本發明涉及一種米氮平的制備方法，屬于醫藥制備
技術領域：
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背景技術：
：米氮平是作用于中樞的突觸前α2受體拮抗劑，對以增強腎上腺素能的神經傳導。適用于抑郁癥的發作。是抗抑郁藥，是中樞突觸前膜α2受體拮抗劑，可以增強腎上腺素能的神經傳導。它同時阻斷中樞的5-ht2和5-ht3受體：米氮平的二種旋光對映體都具有抗抑郁活性，左旋體阻斷α2和5-ht2受體，右旋體阻斷5-ht3受體。米氮平的抗組織胺受體(h1)特性起著鎮靜作用。該藥有較好的耐受性，幾乎無抗膽堿能作用，對心血管系統無影響。米氮平適用于抑郁癥，對癥狀如快感缺乏，精神運動性抑制，睡眠欠佳(早醒)以及體重減輕均有療效。也可用于其它癥狀如：對事物喪失興趣，自殺觀念以及情緒波動(早上好，晚上差)。米氮平在用藥后一至二周后起效。藥代學特征:口服米氮平”片后其活性成分米氮平很快被吸收(生物利用度約為50％)，約二小時后血漿濃度達到高峰。約85％與血漿蛋白結合。平均半衰期為20－40小時；偶見長達65小時；在年輕人中也偶見較短的半衰期。清除半衰期的大小正適合于將服用方式定為每日一次。血藥濃度在服藥三至四天后達到穩志，此后將無體內聚積現象發生。在所推薦的劑量范圍內，其藥代動力學形式為線性，米氮平大多被代謝并在服藥后幾天內通過尿液和糞便排出體外。其主要生化方式為脫甲基及氧化反應在，隨后是結合反應。脫甲后的代謝產物與原化合物一樣仍具藥理活性。肝腎功能不良可引起米氮平清除率降低。合成米氮平的工藝有很多，但是存在成本高，反應體系復雜、收率低和產品純度不高的缺點。技術實現要素：有鑒于此，本發明提供了一種米氮平的制備方法，反應體系簡單，收率高，成本低，得到的產品純度高。本發明通過以下技術手段解決上述技術問題：本發明的一種米氮平的制備方法，其包括以下步驟：(1)n-(2-羥乙基)-n-甲基-α-羥基-β-苯乙胺的合成的制備，環氧苯乙烯溶于二甲基甲酰胺中，攪拌下在70-90℃下滴加n-甲基乙醇胺，繼續在相同溫度下攪拌反應2小時，減壓蒸除二甲基甲酰胺，得油狀物n-(2-羥乙基)-n-甲基-α-羥基-β-苯乙胺；(2)n-(2-氯乙基)-n-甲基-α-氯-β-苯乙胺鹽酸鹽的制備，在冰水浴下，滴加二氯亞砜到步驟(1)得到的n-(2-羥乙基)-n-甲基-α-羥基-β-苯乙胺中，在50-55℃攪拌反應1-3小時，加入石油醚，攪拌20-40min，分出石油醚層，再繼續加入石油醚，攪拌20-40min，分出石油醚層，得油狀物n-(2-氯乙基)-n-甲基-α-氯-β-苯乙胺鹽酸鹽；(3)1-甲基-3-苯基哌嗪的制備，將二甲基甲酰胺、氨水、甲苯、四丁基溴化銨混合攪勻，冷水浴下加入步驟(2)得到的n-(2-氯乙基)-n-甲基-α-氯-β-苯乙胺鹽酸鹽，攪拌20-40min，50-60℃繼續攪拌反應1-3小時，加入氫氧化鈉溶液，攪拌，分層，水相用二氯甲烷萃取2-4次，合并有機相，干燥，減壓蒸餾，收集105-115℃/700-900pa的餾分得1-甲基-3-苯基哌嗪；(4)1-(3-氰基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪的制備，將dmf加入到步驟(3)得到的1-甲基-3-苯基哌嗪中，溶解后攪拌下加入2-氯-3-氰基吡啶，再在攪拌下加入氟化鉀，惰性氣氛保護下升溫至130-150℃，反應25-30小時，蒸去二甲基甲酰胺，冷卻后加入純水，攪拌均勻，加入碳酸鉀，過濾沉淀，沉淀用石油醚重結晶，得到1-(3-氰基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪；(5)1-(3-羧基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪的制備，將步驟(4)得到的1-(3-氰基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪加入到氫氧化鉀的乙醇飽和溶液，攪拌均勻，升溫50-90℃至回流反應30-35小時，冷卻后加入純水，用二氯甲烷萃取后減壓蒸去乙醇，鹽酸中和至ph6.5-7.5，氯仿萃取，蒸去溶劑，得油狀物，用乙醇重結晶即得；(6)1-(3-羥甲基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪的制備，將硼氫化鈉懸浮與四氫呋喃中，攪拌下加入步驟(5)得到的1-(3-羧基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪，攪拌到沒有氣體生成，配制成反應液，把碘溶在四氫呋喃中，在0-5℃下，20-40min內將碘-四氫呋喃溶液滴加在反應液中，室溫下攪拌0.5-1.5小時，然后在回流下反應4-6小時，然后加入鹽酸溶液，室溫下再攪拌20-40min，用氫氧化鈉,調節溶液ph＞7，分去水層，蒸出溶劑得白色固體，用乙醚重結晶即得；(7)米氮平的制備，攪拌下滴加濃硫酸到步驟(6)得到的1-(3-羥甲基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪中，滴加完畢，繼續攪拌3-5小時，直到成均一的液體，然后靜置后加入冰，用氨水調節至ph＞7，氯仿萃取，有機相干燥，蒸去溶劑，得油狀物再加入乙醚，得白色沉淀，石油醚重結晶得到米氮平。所述步驟(1)中環氧苯乙烯、二甲基甲酰胺和n-甲基乙醇胺的質量比為25-35:50-70:15-20，減壓蒸除二甲基甲酰胺時的溫度為100-200℃，壓力為1000-2000pa。所述步驟(2)中二氯亞砜、n-(2-羥乙基)-n-甲基-α-羥基-β-苯乙胺和石油醚的質量比為30-60:50-80:100-150，石油醚分為兩次加入，第一次與第二次的加入體積比為1.6:1。所述步驟(3)中二甲基甲酰胺、氨水、甲苯、四丁基溴化銨、n-(2-氯乙基)-n-甲基-α-氯-β-苯乙胺鹽酸鹽和氫氧化鈉溶液的質量比為70-120:125-175:7-12:3.5-4.5:40-70:5-20，加入氫氧化鈉調節溶液的ph7.8-8.8，二氯甲烷萃取時，萃取劑與水相的體積比為3-5:1，萃取混合時間3-5min，萃取溫度為50-55℃。所述步驟(4)中1-甲基-3-苯基哌嗪、二甲基甲酰胺、2-氯-3-氰基吡啶和氟化鉀的質量比為15-20:200-300:10-15:15-20:，惰性氣氛為氮氣、二氧化碳氣體或氬氣，加入碳酸鉀調節溶液的ph7.1-7.9，石油醚重結晶過程為，將沉淀物溶解到石油醚中，加熱溶解后冷卻，得到重結晶產物。所述步驟(5)中1-(3-氰基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪、氫氧化鉀的乙醇飽和溶液和純水的質量比為17-25：380-500:380-420。所述步驟(6)中配制反應液時硼氫化鈉、四氫呋喃和1-(3-羧基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪的質量比為1.5-2.5:60-90:7-8，反應液、碘-四氫呋喃溶液和鹽酸的質量比為70-90:30-45:15-25，碘-四氫呋喃溶液的配置為將將15-25g的碘溶解到100ml四氫呋喃中。所述步驟(6)中濃硫酸、1-(3-羥甲基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪、氨水、氯仿和乙醚的質量比為10-23:5-7:20-40:30-45:30-50，氯仿萃取時，將氯仿萃取機與氨水調節之后的溶液混合震蕩，在30-40℃萃取5-10min，靜置分層，將有機相取出干燥，蒸出溶劑之后，加入乙醚，充分混合均勻，得到的沉淀經過過濾洗滌之后，加入石油醚重結晶。本發明的化學反應方程式如下：其中mdp-0、mdp-1、mdp-2、mdp-3、mdp-4、mdp-5、mdp-6、mdp-7、mdp-8、mdp分別代表環氧苯乙烯、n-甲基乙醇胺、n-(2-羥乙基)-n-甲基-α-羥基-β-苯乙胺、n-(2-氯乙基)-n-甲基-α-氯-β-苯乙胺鹽酸鹽、1-甲基-3-苯基哌嗪、1-甲基-3-苯基哌嗪、1-(3-氰基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪、1-(3-羧基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪、1-(3-羥甲基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪、米氮平。本發明以環氧苯乙烯和n-甲基乙醇胺為起始原料，以二氯亞砜、氨水、2-氯-3-氰基吡啶、鹽酸、氫氧化鉀、乙醇、硼氫化鈉、四氫呋喃、硫酸為輔料，以二甲基甲酰胺、石油醚、乙醚、氯仿等為溶劑或者萃取劑，原輔料以及溶劑均為價格低廉的化工品，保證了成本低，且各個步驟的收率以及總收率高，多個步驟采用萃取和重結晶的方式，即減少了提純過程產物的損失，保證了收率，降低了成本，同時萃取劑和重結晶的溶劑均可以重復利用，操作也比較簡單，采用多級提純和重結晶，保證了中間產物和最終產物的純度。同時采用合適的工藝步驟和方法，每一步副反應少，同時基本每個步驟只變化一個官能團，避免了過多的異構體的產生從而降低了收率，增加了成本，采用合適的提純工藝，也大大簡化了操作步驟，提高了產品的純度。本發明的有益效果：反應體系簡單，收率高，成本低，得到的產品純度高。附圖說明下面結合附圖和實施例對本發明作進一步描述。圖1為本發明的工藝流程圖。具體實施方式以下將結合附圖對本發明進行詳細說明，如圖1所示：本實施例的一種米氮平的制備方法，其包括以下步驟：(1)n-(2-羥乙基)-n-甲基-α-羥基-β-苯乙胺的合成的制備，環氧苯乙烯溶于二甲基甲酰胺中，攪拌下在70-90℃下滴加n-甲基乙醇胺，繼續在相同溫度下攪拌反應2小時，減壓蒸除二甲基甲酰胺，得油狀物n-(2-羥乙基)-n-甲基-α-羥基-β-苯乙胺；(2)n-(2-氯乙基)-n-甲基-α-氯-β-苯乙胺鹽酸鹽的制備，在冰水浴下，滴加二氯亞砜到步驟(1)得到的n-(2-羥乙基)-n-甲基-α-羥基-β-苯乙胺中，在50-55℃攪拌反應1-3小時，加入石油醚，攪拌20-40min，分出石油醚層，再繼續加入石油醚，攪拌20-40min，分出石油醚層，得油狀物n-(2-氯乙基)-n-甲基-α-氯-β-苯乙胺鹽酸鹽；(3)1-甲基-3-苯基哌嗪的制備，將二甲基甲酰胺、氨水、甲苯、四丁基溴化銨混合攪勻，冷水浴下加入步驟(2)得到的n-(2-氯乙基)-n-甲基-α-氯-β-苯乙胺鹽酸鹽，攪拌20-40min，50-60℃繼續攪拌反應1-3小時，加入氫氧化鈉溶液，攪拌，分層，水相用二氯甲烷萃取2-4次，合并有機相，干燥，減壓蒸餾，收集105-115℃/700-900pa的餾分得1-甲基-3-苯基哌嗪；(4)1-(3-氰基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪的制備，將dmf加入到步驟(3)得到的1-甲基-3-苯基哌嗪中，溶解后攪拌下加入2-氯-3-氰基吡啶，再在攪拌下加入氟化鉀，惰性氣氛保護下升溫至130-150℃，反應25-30小時，蒸去二甲基甲酰胺，冷卻后加入純水，攪拌均勻，加入碳酸鉀，過濾沉淀，沉淀用石油醚重結晶，得到1-(3-氰基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪；(5)1-(3-羧基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪的制備，將步驟(4)得到的1-(3-氰基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪加入到氫氧化鉀的乙醇飽和溶液，攪拌均勻，升溫50-90℃至回流反應30-35小時，冷卻后加入純水，用二氯甲烷萃取后減壓蒸去乙醇，鹽酸中和至ph6.5-7.5，氯仿萃取，蒸去溶劑，得油狀物，用乙醇重結晶即得；(6)1-(3-羥甲基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪的制備，將硼氫化鈉懸浮與四氫呋喃中，攪拌下加入步驟(5)得到的1-(3-羧基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪，攪拌到沒有氣體生成，配制成反應液，把碘溶在四氫呋喃中，在0-5℃下，20-40min內將碘-四氫呋喃溶液滴加在反應液中，室溫下攪拌0.5-1.5小時，然后在回流下反應4-6小時，然后加入鹽酸溶液，室溫下再攪拌20-40min，用氫氧化鈉,調節溶液ph＞7，分去水層，蒸出溶劑得白色固體，用乙醚重結晶即得；(7)米氮平的制備，攪拌下滴加濃硫酸到步驟(6)得到的1-(3-羥甲基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪中，滴加完畢，繼續攪拌3-5小時，直到成均一的液體，然后靜置后加入冰，用氨水調節至ph＞7，氯仿萃取，有機相干燥，蒸去溶劑，得油狀物再加入乙醚，得白色沉淀，石油醚重結晶得到米氮平。所述步驟(1)中環氧苯乙烯、二甲基甲酰胺和n-甲基乙醇胺的質量比為25-35:50-70:15-20，減壓蒸除二甲基甲酰胺時的溫度為100-200℃，壓力為1000-2000pa。所述步驟(2)中二氯亞砜、n-(2-羥乙基)-n-甲基-α-羥基-β-苯乙胺和石油醚的質量比為30-60:50-80:100-150，石油醚分為兩次加入，第一次與第二次的加入體積比為1.6:1。所述步驟(3)中二甲基甲酰胺、氨水、甲苯、四丁基溴化銨、n-(2-氯乙基)-n-甲基-α-氯-β-苯乙胺鹽酸鹽和氫氧化鈉溶液的質量比為70-120:125-175:7-12:3.5-4.5:40-70:5-20，加入氫氧化鈉調節溶液的ph7.8-8.8，二氯甲烷萃取時，萃取劑與水相的體積比為3-5:1，萃取混合時間3-5min，萃取溫度為50-55℃。所述步驟(4)中1-甲基-3-苯基哌嗪、二甲基甲酰胺、2-氯-3-氰基吡啶和氟化鉀的質量比為15-20:200-300:10-15:15-20:，惰性氣氛為氮氣、二氧化碳氣體或氬氣，加入碳酸鉀調節溶液的ph7.1-7.9，石油醚重結晶過程為，將沉淀物溶解到石油醚中，加熱溶解后冷卻，得到重結晶產物。所述步驟(5)中1-(3-氰基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪、氫氧化鉀的乙醇飽和溶液和純水的質量比為17-25：380-500:380-420。所述步驟(6)中配制反應液時硼氫化鈉、四氫呋喃和1-(3-羧基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪的質量比為1.5-2.5:60-90:7-8，反應液、碘-四氫呋喃溶液和鹽酸的質量比為70-90:30-45:15-25，碘-四氫呋喃溶液的配置為將將15-25g的碘溶解到100ml四氫呋喃中。所述步驟(6)中濃硫酸、1-(3-羥甲基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪、氨水、氯仿和乙醚的質量比為10-23:5-7:20-40:30-45:30-50，氯仿萃取時，將氯仿萃取機與氨水調節之后的溶液混合震蕩，在30-40℃萃取5-10min，靜置分層，將有機相取出干燥，蒸出溶劑之后，加入乙醚，充分混合均勻，得到的沉淀經過過濾洗滌之后，加入石油醚重結晶。實施例11)n-(2-羥乙基)-n-甲基-α-羥基-β-苯乙胺的合成反應方程式：反應操作：29.6g環氧苯乙烯溶于60ml的dmf中，攪拌下在80度下滴加16.9g的n-甲基乙醇胺，繼續在相同溫度下攪拌反應2小時，減壓蒸除dmf，得油狀物mdp-2，直接用于下步反應。2)n-(2-氯乙基)-n-甲基-α-氯-β-苯乙胺鹽酸鹽的合成反應方程式：反應操作：在冰水浴下，滴加41ml二氯亞砜于上步得到的mdp-2中，繼續在52度攪拌反應2小時。加入80ml石油醚，攪拌30min，分出石油醚層，加入50ml石油醚，攪拌，分出石油醚層，得油狀物mdp-3，直接用于下步反應。3)1-甲基-3-苯基哌嗪的合成反應方程式：反應操作：反應瓶內加入dmf90ml，氨水150ml，10ml甲苯，4.1g四丁基溴化銨(tbba)攪勻，冷水浴下加入上步制得的二氯鹽酸鹽，攪拌30min，55度繼續攪拌反應2小時，加入氫氧化鈉溶液，攪拌，分層，水相用二氯甲烷萃取2次，合并有機相，干燥，減壓蒸餾，收集110度/800pa的餾分得化合物mdp-4為17.2g，總收率75.8％，以n-甲基乙醇胺計。4)1-(3-氰基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪的合成反應方程式：反應操作：17.62g的1-甲基-3-苯基哌嗪放入四口瓶中，加入250ml的dmf，溶解后攪拌下加入13.85g的2-氯-3-氰基吡啶，再在攪拌下加入17.4g氟化鉀。氮氣保護下升溫至140度，反應26小時，蒸去部分dmf，冷卻后加入大量水，攪拌均勻，加入少量碳酸鉀，有沉淀生成，過濾，固體用石油醚結晶，得21.5g針狀晶體，收率77.6％。5)1-(3-羧基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪的合成反應方程式：反應操作：19.5g的mdp-6加入到390ml氫氧化鉀的乙醇飽和溶液，攪拌均勻，升溫至回流反應32小時，冷卻后加入水390ml，用二氯甲烷萃取后減壓蒸去乙醇。鹽酸中和，氯仿萃取，蒸去溶劑，得油狀物，用乙醇結晶得18.5g白色晶體。收率88.9％。6)1-(3-羥甲基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪的合成反應方程式：反應操作：1.9g的硼氫化鈉懸浮于70ml四氫呋喃中，攪拌下加入7.285g的mdp-7，攪拌到沒有氣體生成。把5.7g碘溶在30ml四氫呋喃中，在0-5度，30min內滴加于反應液中，室溫下攪拌1小時，然后在回流下反應5小時。加入3mol/l的hcl(20ml)，室溫下再攪拌30min。用氫氧化鈉溶液調節為堿性，分去水層，蒸出溶劑得白色固體。用乙醚重結晶，得5.28g白色針狀晶體，收率73.4％。7)米氮平的合成反應方程式：反應操作：攪拌下滴加8ml濃硫酸于6g的mdp-8中，滴加完畢，繼續攪拌4小時，直到成均一的液體。靜置后加入冰，用濃氨水調節至堿性，氯仿萃取，有機相干燥，蒸去溶劑，得油狀物，加入乙醚，得白色沉淀，石油醚重結晶得5.25g白色晶體，收率93.5％。實施例2本發明的一種米氮平的制備方法，其包括以下步驟：(1)n-(2-羥乙基)-n-甲基-α-羥基-β-苯乙胺的合成的制備，環氧苯乙烯溶于二甲基甲酰胺中，攪拌下在82℃下滴加n-甲基乙醇胺，繼續在相同溫度下攪拌反應2小時，減壓蒸除二甲基甲酰胺，得油狀物n-(2-羥乙基)-n-甲基-α-羥基-β-苯乙胺；(2)n-(2-氯乙基)-n-甲基-α-氯-β-苯乙胺鹽酸鹽的制備，在冰水浴下，滴加二氯亞砜到步驟(1)得到的n-(2-羥乙基)-n-甲基-α-羥基-β-苯乙胺中，在53℃攪拌反應2.5小時，加入石油醚，攪拌30min，分出石油醚層，再繼續加入石油醚，攪拌30min，分出石油醚層，得油狀物n-(2-氯乙基)-n-甲基-α-氯-β-苯乙胺鹽酸鹽；(3)1-甲基-3-苯基哌嗪的制備，將二甲基甲酰胺、氨水、甲苯、四丁基溴化銨混合攪勻，冷水浴下加入步驟(2)得到的n-(2-氯乙基)-n-甲基-α-氯-β-苯乙胺鹽酸鹽，攪拌30min，52℃繼續攪拌反應2小時，加入氫氧化鈉溶液，攪拌，分層，水相用二氯甲烷萃取2次，合并有機相，干燥，減壓蒸餾，收集109℃/800pa的餾分得1-甲基-3-苯基哌嗪；(4)1-(3-氰基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪的制備，將dmf加入到步驟(3)得到的1-甲基-3-苯基哌嗪中，溶解后攪拌下加入2-氯-3-氰基吡啶，再在攪拌下加入氟化鉀，惰性氣氛保護下升溫至135℃，反應28小時，蒸去二甲基甲酰胺，冷卻后加入純水，攪拌均勻，加入碳酸鉀，過濾沉淀，沉淀用石油醚重結晶，得到1-(3-氰基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪；(5)1-(3-羧基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪的制備，將步驟(4)得到的1-(3-氰基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪加入到氫氧化鉀的乙醇飽和溶液，攪拌均勻，升溫80℃至回流反應32小時，冷卻后加入純水，用二氯甲烷萃取后減壓蒸去乙醇，鹽酸中和至ph6.89，氯仿萃取，蒸去溶劑，得油狀物，用乙醇重結晶即得；(6)1-(3-羥甲基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪的制備，將硼氫化鈉懸浮與四氫呋喃中，攪拌下加入步驟(5)得到的1-(3-羧基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪，攪拌到沒有氣體生成，配制成反應液，把碘溶在四氫呋喃中，在0.5℃下，30min內將碘-四氫呋喃溶液滴加在反應液中，室溫下攪拌1.25小時，然后在回流下反應5.2小時，然后加入鹽酸溶液，室溫下再攪拌30min，用氫氧化鈉,調節溶液ph＞7，分去水層，蒸出溶劑得白色固體，用乙醚重結晶即得；(7)米氮平的制備，攪拌下滴加濃硫酸到步驟(6)得到的1-(3-羥甲基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪中，滴加完畢，繼續攪拌3.85小時，直到成均一的液體，然后靜置后加入冰，用氨水調節至ph＞7，氯仿萃取，有機相干燥，蒸去溶劑，得油狀物再加入乙醚，得白色沉淀，石油醚重結晶得到米氮平。所述步驟(1)中環氧苯乙烯、二甲基甲酰胺和n-甲基乙醇胺的質量比為29:60:19.5，減壓蒸除二甲基甲酰胺時的溫度為182℃，壓力為1000pa。所述步驟(2)中二氯亞砜、n-(2-羥乙基)-n-甲基-α-羥基-β-苯乙胺和石油醚的質量比為40:70:125，石油醚分為兩次加入，第一次與第二次的加入體積比為1.6:1。所述步驟(3)中二甲基甲酰胺、氨水、甲苯、四丁基溴化銨、n-(2-氯乙基)-n-甲基-α-氯-β-苯乙胺鹽酸鹽和氫氧化鈉溶液的質量比為110:165:11:3.95:60:18，加入氫氧化鈉調節溶液的ph7.98，二氯甲烷萃取時，萃取劑與水相的體積比為3.5:1，萃取混合時間3.5min，萃取溫度為54℃。所述步驟(4)中1-甲基-3-苯基哌嗪、二甲基甲酰胺、2-氯-3-氰基吡啶和氟化鉀的質量比為17:230:12.5:18，惰性氣氛為氮氣、二氧化碳氣體或氬氣，加入碳酸鉀調節溶液的ph7.5，石油醚重結晶過程為，將沉淀物溶解到石油醚中，加熱溶解后冷卻，得到重結晶產物。所述步驟(5)中1-(3-氰基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪、氫氧化鉀的乙醇飽和溶液和純水的質量比為19：399:395。所述步驟(6)中配制反應液時硼氫化鈉、四氫呋喃和1-(3-羧基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪的質量比為1.95:82:7.8，反應液、碘-四氫呋喃溶液和鹽酸的質量比為82:39:19，碘-四氫呋喃溶液的配置為將將21g的碘溶解到100ml四氫呋喃中。所述步驟(6)中濃硫酸、1-(3-羥甲基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪、氨水、氯仿和乙醚的質量比為20:6:31:39:45，氯仿萃取時，將氯仿萃取機與氨水調節之后的溶液混合震蕩，在35℃萃取8min，靜置分層，將有機相取出干燥，蒸出溶劑之后，加入乙醚，充分混合均勻，得到的沉淀經過過濾洗滌之后，加入石油醚重結晶。實施例3本發明的一種米氮平的制備方法，其包括以下步驟：(1)n-(2-羥乙基)-n-甲基-α-羥基-β-苯乙胺的合成的制備，環氧苯乙烯溶于二甲基甲酰胺中，攪拌下在80℃下滴加n-甲基乙醇胺，繼續在相同溫度下攪拌反應2小時，減壓蒸除二甲基甲酰胺，得油狀物n-(2-羥乙基)-n-甲基-α-羥基-β-苯乙胺；(2)n-(2-氯乙基)-n-甲基-α-氯-β-苯乙胺鹽酸鹽的制備，在冰水浴下，滴加二氯亞砜到步驟(1)得到的n-(2-羥乙基)-n-甲基-α-羥基-β-苯乙胺中，在53.5℃攪拌反應2.3小時，加入石油醚，攪拌35min，分出石油醚層，再繼續加入石油醚，攪拌35min，分出石油醚層，得油狀物n-(2-氯乙基)-n-甲基-α-氯-β-苯乙胺鹽酸鹽；(3)1-甲基-3-苯基哌嗪的制備，將二甲基甲酰胺、氨水、甲苯、四丁基溴化銨混合攪勻，冷水浴下加入步驟(2)得到的n-(2-氯乙基)-n-甲基-α-氯-β-苯乙胺鹽酸鹽，攪拌35min，53℃繼續攪拌反應2.3小時，加入氫氧化鈉溶液，攪拌，分層，水相用二氯甲烷萃取3次，合并有機相，干燥，減壓蒸餾，收集109℃/850pa的餾分得1-甲基-3-苯基哌嗪；(4)1-(3-氰基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪的制備，將dmf加入到步驟(3)得到的1-甲基-3-苯基哌嗪中，溶解后攪拌下加入2-氯-3-氰基吡啶，再在攪拌下加入氟化鉀，惰性氣氛保護下升溫至138℃，反應29小時，蒸去二甲基甲酰胺，冷卻后加入純水，攪拌均勻，加入碳酸鉀，過濾沉淀，沉淀用石油醚重結晶，得到1-(3-氰基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪；(5)1-(3-羧基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪的制備，將步驟(4)得到的1-(3-氰基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪加入到氫氧化鉀的乙醇飽和溶液，攪拌均勻，升溫80℃至回流反應34小時，冷卻后加入純水，用二氯甲烷萃取后減壓蒸去乙醇，鹽酸中和至ph6.98，氯仿萃取，蒸去溶劑，得油狀物，用乙醇重結晶即得；(6)1-(3-羥甲基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪的制備，將硼氫化鈉懸浮與四氫呋喃中，攪拌下加入步驟(5)得到的1-(3-羧基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪，攪拌到沒有氣體生成，配制成反應液，把碘溶在四氫呋喃中，在2.1℃下，30min內將碘-四氫呋喃溶液滴加在反應液中，室溫下攪拌1.25小時，然后在回流下反應4.8小時，然后加入鹽酸溶液，室溫下再攪拌30min，用氫氧化鈉,調節溶液ph＞7，分去水層，蒸出溶劑得白色固體，用乙醚重結晶即得；(7)米氮平的制備，攪拌下滴加濃硫酸到步驟(6)得到的1-(3-羥甲基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪中，滴加完畢，繼續攪拌4.2小時，直到成均一的液體，然后靜置后加入冰，用氨水調節至ph＞7，氯仿萃取，有機相干燥，蒸去溶劑，得油狀物再加入乙醚，得白色沉淀，石油醚重結晶得到米氮平。所述步驟(1)中環氧苯乙烯、二甲基甲酰胺和n-甲基乙醇胺的質量比為29:63:18，減壓蒸除二甲基甲酰胺時的溫度為170℃，壓力為1200pa。所述步驟(2)中二氯亞砜、n-(2-羥乙基)-n-甲基-α-羥基-β-苯乙胺和石油醚的質量比為45:70:130，石油醚分為兩次加入，第一次與第二次的加入體積比為1.6:1。所述步驟(3)中二甲基甲酰胺、氨水、甲苯、四丁基溴化銨、n-(2-氯乙基)-n-甲基-α-氯-β-苯乙胺鹽酸鹽和氫氧化鈉溶液的質量比為90:155:11:3.98:50:12，加入氫氧化鈉調節溶液的ph8.25，二氯甲烷萃取時，萃取劑與水相的體積比為4.2:1，萃取混合時間4.2min，萃取溫度為53.5℃。所述步驟(4)中1-甲基-3-苯基哌嗪、二甲基甲酰胺、2-氯-3-氰基吡啶和氟化鉀的質量比為18.5:270:13.5:19，惰性氣氛為氮氣，加入碳酸鉀調節溶液的ph7.8，石油醚重結晶過程為，將沉淀物溶解到石油醚中，加熱溶解后冷卻，得到重結晶產物。所述步驟(5)中1-(3-氰基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪、氫氧化鉀的乙醇飽和溶液和純水的質量比為19.5：420:420。所述步驟(6)中配制反應液時硼氫化鈉、四氫呋喃和1-(3-羧基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪的質量比為1.85:80:7.45，反應液、碘-四氫呋喃溶液和鹽酸的質量比為80:35:18，碘-四氫呋喃溶液的配置為將將21g的碘溶解到100ml四氫呋喃中。所述步驟(6)中濃硫酸、1-(3-羥甲基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪、氨水、氯仿和乙醚的質量比為13:5.7:24:38:47，氯仿萃取時，將氯仿萃取機與氨水調節之后的溶液混合震蕩，在40℃萃取9min，靜置分層，將有機相取出干燥，蒸出溶劑之后，加入乙醚，充分混合均勻，得到的沉淀經過過濾洗滌之后，加入石油醚重結晶。實施例4本發明的一種米氮平的制備方法，其包括以下步驟：(1)n-(2-羥乙基)-n-甲基-α-羥基-β-苯乙胺的合成的制備，環氧苯乙烯溶于二甲基甲酰胺中，攪拌下在70℃下滴加n-甲基乙醇胺，繼續在相同溫度下攪拌反應2小時，減壓蒸除二甲基甲酰胺，得油狀物n-(2-羥乙基)-n-甲基-α-羥基-β-苯乙胺；(2)n-(2-氯乙基)-n-甲基-α-氯-β-苯乙胺鹽酸鹽的制備，在冰水浴下，滴加二氯亞砜到步驟(1)得到的n-(2-羥乙基)-n-甲基-α-羥基-β-苯乙胺中，在55℃攪拌反應3小時，加入石油醚，攪拌20min，分出石油醚層，再繼續加入石油醚，攪拌40min，分出石油醚層，得油狀物n-(2-氯乙基)-n-甲基-α-氯-β-苯乙胺鹽酸鹽；(3)1-甲基-3-苯基哌嗪的制備，將二甲基甲酰胺、氨水、甲苯、四丁基溴化銨混合攪勻，冷水浴下加入步驟(2)得到的n-(2-氯乙基)-n-甲基-α-氯-β-苯乙胺鹽酸鹽，攪拌30min，55℃繼續攪拌反應1.3小時，加入氫氧化鈉溶液，攪拌，分層，水相用二氯甲烷萃取3次，合并有機相，干燥，減壓蒸餾，收集112℃/800pa的餾分得1-甲基-3-苯基哌嗪；(4)1-(3-氰基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪的制備，將dmf加入到步驟(3)得到的1-甲基-3-苯基哌嗪中，溶解后攪拌下加入2-氯-3-氰基吡啶，再在攪拌下加入氟化鉀，惰性氣氛保護下升溫至140℃，反應28小時，蒸去二甲基甲酰胺，冷卻后加入純水，攪拌均勻，加入碳酸鉀，過濾沉淀，沉淀用石油醚重結晶，得到1-(3-氰基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪；(5)1-(3-羧基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪的制備，將步驟(4)得到的1-(3-氰基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪加入到氫氧化鉀的乙醇飽和溶液，攪拌均勻，升溫80℃至回流反應34小時，冷卻后加入純水，用二氯甲烷萃取后減壓蒸去乙醇，鹽酸中和至ph6.8，氯仿萃取，蒸去溶劑，得油狀物，用乙醇重結晶即得；(6)1-(3-羥甲基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪的制備，將硼氫化鈉懸浮與四氫呋喃中，攪拌下加入步驟(5)得到的1-(3-羧基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪，攪拌到沒有氣體生成，配制成反應液，把碘溶在四氫呋喃中，在2.5℃下，38min內將碘-四氫呋喃溶液滴加在反應液中，室溫下攪拌1.25小時，然后在回流下反應4.8小時，然后加入鹽酸溶液，室溫下再攪拌30min，用氫氧化鈉,調節溶液ph＞7，分去水層，蒸出溶劑得白色固體，用乙醚重結晶即得；(7)米氮平的制備，攪拌下滴加濃硫酸到步驟(6)得到的1-(3-羥甲基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪中，滴加完畢，繼續攪拌4.2小時，直到成均一的液體，然后靜置后加入冰，用氨水調節至ph＞7，氯仿萃取，有機相干燥，蒸去溶劑，得油狀物再加入乙醚，得白色沉淀，石油醚重結晶得到米氮平。所述步驟(1)中環氧苯乙烯、二甲基甲酰胺和n-甲基乙醇胺的質量比為31:62:17，減壓蒸除二甲基甲酰胺時的溫度為170℃，壓力為1500pa。所述步驟(2)中二氯亞砜、n-(2-羥乙基)-n-甲基-α-羥基-β-苯乙胺和石油醚的質量比為50:70:135，石油醚分為兩次加入，第一次與第二次的加入體積比為1.6:1。所述步驟(3)中二甲基甲酰胺、氨水、甲苯、四丁基溴化銨、n-(2-氯乙基)-n-甲基-α-氯-β-苯乙胺鹽酸鹽和氫氧化鈉溶液的質量比為110:145:8:4.5:60:12，加入氫氧化鈉調節溶液的ph8.25，二氯甲烷萃取時，萃取劑與水相的體積比為4.2:1，萃取混合時間4min，萃取溫度為52℃。所述步驟(4)中1-甲基-3-苯基哌嗪、二甲基甲酰胺、2-氯-3-氰基吡啶和氟化鉀的質量比為17:250:12.5:17:，惰性氣氛為二氧化碳氣體，加入碳酸鉀調節溶液的ph7.8，石油醚重結晶過程為，將沉淀物溶解到石油醚中，加熱溶解后冷卻，得到重結晶產物。所述步驟(5)中1-(3-氰基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪、氫氧化鉀的乙醇飽和溶液和純水的質量比為18.5：395:395。所述步驟(6)中配制反應液時硼氫化鈉、四氫呋喃和1-(3-羧基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪的質量比為1.95:85:7.7，反應液、碘-四氫呋喃溶液和鹽酸的質量比為80:38.5:19.5，碘-四氫呋喃溶液的配置為將將16g的碘溶解到100ml四氫呋喃中。所述步驟(6)中濃硫酸、1-(3-羥甲基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪、氨水、氯仿和乙醚的質量比為19.3:5.7:30:34.5:35，氯仿萃取時，將氯仿萃取機與氨水調節之后的溶液混合震蕩，在30℃萃取10min，靜置分層，將有機相取出干燥，蒸出溶劑之后，加入乙醚，充分混合均勻，得到的沉淀經過過濾洗滌之后，加入石油醚重結晶。總收率產品純度實施例240.1％99.35％實施例342.5％99.53％實施例445.2％99.65％最后說明的是，以上實施例僅用以說明本發明的技術方案而非限制，盡管參照較佳實施例對本發明進行了詳細說明，本領域的普通技術人員應當理解，可以對本發明的技術方案進行修改或者等同替換，而不脫離本發明技術方案的宗旨和范圍，其均應涵蓋在本發明的權利要求范圍當中。當前第1頁12