本發明涉及一種替諾昔康的制備方法，屬于醫藥制備技術領域。
背景技術：
替諾昔康為新型解熱鎮痛類藥物，黃色結晶無臭無味，稍易溶于二甲基甲砜，難溶于丙酮，三氯甲烷，可用于婦產科、口腔拔牙、矯形手術及外科術后急性疼痛、外傷引起的中～重度疼痛、急性坐骨神經痛和腰痛、晚期癌痛，亦可用于慢性腰痛、骨關節炎、類風濕關節炎和強直性脊椎炎的治療。本品具有口服吸收迅速、起效快(給藥后0.5h即可解除疼痛)、半衰期長(約57h)等特點。
其常規的制備工藝如下：一、3-羥基-2-甲氧羰基噻吩(2)的制備，在干燥反應瓶中，加入巰基乙酸甲酯、甲醇鈉甲醇溶液，于攪拌下滴加2-氯丙烯酸甲酯和甲醇的溶液。滴畢，于室溫攪拌。反應畢，回收甲醇，剩余物用鹽酸調節ph呈酸性后，進行水蒸汽蒸餾，餾出物用二氯甲烷提取數次，合并有機層，用無水硫酸鎂干燥，回收溶劑后，減壓蒸餾，收集bp102～106℃/2kpa餾份，冷卻，固化，得(2)。
二、3-氯噻吩-2-羰酸(3)的制備，在干燥反應瓶中，加入五氯化磷、無水四氯化碳，加熱回流后，滴加(2)和四氯化碳的溶液，滴畢，繼續攪拌回流。反應畢，減壓回收溶劑，向剩余物中加入水，加熱攪拌回流，冷卻，加入碳酸氫鈉和活性炭，加熱攪拌回流，趁熱過濾。濾液冷卻，用鹽酸調至ph，析出結晶，過濾，水洗，干燥，得(3)。
三、2-羧基噻吩-3-磺酸(4)的制備，在干燥反應瓶中，加入(3)、氫氧化鈉溶液，于攪拌下，依次加入亞硫酸氫鈉溶液和水、氯化亞銅，高溫下攪拌反應畢，冷卻至室溫，過濾，除去氧化銅，濾液用濃鹽酸調ph2左右，用二氯甲烷提取數次，合并有機層，加入氯化鉀，加熱攪拌回流，冷卻至析出結晶，過濾，水洗，干燥，得2-羧基噻吩-3-磺酸鉀。向其鉀鹽中加入水，攪拌溶解后，用鹽酸調至ph5，析出結晶，過濾，水洗，真空干燥，得(4)。
四、磺酸噻吩-2-羧酸甲酯(5)的制備，在裝有分水器的反應瓶中，加入(4)，甲醇、無水三氯甲烷，加熱攪拌回流，共沸脫水直至反應完全為止。反應畢，減壓濃縮至干，冷卻，析出結晶，干燥，得(5)。
五、3-氯磺酰噻吩-2-羧酸甲酯(6)的制備，在干燥反應瓶中，加入(5)、氯化亞砜，加熱攪拌回流。反應畢，減壓回收過量的氯化亞砜，冷卻，析出固體。加入石油醚加熱溶解后，冷卻析出結晶，過濾，干燥，得(6)。
六、3-(n-甲基-n-乙酸甲酯磺酰基)噻吩-2-羧酸甲酯(7)的制備，在反應瓶中，加入(6)、三氯甲烷，滴加甲胺基乙酸甲酯，攪拌，靜置，分出有機層，依次用鹽酸、碳酸鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液回收溶劑，冷卻、析出固體，得粗品(7)。用乙醇重結晶，得(7)。
七、3-甲氧羰基-4-羥基-2-甲基-2h-噻吩并[2,3-e]-1,2-噻嗪1,1-二氧化物(8)的制備，在干燥反應瓶中，加入(7)、二甲基亞砜，于冰冷卻下，加入甲醇鈉，攪拌。減壓回收溶劑后，向剩余物中加入二氯甲烷，攪拌，分出有機層，依次用碳酸鈉溶液、水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液回收溶劑后，冷卻，析出固體，得粗品(8)。用甲醇重結晶，得(8)。
八、替諾昔康(1)的合成，在反應瓶中，加入(8)，2-氨基吡啶和無水二甲苯，加熱攪拌回流。反應畢，減壓回收盡溶劑，冷卻，析出固體，干燥，得粗品(1)。用乙醇重結晶，得替諾昔康。
此工藝工藝步驟長，操作復雜，回收率低。
技術實現要素：
有鑒于此，本發明提供了一種替諾昔康的制備方法，工藝簡單，收率高，成本低，得到的產品純度高。
本發明通過以下技術手段解決上述技術問題：
本發明的一種替諾昔康的制備方法，其包括以下步驟：
(1)3-((n-(甲氧羰基)甲基)磺酰基)-2-噻吩甲酸甲酯的制備，將3-氯磺酰基-2-噻吩甲酸甲酯溶解到純水中，室溫下滴加甘氨酸甲酯鹽酸鹽的水溶液，同時滴加8-12％的縛酸劑水溶液，滴加過程控制ph為7-8，滴加完成后室溫反應5-7小時，過濾，濾餅經水洗、烘干后用甲醇重結晶，得3-((n-(甲氧羰基)甲基)磺酰基)-2-噻吩甲酸甲酯；
(2)4-羥基-2h-噻吩并(2,3e)-1,2-噻嗪-3-甲酸甲酯-1,1-二氧化物的制備，將3-((n-(甲氧羰基)甲基)磺酰基)-2-噻吩甲酸甲酯、甲醇鈉和無水甲醇攪拌混合，然后回流反應2小時，反應溫度為80-120℃，然后冷卻至室溫，加純水稀釋，用鹽酸調節溶液至中性，蒸除溶劑，剩余物冷卻后用鹽酸酸化至ph為2.8-3.2。過濾，濾餅經水洗、干燥，得4-羥基-2h-噻吩并(2,3e)-1,2-噻嗪-3-甲酸甲酯-1,1-二氧化物；
(3)4-羥基-2-甲基-2h-噻吩并(2,3e)-1,2-噻嗪-3-甲酸甲酯-1,1-二氧化物的制備，將4-羥基-2h-噻吩并(2,3e)-1,2-噻嗪-3-甲酸甲酯-1,1-二氧化物和甲醇混合在室溫下攪拌，依次滴加硫酸二甲酯的甲醇溶液和氫氧化鈉溶液，滴加完成后室溫反應2.5-3.5小時，然后冷卻至10℃，加純水稀釋，用鹽酸酸化至ph為2.8-3.2，抽濾，濾餅經水洗、烘干，用甲醇重結晶，50-70℃真空干燥，得4-羥基-2-甲基-2h-噻吩并(2,3e)-1,2-噻嗪-3-甲酸甲酯-1,1-二氧化物；
(4)替諾昔康的制備，4-羥基-2-甲基-2h-噻吩并(2,3e)-1,2-噻嗪-3-甲酸甲酯-1,1-二氧化物、二甲苯和2-氨基吡啶的二甲苯溶液加熱至回流，攪拌反應5-7小時后冷卻，減壓蒸餾除去溶劑，冷卻后過濾，濾餅加入純水中，加入氫氧化鈉和甲醇，加熱，用活性炭脫色，濾液用鹽酸調節至ph為3，冷卻后過濾，濾餅用二噁烷重結晶，即得替諾昔康。
所述步驟(1)中3-氯磺酰基-2-噻吩甲酸甲酯、純水、甘氨酸甲酯鹽酸鹽的水溶液、縛酸劑水溶液的質量比為7-9:15-25:10-20:30-40，甘氨酸甲酯鹽酸鹽的水溶液的濃度為300-600g/l，水洗采用純水洗滌，洗滌至洗水的電導率低于20μs/cm，烘干采用真空干燥或者冷凍干燥，甲醇重結晶過程為，將洗滌后的濾餅加入甲醇，溶解后過濾，將濾液減壓蒸餾，將甲醇蒸餾出去得到的固體，經過3-5次溶解、過濾、蒸餾。
所述步驟(2)中3-((n-(甲氧羰基)甲基)磺酰基)-2-噻吩甲酸甲酯、甲醇鈉、無水甲醇和純水的質量比為8-10：25-30：10-20：150-250，甲醇鈉純度為25-35％，鹽酸的質量分數為8-15％，蒸除溶劑過程采用減壓蒸餾，蒸餾溫度為50-100℃，水洗采用純水洗滌，洗滌至洗水的電導率低于20μs/cm，烘干采用真空干燥或者冷凍干燥。
所述步驟(3)中4-羥基-2-甲基-2h-噻吩并(2,3e)-1,2-噻嗪-3-甲酸甲酯-1,1-二氧化物、甲醇、硫酸二甲酯甲醇溶液、氫氧化鈉溶液和純水的質量比為4-6:20-30:4-7:5-10：40-60，硫酸二甲酯的甲醇溶液的濃度為600-800g/l,氫氧化鈉溶液的質量分數為40-60％，鹽酸的質量分數為8-12％，水洗采用純水洗滌，洗滌至洗水的電導率低于20μs/cm，甲醇重結晶過程為，將洗滌后的濾餅加入甲醇，溶解后過濾，將濾液減壓蒸餾，將甲醇蒸餾出去得到的固體，經過6-7次溶解、過濾、蒸餾。
所述步驟(4)中4-羥基-2-甲基-2h-噻吩并(2,3e)-1,2-噻嗪-3-甲酸甲酯-1,1-二氧化物、二甲苯、2-氨基吡啶的二甲苯溶液、純水、氫氧化鈉和甲醇的質量比為5-6：250-350：2-5:10-20:0.5-1.5:50-70，二噁烷重結晶過程為，將過濾后的濾餅加入二噁烷，溶解后過濾，將濾液減壓蒸餾，將二噁烷蒸餾出去得到的固體，經過6-7次溶解、過濾、蒸餾即得，重結晶得到的替諾昔康經過真空干燥或者冷凍干燥處理。
本發明的化學反應方程式如下：
其分為：以3-氯磺酰基-2-噻吩甲酸甲酯，即tnxk-0為原料，合成3-((n-(甲氧羰基)甲基)磺酰基)-2-噻吩甲酸甲酯，即：tnxk-1；以tnxk-1為原料，合成4-羥基-2h-噻吩并(2,3e)-1,2-噻嗪-3-甲酸甲酯-1,1-二氧化物，即tnxk-2；以tnxk-2為原料，合成4-羥基-2-甲基-2h-噻吩并(2,3e)-1,2-噻嗪-3-甲酸甲酯-1,1-二氧化物，即tnxk-3；以tnxk-3和2-氨基吡啶(即tnxk-4)為原料合成得到替諾昔康(即tnxk)。
本發明通過四步合成，采用價格低廉的3-氯磺酰基-2-噻吩甲酸甲酯為起始原料，成本低，步驟簡單，同時收率高，每一步的收率均大于70％，綜合收率高于45％,采用多級提純和重結晶，保證了中間產物和最終產物的純度。
本發明的有益效果：工藝簡單，收率高，成本低，得到的產品純度高。
附圖說明
下面結合附圖和實施例對本發明作進一步描述。
圖1為本發明的工藝流程圖。
具體實施方式
以下將結合附圖對本發明進行詳細說明，如圖1所示：本實施例的一種替諾昔康的制備方法，其包括以下步驟：
本發明的一種替諾昔康的制備方法，其包括以下步驟：
(1)3-((n-(甲氧羰基)甲基)磺酰基)-2-噻吩甲酸甲酯的制備，將3-氯磺酰基-2-噻吩甲酸甲酯溶解到純水中，室溫下滴加甘氨酸甲酯鹽酸鹽的水溶液，同時滴加8-12％的縛酸劑水溶液，滴加過程控制ph為7-8，滴加完成后室溫反應5-7小時，過濾，濾餅經水洗、烘干后用甲醇重結晶，得3-((n-(甲氧羰基)甲基)磺酰基)-2-噻吩甲酸甲酯；
(2)4-羥基-2h-噻吩并(2,3e)-1,2-噻嗪-3-甲酸甲酯-1,1-二氧化物的制備，將3-((n-(甲氧羰基)甲基)磺酰基)-2-噻吩甲酸甲酯、甲醇鈉和無水甲醇攪拌混合，然后回流反應2小時，反應溫度為80-120℃，然后冷卻至室溫，加純水稀釋，用鹽酸調節溶液至中性，蒸除溶劑，剩余物冷卻后用鹽酸酸化至ph為2.8-3.2。過濾，濾餅經水洗、干燥，得4-羥基-2h-噻吩并(2,3e)-1,2-噻嗪-3-甲酸甲酯-1,1-二氧化物；
(3)4-羥基-2-甲基-2h-噻吩并(2,3e)-1,2-噻嗪-3-甲酸甲酯-1,1-二氧化物的制備，將4-羥基-2h-噻吩并(2,3e)-1,2-噻嗪-3-甲酸甲酯-1,1-二氧化物和甲醇混合在室溫下攪拌，依次滴加硫酸二甲酯的甲醇溶液和氫氧化鈉溶液，滴加完成后室溫反應2.5-3.5小時，然后冷卻至10℃，加純水稀釋，用鹽酸酸化至ph為2.8-3.2，抽濾，濾餅經水洗、烘干，用甲醇重結晶，50-70℃真空干燥，得4-羥基-2-甲基-2h-噻吩并(2,3e)-1,2-噻嗪-3-甲酸甲酯-1,1-二氧化物；
(4)替諾昔康的制備，4-羥基-2-甲基-2h-噻吩并(2,3e)-1,2-噻嗪-3-甲酸甲酯-1,1-二氧化物、二甲苯和2-氨基吡啶的二甲苯溶液加熱至回流，攪拌反應5-7小時后冷卻，減壓蒸餾除去溶劑，冷卻后過濾，濾餅加入純水中，加入氫氧化鈉和甲醇，加熱，用活性炭脫色，濾液用鹽酸調節至ph為3，冷卻后過濾，濾餅用二噁烷重結晶，即得替諾昔康。
所述步驟(1)中3-氯磺酰基-2-噻吩甲酸甲酯、純水、甘氨酸甲酯鹽酸鹽的水溶液、縛酸劑水溶液的質量比為7-9:15-25:10-20:30-40，甘氨酸甲酯鹽酸鹽的水溶液的濃度為300-600g/l，水洗采用純水洗滌，洗滌至洗水的電導率低于20μs/cm，烘干采用真空干燥或者冷凍干燥，甲醇重結晶過程為，將洗滌后的濾餅加入甲醇，溶解后過濾，將濾液減壓蒸餾，將甲醇蒸餾出去得到的固體，經過3-5次溶解、過濾、蒸餾。
所述步驟(2)中3-((n-(甲氧羰基)甲基)磺酰基)-2-噻吩甲酸甲酯、甲醇鈉、無水甲醇和純水的質量比為8-10：25-30：10-20：150-250，甲醇鈉純度為25-35％，鹽酸的質量分數為8-15％，蒸除溶劑過程采用減壓蒸餾，蒸餾溫度為50-100℃，水洗采用純水洗滌，洗滌至洗水的電導率低于20μs/cm，烘干采用真空干燥或者冷凍干燥。
所述步驟(3)中4-羥基-2-甲基-2h-噻吩并(2,3e)-1,2-噻嗪-3-甲酸甲酯-1,1-二氧化物、甲醇、硫酸二甲酯甲醇溶液、氫氧化鈉溶液和純水的質量比為4-6:20-30:4-7:5-10：40-60，硫酸二甲酯的甲醇溶液的濃度為600-800g/l,氫氧化鈉溶液的質量分數為40-60％，鹽酸的質量分數為8-12％，水洗采用純水洗滌，洗滌至洗水的電導率低于20μs/cm，甲醇重結晶過程為，將洗滌后的濾餅加入甲醇，溶解后過濾，將濾液減壓蒸餾，將甲醇蒸餾出去得到的固體，經過6-7次溶解、過濾、蒸餾。
所述步驟(4)中4-羥基-2-甲基-2h-噻吩并(2,3e)-1,2-噻嗪-3-甲酸甲酯-1,1-二氧化物、二甲苯、2-氨基吡啶的二甲苯溶液、純水、氫氧化鈉和甲醇的質量比為5-6：250-350：2-5:10-20:0.5-1.5:50-70，二噁烷重結晶過程為，將過濾后的濾餅加入二噁烷，溶解后過濾，將濾液減壓蒸餾，將二噁烷蒸餾出去得到的固體，經過6-7次溶解、過濾、蒸餾即得，重結晶得到的替諾昔康經過真空干燥或者冷凍干燥處理。
實施例1
1.3-((n-(甲氧羰基)甲基)磺酰基)-2-噻吩甲酸甲酯合成
反應方程式：
反應操作：
裝有攪拌的四口瓶中加入3-氯磺酰基-2-噻吩甲酸甲酯8g和水20ml，室溫下滴加甘氨酸甲酯鹽酸鹽4.5g的水溶液(10ml)，同時滴加10％的縛酸劑水溶液30ml，控制ph為7-8.滴加完成后室溫反應6小時，過濾，濾餅經水洗，烘干后用甲醇重結晶，得類白色固體tnxk-1為9g，收率92.3％。
2.4-羥基-2h-噻吩并(2,3e)-1,2-噻嗪-3-甲酸甲酯-1,1-二氧化物
反應方程式：
反應操作：
8.5g的tnxk-1，27％甲醇鈉27.2g和無水甲醇15ml攪拌回流反應2小時，冷卻，加水200ml稀釋，用10％鹽酸調至中性，蒸除溶劑，剩余物冷卻后用10％鹽酸酸化至ph為3。過濾，濾餅經水洗、干燥，得5.6g黃綠色固體tnxk-2，收率79％。
3.4-羥基-2-甲基-2h-噻吩并(2,3e)-1,2-噻嗪-3-甲酸甲酯-1,1-二氧化物
反應方程式：
反應操作：
5.3g的tnxk-3和20ml甲醇加入反應瓶中，室溫攪拌，分別滴加硫酸二甲酯3.7g的甲醇(5ml)溶液和50％氫氧化鈉溶液(5ml)。滴加完成后室溫反應3小時，冷卻至10度，加水50ml稀釋，用10％鹽酸酸化至ph為3.抽濾，濾餅經水洗，烘干，用甲醇重結晶，60度減壓干燥，得類白色固體4.8g，收率86％。
4.替諾昔康
反應方程式：
反應操作：
5.4g的tnxk-3、300ml二甲苯和1.4g2-氨基吡啶的二甲苯溶液2.8ml加熱至回流，攪拌反應6小時后冷卻，減壓除去大部分溶劑，冷卻，過濾，濾餅加入15ml水中，加入氫氧化鈉1g和甲醇55ml，加熱溶劑，用活性炭脫色，濾液用鹽酸調節至ph為3，冷卻后過濾，濾餅用二噁烷重結晶，得黃色固體4.2g，收率76.9％。
實施例2
一種替諾昔康的制備方法，其包括以下步驟：
(1)3-((n-(甲氧羰基)甲基)磺酰基)-2-噻吩甲酸甲酯的制備，將3-氯磺酰基-2-噻吩甲酸甲酯溶解到純水中，室溫下滴加甘氨酸甲酯鹽酸鹽的水溶液，同時滴加11％的縛酸劑水溶液，滴加過程控制ph為7.8，滴加完成后室溫反應5.5小時，過濾，濾餅經水洗、烘干后用甲醇重結晶，得3-((n-(甲氧羰基)甲基)磺酰基)-2-噻吩甲酸甲酯；
(2)4-羥基-2h-噻吩并(2,3e)-1,2-噻嗪-3-甲酸甲酯-1,1-二氧化物的制備，將3-((n-(甲氧羰基)甲基)磺酰基)-2-噻吩甲酸甲酯、甲醇鈉和無水甲醇攪拌混合，然后回流反應2小時，反應溫度為110℃，然后冷卻至室溫，加純水稀釋，用鹽酸調節溶液至中性，蒸除溶劑，剩余物冷卻后用鹽酸酸化至ph為2.95，過濾，濾餅經水洗、干燥，得4-羥基-2h-噻吩并(2,3e)-1,2-噻嗪-3-甲酸甲酯-1,1-二氧化物；
(3)4-羥基-2-甲基-2h-噻吩并(2,3e)-1,2-噻嗪-3-甲酸甲酯-1,1-二氧化物的制備，將4-羥基-2h-噻吩并(2,3e)-1,2-噻嗪-3-甲酸甲酯-1,1-二氧化物和甲醇混合在室溫下攪拌，依次滴加硫酸二甲酯的甲醇溶液和氫氧化鈉溶液，滴加完成后室溫反應3.2小時，然后冷卻至10℃，加純水稀釋，用鹽酸酸化至ph為3.1，抽濾，濾餅經水洗、烘干，用甲醇重結晶，56℃真空干燥，得4-羥基-2-甲基-2h-噻吩并(2,3e)-1,2-噻嗪-3-甲酸甲酯-1,1-二氧化物；
(4)替諾昔康的制備，4-羥基-2-甲基-2h-噻吩并(2,3e)-1,2-噻嗪-3-甲酸甲酯-1,1-二氧化物、二甲苯和2-氨基吡啶的二甲苯溶液加熱至回流，攪拌反應6.5小時后冷卻，減壓蒸餾除去溶劑，冷卻后過濾，濾餅加入純水中，加入氫氧化鈉和甲醇，加熱，用活性炭脫色，濾液用鹽酸調節至ph為3，冷卻后過濾，濾餅用二噁烷重結晶，即得替諾昔康。
所述步驟(1)中3-氯磺酰基-2-噻吩甲酸甲酯、純水、甘氨酸甲酯鹽酸鹽的水溶液、縛酸劑水溶液的質量比為8.1:19:17.5:35.5，甘氨酸甲酯鹽酸鹽的水溶液的濃度為500g/l，水洗采用純水洗滌，洗滌至洗水的電導率低于20μs/cm，烘干采用真空干燥，甲醇重結晶過程為，將洗滌后的濾餅加入甲醇，溶解后過濾，將濾液減壓蒸餾，將甲醇蒸餾出去得到的固體，經過4次溶解、過濾、蒸餾。
所述步驟(2)中3-((n-(甲氧羰基)甲基)磺酰基)-2-噻吩甲酸甲酯、甲醇鈉、無水甲醇和純水的質量比為9：28.5：16.5：185，甲醇鈉純度為31.5％，鹽酸的質量分數為12.5％，蒸除溶劑過程采用減壓蒸餾，蒸餾溫度為85℃，水洗采用純水洗滌，洗滌至洗水的電導率低于20μs/cm，烘干采用真空干燥。
所述步驟(3)中4-羥基-2-甲基-2h-噻吩并(2,3e)-1,2-噻嗪-3-甲酸甲酯-1,1-二氧化物、甲醇、硫酸二甲酯甲醇溶液、氫氧化鈉溶液和純水的質量比為5.1:22:5.1:7.2：51，硫酸二甲酯的甲醇溶液的濃度為710g/l,氫氧化鈉溶液的質量分數為50％，鹽酸的質量分數為8.5％，水洗采用純水洗滌，洗滌至洗水的電導率低于20μs/cm，甲醇重結晶過程為，將洗滌后的濾餅加入甲醇，溶解后過濾，將濾液減壓蒸餾，將甲醇蒸餾出去得到的固體，經過6次溶解、過濾、蒸餾。
所述步驟(4)中4-羥基-2-甲基-2h-噻吩并(2,3e)-1,2-噻嗪-3-甲酸甲酯-1,1-二氧化物、二甲苯、2-氨基吡啶的二甲苯溶液、純水、氫氧化鈉和甲醇的質量比為5.6：295：3.5:17:1.25:58，二噁烷重結晶過程為，將過濾后的濾餅加入二噁烷，溶解后過濾，將濾液減壓蒸餾，將二噁烷蒸餾出去得到的固體，經過7次溶解、過濾、蒸餾即得，重結晶得到的替諾昔康經過冷凍干燥處理。
實施例3
一種替諾昔康的制備方法，其包括以下步驟：
(1)3-((n-(甲氧羰基)甲基)磺酰基)-2-噻吩甲酸甲酯的制備，將3-氯磺酰基-2-噻吩甲酸甲酯溶解到純水中，室溫下滴加甘氨酸甲酯鹽酸鹽的水溶液，同時滴加11％的縛酸劑水溶液，滴加過程控制ph為7.8，滴加完成后室溫反應5.5小時，過濾，濾餅經水洗、烘干后用甲醇重結晶，得3-((n-(甲氧羰基)甲基)磺酰基)-2-噻吩甲酸甲酯；
(2)4-羥基-2h-噻吩并(2,3e)-1,2-噻嗪-3-甲酸甲酯-1,1-二氧化物的制備，將3-((n-(甲氧羰基)甲基)磺酰基)-2-噻吩甲酸甲酯、甲醇鈉和無水甲醇攪拌混合，然后回流反應2小時，反應溫度為110℃，然后冷卻至室溫，加純水稀釋，用鹽酸調節溶液至中性，蒸除溶劑，剩余物冷卻后用鹽酸酸化至ph為2.95。過濾，濾餅經水洗、干燥，得4-羥基-2h-噻吩并(2,3e)-1,2-噻嗪-3-甲酸甲酯-1,1-二氧化物；
(3)4-羥基-2-甲基-2h-噻吩并(2,3e)-1,2-噻嗪-3-甲酸甲酯-1,1-二氧化物的制備，將4-羥基-2h-噻吩并(2,3e)-1,2-噻嗪-3-甲酸甲酯-1,1-二氧化物和甲醇混合在室溫下攪拌，依次滴加硫酸二甲酯的甲醇溶液和氫氧化鈉溶液，滴加完成后室溫反應3.5小時，然后冷卻至10℃，加純水稀釋，用鹽酸酸化至ph為3.1，抽濾，濾餅經水洗、烘干，用甲醇重結晶，56℃真空干燥，得4-羥基-2-甲基-2h-噻吩并(2,3e)-1,2-噻嗪-3-甲酸甲酯-1,1-二氧化物；
(4)替諾昔康的制備，4-羥基-2-甲基-2h-噻吩并(2,3e)-1,2-噻嗪-3-甲酸甲酯-1,1-二氧化物、二甲苯和2-氨基吡啶的二甲苯溶液加熱至回流，攪拌反應6.5小時后冷卻，減壓蒸餾除去溶劑，冷卻后過濾，濾餅加入純水中，加入氫氧化鈉和甲醇，加熱，用活性炭脫色，濾液用鹽酸調節至ph為3，冷卻后過濾，濾餅用二噁烷重結晶，即得替諾昔康。
所述步驟(1)中3-氯磺酰基-2-噻吩甲酸甲酯、純水、甘氨酸甲酯鹽酸鹽的水溶液、縛酸劑水溶液的質量比為8.1:19:17.5:35.5，甘氨酸甲酯鹽酸鹽的水溶液的濃度為450g/l，水洗采用純水洗滌，洗滌至洗水的電導率低于20μs/cm，烘干采用冷凍干燥，甲醇重結晶過程為，將洗滌后的濾餅加入甲醇，溶解后過濾，將濾液減壓蒸餾，將甲醇蒸餾出去得到的固體，經過4次溶解、過濾、蒸餾。
所述步驟(2)中3-((n-(甲氧羰基)甲基)磺酰基)-2-噻吩甲酸甲酯、甲醇鈉、無水甲醇和純水的質量比為9：28.5：17.5：185，甲醇鈉純度為31.5％，鹽酸的質量分數為12.5％，蒸除溶劑過程采用減壓蒸餾，蒸餾溫度為85℃，水洗采用純水洗滌，洗滌至洗水的電導率低于20μs/cm，烘干采用真空干燥。
所述步驟(3)中4-羥基-2-甲基-2h-噻吩并(2,3e)-1,2-噻嗪-3-甲酸甲酯-1,1-二氧化物、甲醇、硫酸二甲酯甲醇溶液、氫氧化鈉溶液和純水的質量比為5.1:22:5.1:7.5：51，硫酸二甲酯的甲醇溶液的濃度為710g/l,氫氧化鈉溶液的質量分數為50％，鹽酸的質量分數為8.5％，水洗采用純水洗滌，洗滌至洗水的電導率低于20μs/cm，甲醇重結晶過程為，將洗滌后的濾餅加入甲醇，溶解后過濾，將濾液減壓蒸餾，將甲醇蒸餾出去得到的固體，經過6次溶解、過濾、蒸餾。
所述步驟(4)中4-羥基-2-甲基-2h-噻吩并(2,3e)-1,2-噻嗪-3-甲酸甲酯-1,1-二氧化物、二甲苯、2-氨基吡啶的二甲苯溶液、純水、氫氧化鈉和甲醇的質量比為5.6：295：3.5:17:1.31:55，二噁烷重結晶過程為，將過濾后的濾餅加入二噁烷，溶解后過濾，將濾液減壓蒸餾，將二噁烷蒸餾出去得到的固體，經過7次溶解、過濾、蒸餾即得，重結晶得到的替諾昔康經過真空干燥處理。
實施例4
一種替諾昔康的制備方法，其包括以下步驟：
(1)3-((n-(甲氧羰基)甲基)磺酰基)-2-噻吩甲酸甲酯的制備，將3-氯磺酰基-2-噻吩甲酸甲酯溶解到純水中，室溫下滴加甘氨酸甲酯鹽酸鹽的水溶液，同時滴加11％的縛酸劑水溶液，滴加過程控制ph為7.5，滴加完成后室溫反應5.5小時，過濾，濾餅經水洗、烘干后用甲醇重結晶，得3-((n-(甲氧羰基)甲基)磺酰基)-2-噻吩甲酸甲酯；
(2)4-羥基-2h-噻吩并(2,3e)-1,2-噻嗪-3-甲酸甲酯-1,1-二氧化物的制備，將3-((n-(甲氧羰基)甲基)磺酰基)-2-噻吩甲酸甲酯、甲醇鈉和無水甲醇攪拌混合，然后回流反應2小時，反應溫度為108℃，然后冷卻至室溫，加純水稀釋，用鹽酸調節溶液至中性，蒸除溶劑，剩余物冷卻后用鹽酸酸化至ph為2.9。過濾，濾餅經水洗、干燥，得4-羥基-2h-噻吩并(2,3e)-1,2-噻嗪-3-甲酸甲酯-1,1-二氧化物；
(3)4-羥基-2-甲基-2h-噻吩并(2,3e)-1,2-噻嗪-3-甲酸甲酯-1,1-二氧化物的制備，將4-羥基-2h-噻吩并(2,3e)-1,2-噻嗪-3-甲酸甲酯-1,1-二氧化物和甲醇混合在室溫下攪拌，依次滴加硫酸二甲酯的甲醇溶液和氫氧化鈉溶液，滴加完成后室溫反應3.5小時，然后冷卻至10℃，加純水稀釋，用鹽酸酸化至ph為3.0，抽濾，濾餅經水洗、烘干，用甲醇重結晶，56℃真空干燥，得4-羥基-2-甲基-2h-噻吩并(2,3e)-1,2-噻嗪-3-甲酸甲酯-1,1-二氧化物；
(4)替諾昔康的制備，4-羥基-2-甲基-2h-噻吩并(2,3e)-1,2-噻嗪-3-甲酸甲酯-1,1-二氧化物、二甲苯和2-氨基吡啶的二甲苯溶液加熱至回流，攪拌反應6.5小時后冷卻，減壓蒸餾除去溶劑，冷卻后過濾，濾餅加入純水中，加入氫氧化鈉和甲醇，加熱，用活性炭脫色，濾液用鹽酸調節至ph為3，冷卻后過濾，濾餅用二噁烷重結晶，即得替諾昔康。
所述步驟(1)中3-氯磺酰基-2-噻吩甲酸甲酯、純水、甘氨酸甲酯鹽酸鹽的水溶液、縛酸劑水溶液的質量比為8.1:15:17.5:35，甘氨酸甲酯鹽酸鹽的水溶液的濃度為450g/l，水洗采用純水洗滌，洗滌至洗水的電導率低于20μs/cm，烘干采用真空干燥或者冷凍干燥，甲醇重結晶過程為，將洗滌后的濾餅加入甲醇，溶解后過濾，將濾液減壓蒸餾，將甲醇蒸餾出去得到的固體，經過4次溶解、過濾、蒸餾。
所述步驟(2)中3-((n-(甲氧羰基)甲基)磺酰基)-2-噻吩甲酸甲酯、甲醇鈉、無水甲醇和純水的質量比為8.5：28：17.5：185，甲醇鈉純度為31.5％，鹽酸的質量分數為12.5％，蒸除溶劑過程采用減壓蒸餾，蒸餾溫度為85℃，水洗采用純水洗滌，洗滌至洗水的電導率低于20μs/cm，烘干采用真空干燥或者冷凍干燥。
所述步驟(3)中4-羥基-2-甲基-2h-噻吩并(2,3e)-1,2-噻嗪-3-甲酸甲酯-1,1-二氧化物、甲醇、硫酸二甲酯甲醇溶液、氫氧化鈉溶液和純水的質量比為5.1:20:5.1:7.5：51，硫酸二甲酯的甲醇溶液的濃度為710g/l,氫氧化鈉溶液的質量分數為50％，鹽酸的質量分數為8.5％，水洗采用純水洗滌，洗滌至洗水的電導率低于20μs/cm，甲醇重結晶過程為，將洗滌后的濾餅加入甲醇，溶解后過濾，將濾液減壓蒸餾，將甲醇蒸餾出去得到的固體，經過6次溶解、過濾、蒸餾。
所述步驟(4)中4-羥基-2-甲基-2h-噻吩并(2,3e)-1,2-噻嗪-3-甲酸甲酯-1,1-二氧化物、二甲苯、2-氨基吡啶的二甲苯溶液、純水、氫氧化鈉和甲醇的質量比為5.6：290：3.25:17:1.31:55，二噁烷重結晶過程為，將過濾后的濾餅加入二噁烷，溶解后過濾，將濾液減壓蒸餾，將二噁烷蒸餾出去得到的固體，經過7次溶解、過濾、蒸餾即得，重結晶得到的替諾昔康經過真空干燥處理。
最后說明的是，以上實施例僅用以說明本發明的技術方案而非限制，盡管參照較佳實施例對本發明進行了詳細說明，本領域的普通技術人員應當理解，可以對本發明的技術方案進行修改或者等同替換，而不脫離本發明技術方案的宗旨和范圍，其均應涵蓋在本發明的權利要求范圍當中。