本發明屬于藥物合成技術領域，涉及酒石酸匹莫范色林雜質及其制備方法。
背景技術：
帕金森病(parkinson’sdisease,pd)，又稱震顫麻痹，是一種中老年人常見的慢性進展性中樞神經系統變性疾病，主要由基底神經節多巴胺受體功能退化引起，臨床表現為靜止性震顫、肌強直、運動遲緩和姿勢異常等癥狀。目前世界上約有700萬-1000萬帕金森病患者，其中一半的帕金森病患者會發展為精神病。帕金森精神病(parkinson’sdiseasepsychosis,pdp)往往在帕金森病后期出現，最常見的癥狀是視覺幻覺。全球每年因帕金森病患者治療和護理而產生的花費為410億英鎊，給帕金森病患者帶來嚴重的經濟負擔。
迄今為止，帕金森精神病的產生原因，醫學界尚未研究確切。由于精神疾病發病機理一般認為與其患者腦內多巴胺過多相關，普遍抗精神病藥物的作用機制是多巴胺d2受體的拮抗作用。然而，多巴胺d2受體拮抗劑除引起椎體外周的副作用，還會讓有精神疾病的帕金森病患者病情加重。
阿卡迪亞(acadiapharmaceuticals)是一家主要致力于精神神經類藥物開發的公司，旗下藥物nuplazidtm(api:pimavanserintartrate,中文名：酒石酸匹莫范色林)于2016年4月29日剛剛獲得美國fda的上市批準，主要適應癥為帕金森癥并發的精神疾病(幻覺和妄想癥)，據悉nuplazidtm是fda批準的首個、也是目前唯一用于該適應癥的藥物。目前研究數據表明，酒石酸匹莫范色林療效確切、安全性高、耐受性好，酒石酸匹莫范色林有望成為抗帕金森精神病藥物中最成功的新藥。
根據酒石酸匹莫范色林的合成工藝：
酒石酸匹莫范色林雜質產生情況如下：
目前專利us20070260064a1、wo2008144326a2、cn105153016a、cn101778821a僅報道了酒石酸匹莫范色林的兩個雜質：雜質d、雜質f，其中雜質f為中間體，雜質d的合成方法未見相關報道；雜質a、雜質b、雜質c、雜質e及其定向合成方法未見相關報道。
通過定向合成目標雜質，建立目標雜質的檢測方法，對酒石酸匹莫范色林中間體、原料藥的質量進行有效控制具有重要的意義。
技術實現要素：
本發明首次公開酒石酸匹莫范色林雜質a、雜質b、雜質c、雜質e。
具體地說，本發明公開的酒石酸匹莫范色林雜質a、雜質b、雜質c、雜質e，其化學結構式如下所示：
本發明涉及酒石酸匹莫范色林雜質a、雜質b、雜質c、雜質d、雜質e的制備方法。
本發明涉及酒石酸匹莫范色林雜質a、雜質b、雜質c的合成路線如下所示：
本發明涉及酒石酸匹莫范色林雜質d、雜質e的合成路線如下所示：
r為苯基、芐基、對硝基苯基、對硝基芐基。
本發明雜質的合成步驟如下：
(1)n-(4-異丁氧基芐基)亞氨基二甲酸二苯酯(雜質a)的制備
將4-異丁氧基芐胺、三乙胺、4-二甲氨基吡啶加入有機溶劑ⅰ，將該溶液冷卻至-10-5℃，此溫度下滴加氯甲酸苯酯，滴畢轉移至室溫，回流反應，反應畢，5％-10％稀鹽酸水溶液洗，飽和食鹽水洗，有機層無水硫酸鈉干燥，減壓旋干溶劑，所得固體用石油醚和乙酸乙酯混合溶劑重結晶得雜質a。
上述制備方法中4-異丁氧基芐胺、氯甲酸苯酯、三乙胺、dmap的摩爾比為1∶2.2-2.7∶3.5-5∶0.8-1.2
有機溶劑ⅰ為二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、甲苯、乙酸乙酯,優選二氯甲烷
重結晶溶劑石油醚和乙酸乙酯的體積比為：5-7.5∶1。
(2)4-異丁氧基芐基碳酸苯酯(雜質b)的制備
4-羥基苯甲醛與溴代異丁烷經烴化反應制得4-異丁氧基苯甲醛，4-異丁氧基苯甲醛與硼氫化鈉經還原反應制得4-異丁氧基芐醇，將4-異丁氧基芐醇與有機溶劑ⅰ和堿ⅱ混合，將該溶液冷卻至-10-5℃，此溫度下滴加氯甲酸苯酯，滴畢轉移至室溫反應，抽濾，濾液用質量分數1％-5％氫氧化鈉水溶液洗0.5-1.5mol/l稀鹽酸洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，減壓旋干溶劑，所得粗品經硅膠柱層析純化，洗脫劑采用石油醚/乙酸乙酯體系，乙酸乙酯：石油醚＝1:100-200。
上述合成步驟中堿ⅱ為三乙胺、吡啶、碳酸鉀，優選碳酸鉀。
(3)4-氟芐基(1-甲基哌啶-4-基)碳酸-4-異丁氧基芐基酯(雜質c)的制備
方法1：將雜質b、雜質f、堿ⅰ加入有機溶劑ⅱ中，在一定溫度下發生氨解反應，反應畢，抽濾，加入水，加入乙酸乙酯萃取，有機層飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，減壓旋干溶劑，所得粗品經硅膠柱層析純化，洗脫劑采用石油醚/乙酸乙酯體系，乙酸乙酯：石油醚＝1:10-15。
上述合成步驟中堿ⅰ為三乙胺、碳酸鉀，優選碳酸鉀。
上述合成步驟中有機溶劑ⅱ為n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、n-甲基吡咯烷酮,優選n,n-二甲基甲酰胺。
氨解反應溫度50-70℃。
方法2：將4-異丁氧基芐醇、堿ⅲ加入有機溶劑ⅰ中，在冰浴條件下滴入固體光氣的有機溶劑ⅰ，冰浴下反應半小時，轉移至室溫反應2-4h。將上述反應液慢慢滴入到含堿ⅲ、雜質f的有機溶劑ⅰ中，冰浴下反應半小時，室溫下反應4-8小時,反應畢加入飽和碳酸氫鈉水溶液洗，有機溶劑ⅰ萃取，有機層無水硫酸鈉干燥，減壓旋干溶劑，所得粗品經硅膠柱層析純化，洗脫劑采用石油醚/乙酸乙酯體系，乙酸乙酯：石油醚＝1:10-15。
堿ⅲ為三乙胺、碳酸鉀、二異丙基乙基胺,優選二異丙基乙基胺。
(4)n,n’-二(4-異丁氧基芐基)脲(雜質d)的制備
將4-異丁氧基芐胺醋酸鹽、碳酸鉀加入有機溶劑ⅰ中，將該溶液冷卻至-10-5℃，此溫度下滴加氯甲酸酯，滴畢轉移至室溫反應，反應畢抽濾，4％-8％稀鹽酸水溶液洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，有機層減壓旋干，得化合物ⅰ。將化合物ⅰ、堿ⅰ、4-異丁氧基芐胺加入有機溶劑ⅱ，一定溫度下發生氨解反應，反應畢，抽濾，濾液加入水中劇烈攪拌，抽濾，濾餅烘干，用乙酸乙酯和無水乙醇混合溶劑重結晶。
化合物ⅰ的化學結構
上述合成方法中r為苯基、芐基、對硝基苯基、對硝基芐基。
氨解反應溫度為50-70℃。
重結晶溶劑乙酸乙酯與乙醇的體積比為4.5-6∶1。
(5)n-(4-異丁氧基芐基)-n’-(4-氟芐基)脲(雜質e)的制備
方法1：將化合物ⅰ、堿ⅰ、對氟芐胺加入有機溶劑ⅱ，一定溫度下發生氨解反應，反應畢，抽濾，濾液加入水中劇烈攪拌，抽濾，濾餅烘干，用乙酸乙酯重結晶。
氨解反應溫度為50-70℃。
方法2：將對氟芐胺、碳酸鉀加入有機溶劑ⅰ中，將該溶液冷卻至-10-5℃，此溫度下滴加氯甲酸酯，滴畢轉移至室溫反應，反應畢抽濾，5％-10％稀鹽酸水溶液洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，有機層旋干，得化合物ⅱ。將化合物ⅱ、堿ⅰ、4-異丁氧基芐胺加入有機溶劑ⅱ，一定溫度下發生氨解反應，反應畢，抽濾，濾液加入水中劇烈攪拌，抽濾，濾餅烘干，用乙酸乙酯重結晶。
化合物ⅱ的化學結構
化合物ⅱ中r為：苯基、芐基、對硝基苯基、對硝基芐基。
氨解反應溫度為50-70℃。
具體實施方式
下列實例進一步說明本發明，但本發明并不受其限制。
實施例1：n-(4-異丁氧基芐基)亞氨基二甲酸二苯酯(雜質a)制備
于室溫下將5.2g(0.029mol)4-異丁氧基芐胺、11.7g(0.116mol)三乙胺、3.5g(0.029mol)4-二甲氨基吡啶(dmap)加入300ml二氯甲烷中，將該溶液冷卻至-5℃-0℃。在-5℃-0℃下滴加11.3g(0.072mol)氯甲酸苯酯，40min滴畢，轉移至室溫，升溫至40℃下反應12h。反應畢，反應液用400ml×2(8％)稀鹽酸水溶液洗滌，分層，有機層300ml水洗，300ml×2飽和食鹽水洗，有機層用無水硫酸鈉干燥，減壓旋蒸除去溶劑得11.5g淡黃色固體粗品，加入60ml石油醚和8ml乙酸乙酯，60℃重結晶，得7.8g白色固體，收率：63.9％，純度：99.1％，mp:93.8-95.4℃。esi-msm/z:442.3[m+na]+，1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ7.44(t,j＝7.8hz,4h,arh)，7.39(d,j＝8.4hz,2h,arh(isobutoxy))，7.29(t,j＝7.8hz,2h,arh)，7.20(d,j＝8.4hz,4h,arh)，6.97(d,j＝8.4hz,2h,arh(isobutoxy))，5.04(s,2h,nch2)，3.73(d,j＝6.6hz,2h,och2)，2.04-1.97(m,1h,ch)，0.97(d,j＝6.6hz,6h,2ch3).
實施例2：4-異丁氧基芐基碳酸苯酯(雜質b)制備
于室溫下將50.0g(0.41mol)對羥基苯甲醛、84.8g(0.62mol)碳酸鉀、2.0g(0.012mol)碘化鉀加入200mln,n-二甲基甲酰胺中，室溫下攪拌10min，加入111.4g(0.82mol)溴代異丁烷，升溫至83℃反應24h。反應畢，抽濾，濾液倒入300ml質量分數4％氫氧化鈉水溶液攪拌5min，350×2的乙酸乙酯萃取2次，合并有機層，有機層500ml×2飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑得64.6g淡黃色油狀物粗品4-異丁氧基苯甲醛，收率：88.5％，
于室溫下將27.6g(0.73mol)硼氫化鈉加入300ml四氫呋喃中，將該混合物冷卻至0℃，64.6g(0.36mol)4-異丁氧基苯甲醛粗品加入100ml四氫呋喃中，將此混合液滴加至冷卻至0℃硼氫化鈉的四氫呋喃混合液中，1h滴畢轉移至室溫反應18h。反應畢，加入20ml水淬滅，抽濾，濾液減壓蒸除溶劑，殘留物加入300ml二氯甲烷，200ml×3飽和食鹽水洗，有機層無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑得52.0g淡黃色油狀物粗品4-異丁氧基芐醇，收率：80.3％，
于室溫將52.0g(0.29mol)4-異丁氧基芐醇、60.0g(0.44mol)碳酸鉀、加入400ml二氯甲烷中，將該懸浮液冷卻至-5℃-0℃。在-5℃-0℃下滴加45.0g(0.29mol)氯甲酸苯酯，1h滴畢，轉移至室溫反應15h。反應畢，抽濾，濾液用400ml質量分數1％氫氧化鈉水溶液洗，400ml×2的1mol/l稀鹽酸洗，400ml×3飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑得60.5g淡黃色油狀物粗品，收率69.8％。粗品經硅膠柱層析純化(乙酸乙酯：石油醚＝1:100)得無色透明液體。esi-msm/z:301.1[m+h]+，323.1[m+na]+，1hnmr(400mhz，dmso-d6):δ7.37(t,j＝8.0hz,2h,arh)，7.21(t,j＝8.4hz,3h,arh)，7.11(d,j＝8.0hz,2h,arh)，6.90(d,j＝8.4hz,2h,arh)，4.21(s,2h,och2)，3.72(d,6.4hz,2h,och2)，2.05-1.95(m,1h,och2ch)，0.97(d,j＝6.8hz,6h,2ch3)。
實施例3：以方法1制備4-氟芐基(1-甲基哌啶-4-基)碳酸-4-異丁氧基芐基酯(雜質c)
方法1：于室溫下將15.0g(0.035mol)4-異丁氧基芐基碳酸苯酯(雜質b)粗品、7.8g(0.035mol)n-(4-氟芐基)-1-甲基-4-哌啶、8.0g(0.058mol)碳酸鉀加入80mln,n-二甲基甲酰胺中，升溫至50℃反應5h。反應畢，抽濾，加入100ml水，150ml×2乙酸乙酯萃取，有機層300ml×3飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑得10.5g黃褐色油狀物粗品，收率70.0％。粗品經硅膠柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得無色透明液體。esi-ms:429.4[m+h]+，451.3[m+na]+，1hnmr(600mhz,dmso-d6):δ7.25(dd,j＝8.4hz,5.4hz,2h,arh)，7.11(d,j＝8.4hz,4h,arh)，6.84(d,j＝8.4hz,2h,arh)，4.42(s,2h,och2)，4.19(s,2h,nch2)，4.09(m,1h,nch)，3.70(d,j＝6.6hz,2h,och2)，3.03(d,j＝11.4hz,2h,ch2)，2.45-2.41(m,2h,ch2)，2.38(s,3h,nch3)，2.02-1.96(m,1h,och2ch)，1.81-1.74(m,2h,ch2)，1.51(d,j＝12.6hz,2h,ch2)，0.97(d,j＝6.6hz,6h,2ch3)
實施例4：以方法2制備4-氟芐基(1-甲基哌啶-4-基)碳酸-4-異丁氧基芐基酯(雜質c)
方法2：將10.0g(0.056mol)4-異丁氧基芐醇、10.8g(0.084mol)二異丙基乙基胺加入50ml二氯甲烷中，在冰浴條件下滴入含16.5(0.056mol)三光氣的20ml二氯甲烷混合液，冰浴下反應半小時，轉移至室溫反應2h。將上述反應液慢慢滴入到含3.6g(0.028mol)二異丙基乙基胺、12.3g(0.055mol)n-(4-氟芐基)-1-甲基-4-哌啶的30ml二氯甲烷混合液中，冰浴下反應半小時，室溫下反應4小時,反應畢加入100ml飽和碳酸氫鈉水溶液洗，30ml二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉干燥，減壓旋干溶劑15.2g黃褐色油狀物粗品，收率63.9％。粗品經硅膠柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得無色透明液體。esi-ms:429.4[m+h]+451.3[m+na]+，1hnmr(600mhz,dmso-d6):δ7.28(dd,j＝8.4hz,5.4hz,2h,arh)，7.15(d,j＝8.4hz,4h,arh)，6.82(d,j＝8.4hz,2h,arh)，4.39(s,2h,och2)，4.22(s,2h,nch2)，4.07(m,1h,nch)，3.73(d,j＝6.6hz,2h,och2)，3.01(d,j＝11.4hz,2h,ch2)，2.45-2.41(m,2h,ch2)，2.35(s,3h,nch3)，2.02-1.96(m,1h,och2ch)，1.81-1.74(m,2h,ch2)，1.50(d,j＝12.6hz,2h,ch2)，0.97(d,j＝6.6hz,6h,2ch3)
實施例5：n,n’-二(4-異丁氧基芐基)脲(雜質d)制備
于室溫將100g(0.418mol)4-異丁氧基芐胺醋酸鹽、115.3g(0.836mol)碳酸鉀加入800ml二氯甲烷中，將該懸浮液冷卻至-5℃-0℃。在-5℃-0℃下滴加混有200ml二氯甲烷的68.5g(0.439mol)氯甲酸苯酯。1.5h滴畢，室溫反應3h后tlc監測基本無4-異丁氧基芐胺醋酸鹽剩余。反應完畢后，抽濾，以40ml×2二氯甲烷洗滌濾餅，濾液用800ml(10％)稀鹽酸水溶液洗滌，分層，有機層水500ml×2洗滌，干燥后，35℃減壓回收溶劑，得110.1g白色固體粗品。粗品加入120ml無水乙醇，78℃回流條件下固體全溶，反應液冷卻至50℃-55℃，產物約在50℃析晶，在此溫度下攪拌30min，冷卻至室溫繼續析晶45min，抽濾，濾餅冷乙醇洗滌。于50℃下真空干燥8h，得101.3gn-(4-異丁氧基芐基)氨基甲酸苯酯白色顆粒狀固體，收率81.0％，mp:97.9-99.3℃。esi-msm/z:322.2[m+na]+，1hnmr(400mhz，dmso-d6):δ8.24(t,j＝6.0hz,1h,nh)，7.37(t,j＝8.0hz,2h,arh)，7.21(t,j＝8.4hz,3h,arh)，7.11(d,j＝8.0hz,2h,arh)，6.90(d,j＝8.4hz,2h,arh)，4.20(d,j＝6.0hz,2h,nhch2)，3.72(d,6.4hz,2h,och2)，2.05-1.95(m,1h,och2ch)，0.97(d,j＝6.8hz,6h,2ch3)。
于室溫下將6.0g(0.02mol)n-(4-異丁氧基芐基)氨基甲酸苯酯、3.6g(0.02mol)4-異丁氧基芐胺、6.1g(0.044mol)碳酸鉀加入40mln,n-二甲基甲酰胺中，60℃下反應4h，反應畢抽濾，以5ml×2n,n-二甲基甲酰胺洗滌濾餅，合并濾液，將濾液緩慢倒入150ml水中，室溫攪拌2h，抽濾，濾餅20ml×2水洗滌。得7.2g類白色粗品，80ml乙酸乙酯與15ml無水乙醇混合溶劑，回流條件下重結晶，得5.2g白色固體，收率：67.5％，純度：98.7％，mp:156.8-157.8℃。esi-msm/z:385.3[m+h]+，407.3[m+na]+，1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ7.14(d,j＝8.4hz,4h,arh)，6.86(d,j＝8.4hz,4h,arh)，6.29(t,j＝6.0hz,2h,2nh)，4.14(d,j＝6.0hz,4h,2nhch2)，3.70(d,j＝6.4hz,4h,2och2)，1.99(m,2h,2ch)，0.96(d,j＝6.8hz,12h,4ch3)。
實施例6：以方法1制備n-(4-異丁氧基芐基)-n’-(4-氟芐基)脲(雜質e)
方法1：于室溫下將5.0g(0.017mol)n-(4-異丁氧基芐基)氨基甲酸苯酯、2.1g(0.017mol)對氟芐胺、5.1g(0.037mol)碳酸鉀加入40mln,n-二甲基甲酰胺中，60℃下反應4h，反應畢抽濾，以5ml×2n,n-二甲基甲酰胺洗滌濾餅，合并濾液，將濾液緩慢倒入150ml水中，室溫攪拌2h，抽濾，濾餅20ml×2水洗滌。得5.0g類白色粗品，50ml乙酸乙酯回流條件下重結晶，得4.1g白色固體，收率74.5％，純度：98.3％，mp:138.3-139.2℃。esi-msm/z:331.3[m+h]+，353.2[m+na]+，1hnmr(400mhz，dmso-d6):δ7.27(m,j＝8.4hz,2h,arh)，7.14(m,j＝8.4hz,4h,arh)，6.86(d,j＝8.4hz,2h,arh)，6.42(t,j＝6.0hz,1h,nh)，6.36(t,j＝6.0hz,1h,nh)，4.20(d,j＝6.0hz,2h,nhch2)，4.14(d,j＝6.0hz,2h,nhch2)，3.70(d,j＝6.4hz,2h,och2)，1.99(m,1h,ch)，0.97(d,j＝6.8hz,6h,2ch3)。
實施例7：以方法2制備n-(4-異丁氧基芐基)-n’-(4-氟芐基)脲(雜質e)
方法2：于室溫下將20g(0.16mol)對氟芐胺、44.1g(0.32mol)碳酸鉀加入200ml二氯甲烷中，將該溶液冷卻至-5℃-0℃。在-5℃-0℃下滴加24.9g氯甲酸苯酯，1.5h滴畢，轉移至室溫反應5h。反應畢，抽濾，以20ml×2二氯甲烷洗滌濾餅，合并濾液，濾液用300ml(5％)稀鹽酸水溶液洗滌，分層，有機層300ml水洗，300ml飽和食鹽水洗，有機層用無水硫酸鈉干燥，減壓除去溶劑得35g類白色固體粗品，加入30ml乙醇，回流條件下重結晶，得28gn-(4-氟芐基)氨基甲酸苯酯白色固體，收率：71.4％，mp:91.5-92.4℃。esi-msm/z:246.2[m+h]+，268.2[m+na]+，1hnmr(600mhz,dmso-d6):δ8.36(t,j＝6.0hz,1h,nh)，7.40(d,j＝8.4hz,2h,arh)，7.38(dd,j＝8.4hz,5.4hz,2h,arh)，7.22-7.15(m,5h,arh)，4.31(d,j＝6.0hz,2h,nhch2)。
于室溫下將7.0g(0.029mol)n-(4-氟芐基)氨基甲酸苯酯、5.2g(0.029mol)4-異丁氧基芐胺、8.7g(0.063mol)碳酸鉀加入40mln,n-二甲基甲酰胺中，60℃下反應4h，反應畢抽濾，以5ml×2n,n-二甲基甲酰胺洗滌濾餅，合并濾液，將濾液緩慢倒入150ml水中，室溫攪拌2h，抽濾，濾餅20ml×2水洗滌。得8.5g類白色粗品，90ml乙酸乙酯回流條件下重結晶，得7.2g白色固體，收率76.6％，純度：98.1％，mp:138.1-139.1℃。esi-msm/z:331.3[m+h]+，353.2[m+na]+，1hnmr(400mhz，dmso-d6):δ7.24(m,j＝8.4hz,2h,arh)，7.13(m,j＝8.4hz,4h,arh)，6.84(d,j＝8.4hz,2h,arh)，6.40(t,j＝6.0hz,1h,nh)，6.34(t,j＝6.0hz,1h,nh)，4.22(d,j＝6.0hz,2h,nhch2)，4.13(d,j＝6.0hz,2h,nhch2)，3.68(d,j＝6.4hz,2h,och2)，1.98(m,1h,ch)，0.97(d,j＝6.8hz,6h,2ch3)。