本發明涉及一種治療2型糖尿病藥物卡格列凈中間體的制備方法，即一種2-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]-5-(4-氟苯基)噻吩的制備方法。
背景技術：
坎格列凈(canagliflozin，1)，化學名為(1s)-1,5-脫氫-1-c-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-d-葡萄糖醇水合物(2∶1)，是由mitsubishitanabepharma公司原研的一種口服c-糖苷類鈉依賴性葡萄糖2型共轉運體抑制劑。可通過阻斷近曲小管對葡萄糖的再吸收使濾過的葡萄糖從尿液中排出，從而達到降糖目的。2013年3月首次經美國fda批準上市，臨床用于治療2型糖尿病，商品名invokana。
2-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]-5-(4-氟苯基)噻吩是制備卡格列凈的關鍵中間體，其合成方法主要有以下幾種，一種方案是以5-溴-2-甲基苯甲酸為起始原料，經酰氯化，與2-對氟苯基噻吩付克酰基化，然后還原制得。該方案路線較短，但是起始原料合成難度大，成本高，價格昂貴。如文獻：pctint.appl.,2016098016;pctint.appl.,2016016852；另一種合成方案同樣是以5-硝基-2-甲基苯甲酰氯為起始原料，與2-溴-5-噻吩硼酸耦合反應，然后與2-對氟苯基噻吩付克酰基化，硝基還原，重氮化溴代制得。該合成方案路線長，收率低。如專利：cn104311532。第三種方案同樣是以2-甲基-5-溴苯甲醛為起始原料，與2-對氟苯基噻吩通過丁基鋰反應，然后還原制得，該工藝原料貴，用到丁基鋰，工藝危險性高。如專利：cn104987320。第四種方案是以2-噻吩甲醛為起始原料，與4-氟溴苯反應，然后氧化，酰氯化，與4-溴甲苯反應，然后還原制得，該反應路線較長，收率較低。如專利：eur.pat.appl.,20152918579。第五種合成方案是以鄰甲基苯甲酸為起始原料，經溴代，然后與2-對氟苯基噻吩發生付克反應，然后還原制得。該工藝路線用到溴，環境污染嚴重。如專利：cn103980263。
具體路線如下：
方案一的路線：
方案二的路線：
方案三的路線：
方案四的路線：
方案五的路線：
技術實現要素：
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本發明為了解決上述背景技術中的現有技術存在的問題，提供成本低廉，操作簡便的一種2-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]-5-(4-氟苯基)噻吩的制備方法，通過以4-溴甲苯為起始原料，通過4-溴甲苯與多聚甲醛與濃鹽酸反應，在氯化鋅催化下制備2-甲基-5-溴氯芐，然后將2-甲基-5-溴氯芐與2-對氟苯基噻吩溶于乙酸乙酯中，通過氯化鋅催化，80℃反應合成2-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]-5-(4-氟苯基)噻吩，本發明所采用的原料價格便宜易得，原料選擇多樣化，生產工藝易實現，易管控，所得最終產品純度高，無危險工藝，設備簡單，合成路線新穎，合成路線短，提升產能，降低生產加工成本。
本發明的合成路線如下：
本發明卡格列凈關鍵中間體的制備方法，其特征如下：
第一步：以4-溴甲苯與多聚甲醛在濃鹽酸中，以氯化鋅催化合成2-甲基-5-溴氯芐。
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第二步：2-甲基-5-溴氯芐，2-對氟苯基噻吩和氯化鋅溶于乙酸乙酯中，經付克烷基化反應制備2-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]-5-(4-氟苯基)噻吩。
ii
作為優選，第一步中2-甲基-5-溴氯芐由以下組分按重量份數比制備而成：4-溴甲苯160-180,多聚甲醛170-190，濃鹽酸170-180,氯化鋅25-30，乙酸乙酯280-320。
作為優選，第二步中2-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]-5-(4-氟苯基)噻吩由以下組分按重量份數比制備而成：2-甲基-5-溴氯芐100-120，乙酸乙酯240-260，2-對氟苯基噻吩75-90,氯化鋅60-80，水600-700。
作為優選，第一步中2-甲基-5-溴氯芐的制備步驟為：取4-溴甲苯160-180,多聚甲醛170-190，170-180濃鹽酸,氯化鋅25-30，50℃下反應6h，反應結束后，冷卻至室溫，280-320乙酸乙酯萃取，有機層水洗至中性，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓蒸餾回收溶劑，殘夜減壓蒸餾得到白色液體。
作為優選，第二步中2-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]-5-(4-氟苯基)噻吩的制備步驟為：取2-甲基-5-溴氯芐100-120，溶于240-260乙酸乙酯中，加入2-對氟苯基噻吩75-90,氯化鋅60-80，加熱回流反應6h,反應結束后，冷卻至室溫，加入水400-450，萃取，200-250水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液回收100kg,冷卻結晶得淺黃色結晶。
本發明的有益效果是：
本發明通過以4-溴甲苯為起始原料，通過4-溴甲苯與多聚甲醛與濃鹽酸反應，在氯化鋅催化下制備2-甲基-5-溴氯芐，然后將2-甲基-5-溴氯芐與2-對氟苯基噻吩溶于乙酸乙酯中，通過氯化鋅催化，80℃反應合成2-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]-5-(4-氟苯基)噻吩，本發明所采用的原料價格便宜易得，原料選擇多樣化，生產工藝易實現，易管控，所得最終產品純度高，無危險工藝，設備簡單，合成路線新穎，合成路線短，提升產能，降低生產加工成本。
具體實施方式
實施例1
第一步：2-甲基-5-溴氯芐的制備
取4-溴甲苯170kg,多聚甲醛180kg，180kg濃鹽酸,氯化鋅27kg，50℃下反應6h，反應結束后，冷卻至室溫，300kg乙酸乙酯萃取，有機層水洗至中性，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓蒸餾回收溶劑，殘夜減壓蒸餾得到白色液體162kg,收率74％。
第二步：2-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]-5-(4-氟苯基)噻吩的制備
取2-甲基-5-溴氯芐110kg，溶于250kg乙酸乙酯中，加入2-對氟苯基噻吩80kg,氯化鋅70kg，加熱回流反應6h,反應結束后，冷卻至室溫，加入水400kg，萃取，200kg水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液回收100kg,冷卻結晶得淺黃色結晶141kg，收率78％。
實施例2
第一步：2-甲基-5-溴氯芐的制備
取4-溴甲苯160kg,多聚甲醛170kg，170kg濃鹽酸,氯化鋅25kg，50℃下反應6h，反應結束后，冷卻至室溫，280kg乙酸乙酯萃取，有機層水洗至中性，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓蒸餾回收溶劑，殘夜減壓蒸餾得到白色液體160kg,收率73.8％。
第二步：2-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]-5-(4-氟苯基)噻吩的制備
取2-甲基-5-溴氯芐100kg，溶于240kg乙酸乙酯中，加入2-對氟苯基噻吩75kg,氯化鋅60kg，加熱回流反應6h,反應結束后，冷卻至室溫，加入水400kg，萃取，200kg水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液回收98kg,冷卻結晶得淺黃色結晶135kg，收率78％。