫并攪拌過夜。然后濃縮反應混合物，用水稀釋及然后用etoac萃取。然后用飽和aqnahco3(2x)、h2o(2x)及鹽水清洗有機層，經mgso4干燥，過濾并濃縮。通過sio2快速色譜法純化殘余物以產生am-2。在0℃時向am-2(1g，3.81mmol)在thf(20ml)中的溶液中滴加br2(0.30ml，5.91mmol)。將反應混合物升溫至室溫并攪拌過夜。用水稀釋該反應混合物，然后用etoac萃取。然后用飽和aqnahco3(2x)、水(2x)及鹽水清洗有機層，經mgso4干燥，過濾并濃縮。通過sio2快速色譜法純化殘余物以產生am-3。以類似中間體al-3的方式合成am-4。以類似中間體al-4的方式合成am-5。向am-5(146mg，0.41mmol)在etoh(10ml)中的溶液中添加10％pd/c(150mg)及然后在h2氣氛下，在室溫時攪拌該混合物18h。使反應混合物濾過硅藻土并用etoac清洗。濃縮濾液，然后添加在乙酸(1.5ml，33重量％)中的hbr。在室溫下攪拌該混合物2.5h，然后過濾以產生呈hcl鹽的am。ms(es+)：m/z221.1[m+h]+。方法15：中間體an的合成向an-1(6g，3.99mmol)在etoh(60ml)中的溶液中添加n2h4水合物(31.1ml)。將該混合物加熱至回流并保持45min。使該混合物冷卻至室溫及然后將其濃縮。將殘余物溶解于二乙二醇(20ml)中并添加koh(6.72g，120mmol)。在120℃攪拌該混合物18h。使該混合物冷卻至室溫，用etoac稀釋并用1nhcl將ph調整至ph＜4。用鹽水清洗有機層，經na2so4干燥并濃縮。通過sio2快速色譜法純化殘余物以產生an-2。在0℃時向an-2(1.3g，9.54mmol)在dcm(20ml)中的溶液中滴加br2(1.53g，9.57mmol)。在室溫下攪拌該混合物12h。用aqnahso3中止該混合物并用dcm萃取兩次。合并有機層并用鹽水清洗，經na2so4干燥并濃縮。通過sio2快速色譜法純化殘余物以產生an-3。以類似中間體ah-4的方式合成an-4。向an-4(800mg，3.24mmol)在nmp(10ml)中的溶液中添加cui(920mg，4.83mmol)及cucn(397mg，4.43mmol)。在200℃時將微波反應加熱3h。將該混合物倒入h2o中，用etoac萃取。用鹽水清洗有機層，經na2so4干燥并濃縮。通過重結晶作用純化殘余物以產生an-5。以類似中間體ah-3的方式合成an-6。以類似中間體ah的方式合成an。ms(es+)：m/z198.0[m+h]+。方法16：中間體ao的合成向保持在20℃以下的1-丙硫醇鈉(12.8g，130mmol)在acn(150ml)中的溶液中分批添加ag-1(19.8g，108mmol)。然后在室溫下攪拌該混合物16h，將其倒入水(300ml)中并用etoac(300ml)萃取。干燥(na2so4)合并的有機相，過濾并濃縮。通過sio2快速色譜法純化殘余物以產生ao-1。向保持在10℃以下的ao-1(16.5g，83.0mmol)在acoh(150ml)中的攪拌溶液中滴加kmno4(14.5g，92.0mmol)在h2o(150ml)中的溶液。攪拌該反應混合物30min。用水稀釋該混合物，通過添加飽和aqna2co3堿化并用etoac萃取。濃縮該溶液并通過sfc純化殘余物以產生ao-2。在h2下，在室溫時攪拌ao-2(7.80g，37.0mmol)及rani(8.00g)在meoh(100ml)中的混合物18h。過濾及濃縮后，通過mplc純化殘余物以產生ao-3。向固體ao-3(7.40g，35.0mmol)中添加乙酸乙酯(2ml)及在etoac(100ml)中的hcl。在室溫時攪拌該溶液5h并過濾固體以產生中間體ao。方法17：中間體ap的合成在110℃時攪拌ap-1(12.8g，130mmol)、環丙磺酸鈉(53.1g，369mmol)及cui(23.3g，123mmol)在dmso(150ml)中的混合物2h。冷卻至室溫后，將該溶液倒入水中并用etoac萃取。經na2so4干燥合并的有機相，過濾并濃縮。通過mplc純化所得殘余物以產生ap-2。在h2氣氛下，在室溫時攪拌ap-2(10.3g，49mmol)、rani(25.0g)、boc2o(16.2g，74mmol)及tea(10.0g，99mmol)在meoh(250ml)中的混合物18h。過濾及濃縮后，通過mplc純化殘余物以產生ap-3。向ap-3(6.90g，22mmol)在meoh(60ml)中的溶液中添加在etoh(60ml)中的hcl。在室溫時攪拌該溶液3h并將其濃縮及重結晶以產生中間體ap。方法18：中間體aq的合成向ag-1(82.0g，448mmol)在acn(1.0l)中的溶液中添加叔丁醇鈉(64.5g)。使該混合物冷卻至0℃并滴加甲硫醇鈉(172.5g，20％的h2o溶液)。然后容許在室溫時攪拌該反應混合物16h。添加水(800ml)并用dcm萃取該混合物。用鹽水清洗合并的有機相，干燥(na2so4)并濃縮。通過sio2快速色譜法純化殘余物以產生aq-1。在5℃時向aq-1(51.5g，343mmol)在acoh(500ml)中的懸浮液中滴加kmno4(59.7g，36.6mmol)在h2o(500.0ml)中的溶液。然后在室溫下攪拌該反應混合物1h。用etoac萃取混合物，用aq.nahco3清洗，干燥(na2so4)并濃縮。通過重結晶作用純化所得殘余物以產生aq-2。向aq-2(15.0g，82mmol)在meoh(200ml)中的溶液中添加rani(10.0g)、tea(34.4ml)及boc2o(17.8g)。在h2(50psi)下，攪拌該混合物12h。用n2吹掃容器，過濾并濃縮濾液。通過sio2快速色譜法純化殘余物以產生aq-3。在室溫時攪拌含于hcl的meoh(500ml)溶液中的aq-3(30.0g，105mmol)溶液12h。濃縮該混合物并重結晶以產生中間體aq。ms(es+)：m/z187[m+h]+。以類似中間體aq的方式合成中間體ar及中間體as(ms(es+)：m/z202.1[m+h]+)。方法19：中間體at的合成在室溫時向at-1(10.0g，55mmol)、n，n-二甲基乙烷-1，2-二胺(0.96g，11mmol)及三氟甲磺酸銅(ii)(1.98，5mmol)在dmso(100ml)中的混合物中添加at-2(8.27g，98mmol)。然后將該混合物加熱至120℃并保持30min，用h2o中止并用etoac萃取。干燥有機層，濃縮并通過sio2快速色譜法純化以產生at-3。在h2(15psi)下，在室溫時攪拌at-3(32.3g，165mmol)及pd(3.50g，33mmol)在nh4oh(30ml)/etoh(200ml)中的混合物15h。過濾該混合物，濃縮并通過sio2快速色譜法純化以產生at-4。向at-4(17.5g，87mmol)在etoh(100ml)中的攪拌溶液中添加在etoh(100ml)中的hcl。在室溫下攪拌該溶液3h及然后將其濃縮并重結晶以產生中間體at。ms(es+)：m/z201[m+h]+。方法20：中間體au的合成向au-1(7.15g，26.5mmol)在thf(50ml)中的溶液中添加boc2o(6.70ml，29.2mmol)及tea(7.40ml，53.1mmol)。容許在室溫下攪拌該反應72h。濃縮該溶液以產生au-2。將au-2(5.25g，15.8mmol)、叔丁醇鈉(1.82g，18.9mmol)、pd(oac)2(177mg，0.79mmol)及1，1’-雙(二異丙基膦基)二茂鐵(396mg，0.95mmol)的混合物添加至經氬氣吹掃的密閉容器中。添加二噁烷(35ml)并在室溫下攪拌該混合物1h。添加三異丙基硅烷硫醇(3.72ml，17.3mmol)并將該溶液加熱至100℃并保持1h。然后將該反應倒入etoac及水中。濃縮有機層并通過sio2快速色譜法純化殘余物以產生au-3。將au-3(2.50g，6.32mmol)在thf(25ml)中的溶液冷卻至0℃并用氬氣脫氣。然后添加溴化四丁基銨(2.12g，7.58mmol)并在0℃時攪拌該溶液1h。然后添加溴乙腈(660ul，9.48mmol)并在0℃時攪拌該溶液5min。濃縮該溶液并分配在乙醚與水之間。濃縮該有機層以產生au-4，其無需進一步處理即可繼續使用。向au-4(1.80g，6.47mmol)在acn/h2o(10ml)中的溶液中添加過碘酸鈉(4.18g，19.5mmol)，接著添加氯化釕(iii)(7.87mg，0.038mmol)。在室溫下攪拌該反應混合物30min及然后將其濃縮。通過sio2快速色譜法純化殘余物以產生au-5。向au-5(470mg，1.51mmol)在dcm(3ml)中的攪拌溶液中添加在二噁烷(2.00ml，8.00mmol)中的hcl溶液。在室溫下攪拌該溶液1h并濃縮以產生中間體au。ms(es+)：m/z211.1[m+h]+。方法21：中間體av的合成在0℃時向濃hcl(200ml)中添加av-1(20.0g，168mmol)，接著滴加aqnano2(25.5g在25mlh2o中)，保持＜5℃的內部溫度。容許在0℃時攪拌該溶液15min及然后在5℃時將其緩慢添加至so2(108g)及cucl(84mg)在acoh(200ml，＞5當量)中的混合物中。在5℃攪拌該溶液90min。用dcm(2x500ml)萃取該反應混合物，干燥(na2so4)并在下一步驟中直接使用av-2的有機溶液。在0℃時向av-2(20.0g，99mmol)在dcm(200ml)中的溶液中添加氨在meoh(100ml)中的溶液并在室溫下攪拌30min。將該混合物濃縮至干燥并通過sio2快速色譜法純化所得殘余物以產生av-3。向av-3(15.0g，82mmol)在meoh(200ml)中的溶液中添加rani(10.0g)、tea(34.4ml)及boc2o(17.8g)。在h2(50psi)下，在室溫時攪拌該混合物12h。用n2吹掃容器，過濾并濃縮濾液。通過sio2快速色譜法純化殘余物以產生av-4。在室溫下攪拌含于hcl的meoh(500ml)溶液中的av-4(30.0g，105mmol)溶液12h。濃縮并重結晶該混合物以產生中間體av。ms(es+)：m/z188.1[m+h]+。以類似中間體av的方式合成中間體aw。方法22：中間體(s)-ax及(r)-ax的合成在-30℃時向ag-3(2.40g，12mmol)在thf(30ml)中的溶液中滴加memgbr(30ml)。添加后，在室溫下攪拌該混合物4h。通過添加飽和aqnh4cl(100ml)中止反應混合物并用etoac(3x100ml)萃取。用鹽水清洗該有機相，經na2so4干燥并于減壓下濃縮。通過sio2快速色譜法純化殘余物以產生ax-1。在0℃時向ax-1(200mg，1.0mmol)在meoh(2ml)中的溶液中添加nh4oac(723mg)及nabh3cn(41mg)。在室溫下攪拌該混合物16h。于減壓下移除溶劑，添加水(50ml)并將該混合物調整至ph＞12及然后用dcm(50ml)萃取。經na2so4干燥該有機相并濃縮。通過制備型tlc純化殘余物以產生ax-2。通過sfc分離ax-2以產生(s)-ax(67.9％ee)及(r)-ax(95.5％ee)。方法23：中間體ay的合成向ay-1(1.25g，5.49mmol)在無水meoh(15ml)中的溶液中添加naome(2.37g，43.89mmol)。在室溫下攪拌該混合物1h。過濾該溶液并濃縮。通過sio2快速色譜法純化殘余物以產生中間體ay。ms(es+)：m/z218.9[m+h]+。方法24：中間體az的合成向氫化鈉(342mg，(60％)，8.57mmol)在dmf(10ml)中的溶液中添加無水異丙醇(360ul，4.71mmol)。在室溫下攪拌該混合物1h。然后添加ab-1(1.00g，4.28mmol)并再攪拌該混合物1h，接著倒于冰上。然后用etoac萃取該混合物并濃縮。通過sio2快速色譜法純化殘余物以產生中間體az。ms(es+)：m/z258.8[m+h]+。方法25：中間體ba的合成使ba-1(1.00g，7.78mmol)及ni(dppe)cl2(82mg，0.16mmol)在無水et2o(5ml)中的溶液冷卻至-10℃。然后，滴加正丙基溴化鎂并在-10℃攪拌該混合物2h。用飽和nh4cl中止該混合物，用dcm萃取并濃縮。粗制ba-2無需進一步處理即可繼續使用。在0℃時向ba-2(1.0g，7.34mmol)在etoh(10ml)中的溶液中添加br2(379ul，7.34mmol)。在室溫下攪拌該反應混合物2h。濃縮該溶液并通過sio2快速色譜法純化殘余物以產生中間體ba。ms(es+)：m/z217.4[m+h]+。方法26：中間體bc的合成使ba-1(1.00g，7.78mmol)及ni(dppe)cl2(82mg，0.16mmol)在無水et2o(5ml)中的溶液冷卻至-10℃。滴加異丙基溴化鎂(3.22ml，9.33mmol)溶液并在-10℃攪拌該混合物1h。用飽和nh4cl中止該混合物，用dcm萃取并濃縮。粗制bc-1以其本身的形式繼續使用。在0℃時向bc-1(1.0g，7.34mmol)在etoh(10ml)中的溶液中添加br2(378ul，7.34mmol)。在室溫下攪拌該反應混合物2h。濃縮該溶液并通過sio2快速色譜法純化殘余物以產生中間體bc。ms(es+)：m/z216.4[m+h]+。方法27：中間體bd的合成使ba-1(1.00g，7.78mmol)及ni(dppe)cl2(82mg，0.16mmol)在無水et2o(5ml)中的溶液冷卻至-10℃。滴加環丙基溴化鎂(1.36g，8.56mmol)溶液并在-10℃攪拌該混合物2h。用飽和水性nh4cl中止該混合物，用dcm萃取并濃縮。粗制bd-1無需進一步處理即可繼續使用。在0℃時向bd-1(1.0g，6.74mmol)在etoh(10ml)中的溶液中添加br2(347ul，6.74mmol)。在室溫下攪拌該反應混合物18h。濃縮該溶液并通過sio2快速色譜法純化殘余物以產生中間體bd。ms(es+)：m/z229.2[m+h]+。方法28：中間體be的合成向be-1(40.0g，244mmol)在thf(800ml)中的溶液中加入pph3(98.0g)及ncs(160.0g)。在80℃攪拌該反應混合物10h。然后用水中止該混合物并用etoac萃取。濃縮該溶液并通過sio2快速色譜法純化殘余物以產生be-2。向be-2(3.00g，14.79mmol)在甲苯及dmf中的攪拌溶液中添加pd(pph3)4(600mg)、pd(dppf)cl2(600mg)及na2co3(6.27g，59.17mmol)。在90℃攪拌該混合物5h。用水中止該混合物，用etoac萃取。濃縮該溶液并通過sio2快速色譜法純化殘余物以產生be-3。在-10℃時向be-3(860mg，5.0mmol)在etoh(5ml)中的溶液中添加br2(347ul，6.74mmol)。在室溫下攪拌該反應混合物18h。濃縮該溶液并通過sio2快速色譜法純化殘余物以產生中間體be。ms(es+)：m/z267[m+h]+。方法29：中間體bf的合成在-78℃時于30min內向ab(6.00g，26.2mmol)及bf-1(7.86ml，34.1mmol)在甲苯(60ml)及thf(18ml)中的溶液中滴加正丁基鋰(12.6ml，31.4mmol)。在-78℃攪拌該溶液30min及然后將其緩慢升溫至-20℃。用1nhcl(40ml)中止該溶液。然后分離所述層并用2mnaoh將水性層調整至ph～8。白色固體開始沉淀及使混合物在冷卻器中冷卻1h。過濾固體以產生中間體bf。用methf萃取水性層并濃縮以產生更多中間體bf。ms(es+)：m/z195.1[m+h]+。中間體bg以類似中間體bf的方式合成將正丁基鋰的己烷溶液(2.5m，12.2ml，30.5mmol)于40min內滴加至在甲苯(50ml)及thf(12ml)的混合物中的ac(5.00g，23.5mmol)及bf-1(7.04ml，30.5mmol)的-78℃溶液中。在-78℃攪拌該反應混合物30min，在1h內將其升溫至-20℃并用hcl(50ml，1n)中止。在周圍溫度下攪拌該所得混合物30min，分離相并用naoh(4m)將該水性層中和至ph～7。使渾濁的混合物冷卻至0℃并過濾所得沉淀以提供中間體bg。ms(es+)：m/z178.9[m+h]+。方法30：中間體bh的合成向2-甲基丙醛(5g，69.34mmol)及nh4cl(7.42g，138.69mmol)在水(50ml)中的混合物中添加nacn(4.08g，83.2mmol)。在室溫下攪拌該混合物18h。用etoac(3x)萃取該混合物。合并所述有機物，經na2so4干燥，濃縮以產生無需進一步處理即可繼續使用的粗制中間體bh。方法31：中間體bi的合成向bi-1(20ml，104mmol)及2，2-二甲基環氧乙烷(15ml，17mmol)的混合物中一次性添加libr(1.86g，21.4mmol)。在室溫下攪拌該反應混合物16h。添加其他的2，2-二甲基環氧乙烷(2.0ml，23mmol)并在60℃加熱該混合物2h。用水中止反應混合物，然后用etoac萃取兩次。合并有機物并用鹽水清洗，經na2so4干燥，過濾并濃縮以產生bi-2。在-21℃時向bi-2(2.0g，7.4mmol)在dcm(20ml)中的溶液中添加deoxo-fluor(1.51ml，8.17mmol)。添加后，在-21℃攪拌該反應混合物5min，然后用飽和aqnahco3中止直至ph～8。分離層并用dcm萃取水性層。用飽和aqnahco3清洗合并的有機物，經na2so4干燥，過濾并濃縮以產生bi-3。向bi-3(1.5g，5.5mmol)在甲苯(30ml)中的溶液中滴加hcl在二噁烷中的hcl溶液(4n，1.45ml，5.80mmol)。在室溫下攪拌該反應混合物2h，隨后過濾以產生bi-4。在endeavor(60℃，400psi)上將bi-4(500mg，1.62mmol)、5％pd/c(103mg)及meoh(3ml)的混合物氫化5h。使反應混合物濾過硅藻土并用meoh清洗。濃縮濾液以產生呈hcl鹽的中間體bi。ms(es+)：m/z92.3[m+h]+。方法32：中間體bj的合成向bj-1(7.40ml，99.0mmol)在dcm(100ml)中的溶液中添加(r)-2-甲基-2-丙烷亞磺酰胺(10.0g，82.5mmol)、mgso4(49.66g，412mmol)及對甲苯磺酸吡啶鎓(1.04g，4.13mmol)。容許在室溫下攪拌該反應混合物72h。然后過濾反應混合物并通過sio2快速色譜法純化殘余物以產生bj-2。向bj-2(9.72g，56.1mmol)在thf(200ml)中的溶液中添加氟化四甲基銨(6.27g，67.3mmol)。用氬氣將該溶液脫氣及然后使其冷卻至-55℃。用其他的漏斗滴加三氟甲基三甲基硅烷(12.4ml，84.1mmol)在thf(250ml)中的溶液及容許在-55℃攪拌該反應2h。然后容許將該反應混合物緩慢升溫至-10℃并用飽和水性nh4cl中止。用etoac萃取水性層并濃縮合并的有機層以產生無需進一步處理即可繼續使用的bj-3。向bj-3(9.00g，37.0mmol)在meoh(30ml)中的溶液中添加在二噁烷(18.5ml，74.0mmol)中的4mhcl。容許在室溫下攪拌該溶液1h。然后將該反應混合物濃縮至一半體積并用乙醚稀釋直至形成白色沉淀。然后過濾該固體以產生中間體bj。方法33：中間體bk的合成向bk-1(9.47g，113mmol)在dcm(100ml)中的溶液中添加(r)-2-甲基-2-丙烷亞磺酰胺(10.5g，86.6mmol)、mgso4(52.1g，433mmol)及對甲苯磺酸吡啶鎓(1.09g，4.33mmol)。容許在室溫下攪拌該反應混合物18h。然后過濾該反應混合物并通過sio2快速色譜法純化殘余物以產生bk-2。在-50℃時向bk-2(8.60g，45.9mmol)在dcm(350ml)中的溶液中添加溴化甲基鎂(36.0ml，108mmol)。在-50℃攪拌該溶液3h。然后容許將該反應升溫至室溫并攪拌18h。用飽和水性nh4cl中止該溶液并用etoac(2x)萃取。濃縮有機層以產生無需進一步處理即可繼續使用的bk-3。向bk-3(5.00g，24.6mmol)在meoh(20ml)中的溶液中添加在二噁烷(12.3ml，49.2mmol)中的4mhcl。容許在室溫下攪拌該溶液1h。然后濃縮該反應混合物并通過sio2快速色譜法純化殘余物以產生中間體bk。以類似中間體bk的方式合成中間體bl以類似中間體aj的方式合成中間體bm、bn、bo、bp、bq、br、bs。方法34：中間體bt的合成向2，4-二氯-嘧啶-5-基胺(3.03g，18.1mmol)在n-buoh(40ml)中的攪拌懸浮液中添加(1s，2s)-2-氨基-環戊醇鹽酸鹽(2.50g，17.2mmol)及diea(9.20ml，51.8mmol)。在130℃攪拌該混合物4h。然后于減壓下濃縮該反應混合物并在etoac及庚烷中將粗制產物研磨為固體并過濾以產生bt-1。向bt-1(3.61g，15.5mol)在丙酮(200ml)中的攪拌溶液中添加k2co3(5.34g，38.6mmol)及氯-氧代基-乙酸乙酯(1.94ml，17.0mmol)。在室溫下攪拌該混合物1h。過濾該反應混合物并于減壓下濃縮濾液。將粗制酮酯溶解于無水etoh(50ml)中，放置于耐壓燒瓶中，并添加tea(5.43ml，38.6mmol)。將此加熱至130℃并保持1h。于減壓下濃縮該反應混合物并將其溶解于etoac(100ml)中。依序用水(2x20ml)及鹽水(20ml)清洗有機層并干燥(na2so4)，傾析并濃縮。在etoac及庚烷中將該所得殘余物研磨為固體以產生bt-2。向bt-2(500mg，1.73mmol)在dcm(100ml)中的混合物中添加戴斯-馬丁(dess-martin)過碘烷(2.25g，5.20mmol)并在室溫下攪拌該混合物96h。用飽和nahco3(50ml)清洗該混合物并干燥(na2so4)有機層并于減壓下濃縮。將該固體殘余物兩次懸浮于dcm(50ml)中，超音波處理并過濾。將所得固體再懸浮于etoac(20ml)中并超音波處理。過濾該固體產物以產生bt-3。在室溫時向bt-3(124mg，0.442mmol)在dcm(6ml)中的混合物中添加草酰氯(0.076ml，0.88mmol)，接著滴加無水dmf(0.30ml，3.9mmol)直至固體溶解。在室溫下攪拌該混合物30min，而lcms指示未反應的初始材料。向該混合物中添加更多草酰氯(0.048ml，0.55mmol)并再攪拌該混合物10min。在氮氣流下，在35℃時使該反應濃縮1h并直接使用所得殘余物bt-4。在室溫時向bt-4(132mg，0.442mmol)及ag(105mg，0.442mmol)在dmf(2ml)中的攪拌溶液中添加tea(0.311ml，2.21mmol)并在室溫下攪拌該混合物15min。向該反應混合物中添加水(50ml)并以etoac(3x50ml)萃取此混合物。合并有機層，干燥(na2so4)，傾析并濃縮。通過sio2快速色譜法純化所得殘余物以產生中間體bt。ms(es+)：m/z463.1[m+h]+。方法35：實施例9的合成。將中間體ab(27mg，0.12mmol)、雙(頻哪醇)二硼(30mg，0.12mmol)、乙酸鉀(35mg，0.36mmol)及[1，1′-雙二苯基膦基二茂鐵]-二氯化鈀(ii)(9mg，0.011mmol)合并于經脫氣的甲苯/dme/乙醇/水(3∶2∶2∶1，3ml)的溶液中。在微波反應器中將容器加熱至90℃并保持20min。在一獨立容器中，將中間體a(50mg，0.12mmol)、雙(頻哪醇)二硼(30mg，0.12mmol)、koac(35mg，0.36mmol)及雙(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯鈀(ii)(8mg，0.011mmol)合并于經脫氣的1，4-二噁烷(3ml)中。在微波反應器中將該反應加熱至90℃并保持20min。合并兩容器的內容物并添加na2co3(aq)(2m，1ml)。在微波反應器中將該反應加熱至120℃并保持30min。使該容器冷卻至室溫并過濾內容物并濃縮。通過sio2快速色譜法純化所得殘余物以產生實施例9。ms(es+)：m/z537.2[m+h]+。實施例11的合成。將中間體ac(252mg，1.18mmol)、雙(頻哪醇)二硼(600mg，2.36mmol)、乙酸鉀(348mg，2.36mmol)及[1，1′-雙二苯基膦基二茂鐵]-二氯化鈀(ii)(95mg，0.118mmol)合并于經脫氣的甲苯/dme/乙醇/水(3∶2∶2∶1，3ml)的溶液中。在微波反應器中將容器加熱至90℃并保持20min。在一獨立容器中，將中間體a(500mg，1.18mmol)、雙(頻哪醇)二硼(600mg，2.36mmol)、乙酸鉀(348mg，2.36mmol)及雙(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯鈀(ii)(84mg，0.118mmol)合并于經脫氣的1，4-二噁烷(3ml)中。在微波反應器中將該反應加熱至90℃并保持20min。合并兩容器的內容物并添加na2co3(aq)(2m，1ml)。在微波反應器中將該反應加熱至120℃并保持30min。使該容器冷卻至室溫并過濾內容物并濃縮。通過sio2快速色譜法純化所得殘余物以產生實施例11。ms(es+)：m/z521.4[m+h]+。實施例15的合成。將中間體ae(283mg，1.18mmol)、雙(頻哪醇)二硼(600mg，2.36mmol)、乙酸鉀(348mg，3.54mmol)及[1，1′-雙二苯基膦基二茂鐵]-二氯化鈀(ii)(95mg，0.12mmol)合并于經脫氣的甲苯/dme/乙醇/水(3∶2∶2∶1，3ml)的溶液中。在微波反應器中將容器加熱至90℃并保持20min。在一獨立容器中，將中間體a(500mg，1.18mmol)、雙(頻哪醇)二硼(600mg，2.36mmol)、乙酸鉀(348mg，3.54mmol)及雙(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯鈀(ii)(84mg，0.12mmol)合并于經脫氣的1，4-二噁烷(3ml)中。在微波反應器中將該反應加熱至90℃并保持20min。合并兩容器的內容物并添加2m碳酸氫鈉(1ml)。在微波反應器中將該反應加熱至120℃并保持30min。使該容器冷卻至室溫并過濾內容物并濃縮。通過sio2快速色譜法純化所得殘余物以產生實施例15。ms(es+)：m/z547.4[m+h]+。實施例17的合成。將中間體ab(52mg，0.23mmol)、雙(頻哪醇)二硼(58mg，0.23mmol)、koac(67mg，0.23mmol)及[1，1′-雙二苯基膦基二茂鐵]-二氯化鈀(ii)(18mg，0.23mmol)合并于經脫氣的甲苯/dme/乙醇/水(3∶2∶2∶1，3ml)的溶液中。在微波反應器中將容器加熱至90℃并保持20min。在一獨立容器中，中間體g(100mg，0.23mmol)、雙(頻哪醇)二硼(58mg，0.23mmol)、koac(67mg，0.69mmol)及雙(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯鈀(ii)(16mg，0.023mmol)合并于經脫氣的1，4-二噁烷(3ml)中。在微波反應器中將該反應加熱至90℃并保持20min。合并兩容器的內容物并添加na2co3(aq)(2m，1ml)。在微波反應器中將該反應加熱至120℃并保持30min。使該容器冷卻至室溫并過濾內容物并濃縮。通過sio2快速色譜法純化所得殘余物以產生實施例17。ms(es+)：m/z551.4[m+h]+。實施例63的合成。將中間體ab(105mg，0.46mmol)、雙(頻哪醇)二硼(175mg，0.69mmol)、乙酸鉀(67mg，0.69mmol)及[1，1′-雙二苯基膦基二茂鐵]-二氯化鈀(ii)(18mg，0.045mmol)合并于經脫氣的甲苯/dme/乙醇/水(3∶2∶2∶1，3ml)的溶液中。在微波反應器中將容器加熱至90℃并保持20min。在一獨立容器中，將中間體b(100mg，0.23mmol)、雙(頻哪醇)二硼(175mg，0.69mmol)、koac(67mg，0.69mmol)及雙(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯鈀(ii)(16mg，0.045mmol)合并于經脫氣的1，4-二噁烷(3ml)中。在微波反應器中將該反應加熱至90℃并保持20min。合并兩容器的內容物并添加2m碳酸氫鈉(1ml)。在微波反應器中將該反應加熱至120℃并保持30min。使該容器冷卻至室溫并過濾內容物并濃縮。通過sio2快速色譜法純化所得殘余物以產生實施例63。ms(es+)：m/z548.0[m+h]+。實施例65的合成。將中間體ac(174mg，0.820mmol)、雙(頻哪醇)二硼(277mg，1.093mmol)、乙酸鉀(161mg，1.64mmol)及[1，1′-雙二苯基膦基二茂鐵]-二氯化鈀(ii)(43mg，0.055mmol)合并于經脫氣的甲苯/dme/乙醇/水(3∶2∶2∶1，3ml)的溶液中。在微波反應器中將容器加熱至90℃并保持20min。在一獨立容器中，將中間體x(247mg，0.547mmol)、雙(頻哪醇)二硼(277mg，0.820mmol)、乙酸鉀(161mg，1.64mmol)及雙(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯鈀(ii)(43mg，0.055mmol)合并于經脫氣的1，4-二噁烷(3ml)中。在微波反應器中將該反應加熱至90℃并保持20min。合并兩容器的內容物并添加na2co3(aq)(2m，1ml)。在微波反應器中將該反應加熱至120℃并保持30min。使該容器冷卻至室溫并過濾內容物并濃縮。通過sio2快速色譜法純化所得殘余物以產生實施例65。ms(es+)：m/z550.0[m+h]+。以類似方式制備下列化合物：實施例1-8、10、12-14、16、18-62、64、66-92、129。方法14：實施例93的合成。用氬氣吹掃aj(100mg，0.21mmol)、中間體ai(83.7mg，0.32mmol)、k3po4(91mg，0.43mmol)及pd(dppf)cl2(26mg，0.03mmol)在1，4-二噁烷(2ml)中的混合物，及然后添加h2o(0.25ml)。在100℃攪拌該混合物18h。冷卻至室溫后，用水(2ml)稀釋該混合物并用etoac(2x5ml)萃取。干燥(na2so4)合并的有機相，傾析并濃縮。通過逆向hplc純化所得殘余物以產生實施例93。ms(es+)：m/z584.0[m+h]+。實施例136的合成。用氬氣吹掃nnn(3500mg，8.05mmol)、中間體bg(2149mg，12.07mmol)、k3po4(3417mg，16.09mmol)及pd(dppf)cl2(986mg，1.21mmol)在1，4-二噁烷(60ml)中的混合物，及然后添加h2o(6ml)。在100℃攪拌該混合物18h。冷卻至室溫后，用水(2ml)稀釋該混合物并用etoac(2x5ml)萃取。干燥(na2so4)合并的有機相，傾析并濃縮。通過逆向hplc純化所得殘余物以產生實施例136。ms(es+)：m/z533.0[m+h]+。實施例158的合成用氬氣吹掃mmm(3360mg，7.49mmol)、中間體bg(2664mg，14.97mmol)、k3po4(3177mg，14.97mmol)及pd(dppf)cl2(916mg，1.12mmol)在1，4-二噁烷(60ml)中的混合物，及然后添加h2o(6ml)。在100℃攪拌該混合物18h。冷卻至室溫后，用水(2ml)稀釋該混合物并用etoac(2x5ml)萃取。干燥(na2so4)合并的有機相，傾析并濃縮。通過逆向hplc純化所得殘余物以產生實施例158。ms(es+)：m/z539.3[m+h]+。以類似方式制備下列化合物：實施例94-128、130-132、134、137-144、146-157、159-199、201-265。實施例133的合成：用氬氣吹掃ac(5.39g，25.3mmol)、雙(頻哪醇)二硼(10.4g，40.5mmol)、乙酸鉀(3.98g，40.5mmol)及pd(dppf)cl2dcm絡合物(0.83g，1.01mmol)在dme/tol/etoh/h2o(10∶6∶3∶1)中的混合物，密封并在80℃時攪拌30min。將此混合物添加至經氬氣吹掃的bu-1(根據在方法1的步驟1及步驟2中描述的操作合成)(2.70g，10.1mmol)及pd(amphos)cl2(0.71g，1.01mmol)的混合物中并將經密封的混合物加熱至110℃并保持2h。然后濃縮該混合物，用etoac稀釋，過濾并再次濃縮。通過sio2快速色譜法純化粗制物以產生bu-2。向bu-2(856mg，2.35mmol)在dcm(15ml)中的溶液中添加草酰氯(596mg，4.70mmol)，接著添加5滴dmf。容許攪拌該反應18h。然后濃縮該反應及殘余物產出bu-3，其以本身形式繼續使用。在室溫時向bu-3(150mg，0.36mmol)在dmf中的攪拌溶液中添加diea(196ul，1.41mmol)。10分鐘后添加bu-4(84.1mg，0.42mmol)并在室溫下攪拌該反應10min。然后濃縮該混合物并通過逆向hplc(nh4co3)純化以產生實施例133。ms(es+)：m/z509.1[m+h]+。以類似實施例133的方式合成實施例135及145。方法xx：實施例200的合成：向216(100mg，0.195mmol)在二噁烷(2ml)/水(1ml)中的溶液中添加lioh(28.0mg，1.17mmol)。在室溫下攪拌該反應16h。濃縮該混合物并將其溶解于水中，用1nhcl將其酸化至ph～5，過濾，用水清洗并在真空烘箱中干燥以產生200。ms(es+)：m/z498.1[m+h]+。生物活性本發明的化合物具有作為rorγ(與視黃酸受體相關的孤兒受體γ)調節劑的活性。報道基因分析(rga)進行核受體轉活化分析以定量測試化合物抑制螢光素酶報導子的rorγ轉活化的能力。在khan等人，bioorganic&medicinalchemistryletters23(2013)，532-536中描述類似分析。該系統使用經兩個質體(pgl4.3，luc2p/gal4uas/hygro及pbind，gal4dbdhrorclbd1-3)共轉染的經瞬時轉染的hek293細胞。陽性對照為經兩個質體共瞬時轉染，及陰性對照含有pgl4.3啟動子序列。將分析組合于384孔盤中，在此孔盤中，經瞬時轉染的細胞及測試化合物以不同的濃度培養20-24h。次日，取出分析盤并在室溫下平衡20-30分鐘。使用bright-glotm螢光素酶分析系統檢測螢光素酶生產量。添加brightglo檢測試劑后，在室溫下培養所述盤20分鐘。在envision盤讀取器上讀取所述盤以測量發光訊號。將rlu訊號轉換為與對照孔及空白孔相關的poc。細胞接種培養基：rpmi1640-invitrogen#11875135)、2.5％fbs-invitrogen#26140、1xpenicillin-streptomycin-gibco#15140化合物稀釋緩沖液：1xhbss-invitrogen#14025126分析盤：greiner#781080-020brightglo螢光素酶分析系統：promega#e2620使提供在試劑盒中的溶解緩沖液融化，向底物粉末添加100ml溶解緩沖液。下表呈現在上述分析中測試本發明的化合物時所獲得的結果，所述結果證明其作為rorγ調節劑的活性：表ii：報道基因分析中的生物活性表治療用途的方法基于本發明的式(i)的化合物或其互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、其混合物及所有上文提及的形式的鹽的生物性質，其皆適用于治療自體免疫及過敏性疾病，因為其對rorγ展示良好調節效應。因此本發明涉及通式(i)的化合物及其藥學上可接受的鹽及所有互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、其混合物，所述物質可用于治療其中rorγ調節劑的活性具有治療效益的疾病及/或病癥，包含(但不限于)治療自體免疫或過敏性疾病。可通過本發明的化合物治療的此類疾病包含例如：類風濕性關節炎、銀屑病、全身性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、全身性硬化癥、脈管炎、硬皮病、哮喘、過敏性鼻炎、過敏性濕疹、多發性硬化癥、幼年類風濕性關節炎、幼年特發性關節炎、i型糖尿病、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、移植物抗宿主病、銀屑病性關節炎、反應性關節炎、關節黏連性脊椎炎、動脈粥樣硬化、葡萄膜炎及非放射學脊椎關節病。為治療上述疾病及病癥，治療有效劑量通常將在約0.01mg至約10mg/kg體重/本發明的化合物劑量的范圍內；優選地為約0.1mg至約5mg/kg體重/劑量。例如，向70kg的人給藥時，劑量范圍為約0.7mg至約750mg/劑量本發明的化合物，優選為約7.0mg至約350mg/劑量。可能需要一定程度的常規劑量最優化以判定最優選給藥水平及模式。每日可給藥1至6次活性成分。一般給藥及藥物組合物當作為藥物使用時，通常以藥物組合物的形式給藥本發明的化合物。此類組合物可使用醫藥領域所熟知的操作來制備且其通常包括至少一種本發明的化合物及至少一種藥學上可接受的載劑。本發明的化合物亦可單獨給藥或與具有以下作用的佐劑組合使用：增強本發明的化合物的穩定性，促進在某些實施方式中含有所述佐劑的藥物組合物的給藥，提供經增強的溶解性或分散性、經增強的拮抗劑活性，提供輔助性治療等等。本發明的化合物可單獨使用或結合本發明的其他活性物質使用，任選亦可結合其他藥理學活性物質。一般而言，本發明的化合物可以治療有效量或醫藥有效量給藥，但出于診斷或其他目的亦可較少量給藥。可使用可接受的藥物組合物的給藥模式中的任何一種實施呈純形式或呈適當的藥物組合物的形式給藥本發明的化合物。因此，該給藥可為例如經口、經頰(例如，經舌下)、經鼻、非經腸、經局部、透皮、經陰道或經直腸，呈固體、半固體、凍干粉或液體劑型的形式，諸如，例如，片劑、栓劑、丸劑、軟彈性明膠膠囊及硬明膠膠囊、粉劑、溶液、懸浮液或霧劑等，優選呈適合簡單給藥精確劑量的單位劑型。所述藥物組合物通常將包含常規的醫藥載劑或賦形劑及作為活性劑的本發明的化合物，此外還可包含其他藥劑、醫藥品試劑、載劑、佐劑、稀釋劑、媒劑或其組合。本領域技術人員已知此類藥學上可接受的賦形劑、載劑或添加劑及制備用于各種模式或給藥的藥物組合物的方法。以下文獻可證實此項技術的當前發展水平例如：remington：thescienceandpracticeofpharmacy，第20版，a.gennaro(編)，lippincottwilliams&wilkins，2000；handbookofpharmaceuticaladditives，michael&ireneash(編)，gower，1995；handbookofpharmaceuticalexcipients，a.h.kibbe(編)，americanpharmaceuticalass′n，2000；h.c.ansel及n.g.popovish，pharmaceuticaldosageformsanddrugdeliverysystems，第5版，lea及febiger，1990；所述各文獻以全文引用的方式并入本文中以更適當地描述此項技術的當前發展水平。如本領域技術人員將預期，用于特定藥物調配物中的本發明的化合物的形式將經選擇(例如，鹽)，以具有使該調配物有效所需的合適的物理特征(例如，水溶性)。以全文引用的方式將本申請案中引述的所有專利或非專利文獻或文獻資料并入本文中。當前第1頁12