本申請是中國申請號為201110355112.5、發明名稱為“光學活性的3-(鄰苯二甲酰亞氨基)哌啶及其制備方法”且申請日為2005年11月2日的專利申請的分案申請。
本發明涉及制備手性8-(3-氨基哌啶-1-基)-黃嘌呤、其對映異構體及其生理上可耐受鹽的改良方法。
背景技術：
下列通常結構的8-(3-氨基哌啶-1-基)-黃嘌呤
其中r1為，例如任選取代的芳基甲基或任選取代的雜芳基甲基，r2為，例如烷基，及r3為，例如任選取代的芐基或直鏈或支鏈鏈烯基或炔基，已從國際專利申請案wo02/068420、wo04/018468、wo04/018467、wo2004/041820及wo2004/046148中得知，其中描述了具有有價值藥理性質的化合物，其包括，特別是對酶二肽基肽酶iv(dpp-iv)活性的抑制作用。因此，此類化合物適合用于預防或治療增加的dpp-iv活性相關的疾病或癥狀，或其可通過降低dpp-iv活性來預防或減輕疾病或癥狀，特別是i型或ii型糖尿病或葡萄糖耐量的降低。
wo04/018468公開了一種制備方法，其中8-(3-氨基哌啶-1-基)-黃嘌呤是通過將相應的通式(ii)的叔丁氧羰基保護的衍生物去保護來制備。
在該方法中，雜質很難移除，特別是在工業級制備上會發生，這可歸因于所用的保護基。因此，此方法不適合用于工業上制備8-(3-氨基哌啶-1-基)-黃嘌呤，特別是對純度有嚴格要求的藥品制備。再者，此方法在制備對映異構體性的純的(enantiomericallypure)前體3-(叔丁氧羰基氨基)哌啶上具有復雜且昂貴的缺點。然而，由于副作用的風險及將劑量降至最低的考慮，對映異構體性純的活性物質對醫藥的應用是優選的。這些情況對該現知的工業制備對映異構性純8-(3-氨基哌啶-1-基)-黃嘌呤的適用性為不利的。
考慮了上述該已知制備方法的缺點，本發明的目的是提供一種使用易得的高化學純及光學純的起始物質，及無高技術成本及不便性下制備對映異構體性純的8-(3-氨基哌啶-1-基)-黃嘌呤的方法。該新穎方法亦適用于工業級合成，因此可作為商業應用。
此目的可通過以本發明的方法制備手性8-(3-氨基哌啶-1-基)-黃嘌呤來達到。除了高產率的工業可行性外，絕佳的化學及光學純度為本發明合成路徑的其他的優點。
技術實現要素：
根據本發明的方法，適當的黃嘌呤前體(iii)是根據流程1的對映異構體性純的或外消旋的(3-苯二甲酰亞氨基(phthalimido))-哌啶，在適當的溶劑中于20至160℃、優選為80至140℃的溫度下反應。所用的溶劑，例如可為四氫呋喃(thf)、二
在上述的化學式中，
x為離去基團，其是選自鹵素，例如氟、氯或溴原子，或磺酸酯，例如苯基磺酰基氧基、對甲苯磺酰基氧基、甲基磺酰基氧基或三氟甲基磺酰基氧基的基團。
r1為苯基羰基甲基、芐基、萘基甲基、吡啶基甲基、嘧啶基甲基、喹啉基甲基，異喹啉基甲基、喹唑啉基甲基、喹喔啉基甲基、萘啶基甲基或菲啶基甲基，其中芳族或雜芳族基團在各情況下被ra單或二取代，而該取代基可為相同或不同，及
ra為氫、氟、氯或溴原子或氰基、甲基、三氟甲基、乙基、苯基、
甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或乙氧基，
或二個ra基，當它們與相鄰的碳原子鍵結時，還可為-o-ch2-o-或
-o-ch2-ch2-o-基，
r2為甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基或苯基及
r3為2-丁烯-1-基、3-甲基-2-丁烯-1-基、2-丁炔-1-基、2-氟芐基、2-氯芐基、2-溴芐基、2-碘芐基、2-甲基芐基、2-(三氟甲基)芐基或2-氰基芐基。
該方法優選的是用于這些化合物，其中
x為氯或溴原子，
r1為苯基羰基甲基、芐基、萘基甲基、吡啶基甲基、嘧啶基甲基、喹啉基甲基，異喹啉基甲基、喹唑啉基甲基、喹喔啉基-甲基或萘啶基甲基，其中芳族或雜芳族基團在各情況下被ra單或二取代，而該取代基可為相同或不同，及
ra為氫、氟或氯原子或氰基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基，
r2為甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基或苯基及
r3為2-丁烯-1-基、3-甲基-2-丁烯-1-基、2-丁炔-1-基、2-氟芐基、2-氯芐基、2-溴芐基、2-碘芐基、2-甲基芐基、2-(三氟甲基)芐基或2-氰基芐基基團。
該方法優選的是用于那些化合物，其中
x為氯或溴原子
r1為氰基芐基、(氰基吡啶基)甲基、喹啉基甲基，(甲基喹啉基)甲基、異喹唑啉基甲基、(甲基異喹啉基)甲基、喹唑啉基甲基、(甲基喹唑啉基)甲基、喹喔啉甲基、(甲基喹喔啉基)甲基、(二甲基喹喔啉基)甲基或萘啶基甲基，
r2為甲基、環丙基或苯基及
r3為2-丁烯-1-基、3-甲基-2-丁烯-1-基、2-丁炔-1-基、2-氯芐基、2-溴芐基或2-氰基芐基，
但特別是對化合物1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(r)-氨基哌啶-1-基)-黃嘌呤、1-[(3-甲基異喹啉-1-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((r)-3-氨基哌啶-1-基)-黃嘌呤及1-[(3-氰基哌啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(r)-氨基哌啶-1-基)-黃嘌呤，其中x為溴。
在各情況下優選的是使用(r)-3-(苯二甲酰亞氨基)哌啶作為試劑。式(iii)化合物的制備已描述于上述引用的文獻中，且可根據已知的方法來進行。
本發明還提供制備光學活性3-(苯二甲酰亞氨基)哌啶的方法。在此方法中，先將3-氨基吡啶根據已知的方法氫化。然后將由此得到的外消旋3-氨基哌啶通過鄰苯二甲酸酐轉變為相應的鄰苯二甲酰亞胺。從外消旋、粗鄰苯二甲酰亞胺(iv)溶液中通過d-酒石酸可選擇性地沉淀出該(r)對映異構體。毋須先將原來存在母液中的過量的d-酒石酸移除，以簡單方法通過添加l-酒石酸還可由鹽沉淀的母液中得到(iv)的(s)對映異構體。
此極簡單的式(iv)化合物的對映異構體的分離，令本領域技術人員非常驚訝。由氫化反應得來的外消旋堿不必預先純化來達到此目的。該方法本身甚至在工業級制備仍無任何問題。
此外，3-氨基哌啶與鄰苯二甲酸酐的出乎意料完全的反應本身令人驚訝，因為根據文獻(例如美國專利4,005,208，特別是實施例27)，除了所需的產物外，混合物中預期會含有環上氮原子被酰化的衍生物。
下列實施例將更詳細的說明本發明：
實施例1：
3-(苯二甲酰亞氨基)哌啶的r對映異構體的d-酒石酸鹽
a.氫化作用：
將10.00kg(106.25mol)的3-氨基吡啶、500g工業級的活性炭及65升醋酸先裝入氫化反應器中。將50g的nishimura催化劑(市售的銠/鉑混合催化劑)加入2.5升的醋酸中形成漿液并沖入(flushin)2.5升的醋酸。于50℃及100bar的氫氣壓下進行氫化，直到停止吸收氫氣，及隨后于50℃進行后氫化(post-hydrogenation)反應30分鐘。將催化劑及活性炭濾出并以10升的醋酸洗滌。毋須純化將產物溶液進行進一步的反應。
反應亦可在較不嚴格的壓力下進行。
b.酰化作用
先將15.74kg(106.25mol)的鄰苯二甲酸酐裝入反應器中。并與由氫化反應得來的濾液混合。將其沖入7.5升的醋酸并隨后將反應混合物加熱回流，在此期間一小時內，蒸餾出約30％所用的醋酸。將反應溶液冷卻至90℃。毋須純化將產物溶液進行進一步的反應。
c.旋光拆開
將加熱至50℃的11.16kgd(-)-酒石酸(74.38mol)的50升的無水乙醇溶液于90℃計量加入酰化反應溶液中。將其中沖入10升的無水乙醇并于90℃攪拌30分鐘，在此期間產物結晶出。冷卻至5℃后，將產物離心及以無水乙醇洗滌。毋須純化將產物溶液進行進一步的反應。
d.重結晶
將濕的粗產物置于50升丙酮及90升水的混合物中加熱回流直到溶液形成。隨后，溶液冷卻至5℃，在此期間有產物結晶出。將懸浮液于5℃攪拌30分鐘，并將產物離心，最后用20升丙酮和10升水的混合物洗滌。將混合物在45℃在惰性條件下在干燥箱中干燥。
產率：11.7-12.5kg(理論值的29-31％)
實施例2
合成1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(r)-氨基哌啶-1-基)-黃嘌呤
a.2-氯甲基-4-甲基喹唑啉
先裝入10.00kg(73.98mol)的2-氨基苯乙酮并加入24.5升的1,4-二
先向另一反應器中裝入122升水及62.04kg(775.31mol)氫氧化鈉溶液(50％)的混合物并冷卻至6℃。分次加入第一反應器的反應混合物。內部的溫度不超過11℃。隨后，首先將第一反應器用6升1,4-二
產率：10.5-12.1kg(理論值的74-85％)
b.1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴黃嘌呤
將10.00kg(33.66mol)的3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴黃嘌呤、7.13kg(37.02mol)2-氯甲基-4-甲基喹唑啉、3.92kg(37.02mol)無水碳酸鈉及30升n-甲基-2-吡咯烷酮先裝入反應器中。將反應器內容物加熱至140℃并于140℃攪拌2小時。反應結束后，將反應混合物冷卻至80℃并用60升的96％乙醇稀釋，隨后于70℃用55升的水稀釋。于60℃，計量加入4.04kg(67.32mol)醋酸并沖入5升的水。將生成的懸浮液于60℃攪拌30分鐘，然后冷卻至23℃并再攪拌30分鐘。隨后將產物離心并先以20升96％乙醇及20升水的混合物洗滌，然后以40升96％乙醇及40升水的混合物洗滌。于45℃在惰性條件下(underinertization)在干燥箱中干燥。
產率：11.6-12.6kg(理論值的76-83％)
c.1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(r)-苯二甲酰亞氨基哌啶-1-基)-黃嘌呤
將10.00kg(22.06mol)的1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴黃嘌呤、12.59kg(33.09mol)的3-(苯二甲酰亞氨基)哌啶d-酒石酸鹽及17.5升的n-甲基-2-吡咯烷酮先裝入反應器中。將反應器內容物加熱至140℃。達到此溫度后，于20分鐘內計量加入11.41kg(88.24mol)的二異丙基乙胺。向原料容器中沖入2.5升的n-甲基-2-吡咯烷酮及隨后將反應混合物于140℃攪拌2小時。反應結束后，將反應混合物冷卻至60℃并以80升的甲醇稀釋。將生成的懸浮液于50℃攪拌30分鐘，然后冷卻至23℃并再攪拌30分鐘。隨后將產物離心并各以20升的甲醇洗滌3次。于45℃在惰性條件下在干燥箱中干燥。
產率：12.0-12.5kg(理論值的90-94％)
d.1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(r)-氨基哌啶-1-基)-黃嘌呤
將1800kg(3mol)的1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(r)-苯二甲酰亞氨基哌啶-1-基)-黃嘌呤于18升的甲苯中加熱至80-85℃。隨后，于75-80℃將1.815升(30mol)的乙醇胺加到懸浮液中。將混合物于80-85℃攪拌2小時使反應完全，在此期間有固體進入溶液中。隨后進行相分離。用溫熱的甲苯洗滌乙醇胺層二次(每次4升)。將合并的甲苯層每次各以8升的水于75-80℃洗滌二次。將22升的甲苯于減壓下由甲苯層中蒸餾出。于40-50℃計量4升的叔丁基甲醚加至生成的懸浮液中并隨后冷卻至0-5℃。經過濾分離出產物，用叔丁基甲醚洗滌并抽真空干燥(suctiondry)。之后將濕的粗物質與5倍量的無水乙醇加熱回流并將該熱溶液經活性炭過濾凈化。將濾液冷卻至20℃后，開始結晶，將其用叔丁基甲基醚稀釋成二倍體積。將懸浮液冷卻至2℃，另再攪拌2小時，抽濾并于45℃在真空干燥箱中干燥。
產率：1174g(理論值的83.2％)
步驟d的另一種方法：
將1400kg(2.32mol)的1-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(r)-苯二甲酰亞氨基哌啶-1-基)-黃嘌呤先置入4.9升的四氫呋喃中，隨后加熱至55-65℃。之后，將350ml的水及1433g(2.32mol)的乙醇胺加到懸浮液中。將混合物于60-63℃再攪拌3小時使反應完全。之后，加入619ml的45％的氫氧化鈉溶液及3.85升的水，并將混合物于55-65℃攪拌30分鐘，然后向反應混合物中加入5.6升的甲苯，將混合物攪拌15分鐘，之后進行相分離。以2.8升的水于55-65℃洗滌有機層，隨后分離。減壓下從有機層蒸餾出4.2升。之后，于65-75℃加入1.4升的甲基環己烷，在此期間產物結晶。將懸浮液在15-25℃攪拌8-16小時，然后冷卻至0-5℃。將產物過濾分離，用4.2升的甲基環己烷洗滌，抽真空干燥并于35℃減壓干燥。隨后將干燥的粗物質(991g)與5倍量的甲醇加熱回流，加入活性炭并過濾混合物。將甲醇蒸餾出使濾液體積降至1.5升。將濾液冷卻至45-55℃后，以叔丁基甲醚稀釋成四倍體積。懸浮液冷卻至0-5℃，攪拌2小時，抽濾、用叔丁基甲醚洗滌并于35℃在真空干燥箱中干燥。
產率：899g(81.9％的理論值)
實施例3
1-[(3-氰基-吡啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(r)-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤
a.3-氰基-2-(氯甲基)-吡啶
將165.5g(0.98mol)的2-羥基甲基-3-吡啶甲酰胺(pyridinecarboxamide)與270ml的三氯氧化磷(phosphorusoxychloride)共同于90-100℃加熱1小時。將反應混合物冷卻至室溫及隨后于50-60℃逐滴加入約800ml的水。待三氯氧化磷水解后，冷卻下以氫氧化鈉溶液中和，在此期間沉淀出產物。將其過濾，以300ml的水洗滌及隨后于35-40℃下干燥。
產率：122.6g(理論值的82％)
步驟a的另一種方法：3-氰基-2-(氯甲基)吡啶
將20.0g(131.45mmol)的2-羥基甲基-3-吡啶甲酰胺懸浮于110ml的乙腈中并加熱至78℃。于15分鐘內，計量加入60.65g(395.52mmol)的三氯氧化磷至混合物中并將混合物于81℃加熱2小時。于22℃冷卻后，將反應混合物置于200ml的水中于40℃下攪拌。加入100ml的甲苯后，以氫氧化鈉溶液冷卻下中和。進行相分離后，以100ml的水洗滌有機層。移出有機層并減壓蒸發溶劑得到起初生成的油狀殘留物，將其靜置使其結晶。
產率：16.66g(理論值的83％)
b.1-[(3-氰基-吡啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴黃嘌呤
將202g(0.68mol)的3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴黃嘌呤、188.5g(1.36mol)的無水碳酸鉀及1.68升的n-甲基-2-吡咯烷酮(pyrrolidone)先裝入反應器中并加熱至70℃。隨后，逐滴加入119g(0.75mol)的2-氯甲基-3-氰基吡啶的240ml的n-甲基-2-吡咯烷酮(pyrrolidine)(nmp)溶液。將反應器內容物于70℃下攪拌19小時。待反應結束后，將2.8升的水加到反應混合物中并冷卻至25℃。將產物過濾出，以2升的水洗滌并于70℃在惰性條件下在干燥箱中干燥。產率：257.5g(理論值的91％)
c.1-[(3-氰基-吡啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(r)-苯二甲酰亞氨基哌啶-1-基)-黃嘌呤
將230g(0.557mol)的1-[(3-氰基-吡啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-溴黃嘌呤、318g(0.835mol)的3-(苯二甲酰亞氨基)哌啶d-酒石酸鹽及1.15升的n-甲基-2-吡咯烷酮先裝入反應器中。將反應器內容物加熱至140℃。待達到此溫度后，在20分鐘內計量加入478ml(2.78mol)的二異丙基乙胺，隨后將反應混合物于140℃攪拌2小時。之后，將反應混合物冷卻至75℃并以720ml的甲醇稀釋，之后，于68-60℃加入2.7升水并將混合物冷卻至25℃。將產物過濾出并以2升的水洗滌。于70℃在惰性條件下在干燥箱中進行干燥。
之后將得到的粗產物置于1升的甲醇中煮沸攪拌，熱過濾，以200ml的甲醇沖洗，隨后于70℃惰性條件下干燥。
產率：275g(理論值的88％)
d.1-[(3-氰基-吡啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(r)-氨基哌啶-1-基)-黃嘌呤
將412.5g(0.733mol)的1-[(3-氰基-吡啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(r)-苯二甲酰亞氨基哌啶-1-基)-黃嘌呤于4125ml的甲苯中加熱至80℃。隨后于75-80℃將445ml的乙醇胺(7.33mol)加到懸浮液中。將混合物于80-85℃再攪拌2小時，使反應完全，在此期間有固體進入溶液中。之后，進行相分離。將乙醇胺相用溫甲苯萃取二次(每次1升)。將合并的甲苯相于75-80℃以每次2升的水洗滌二次。用硫酸鈉干燥甲苯相，過濾并隨后于減壓下蒸餾將體積降至約430ml。之后于50-55℃計量加入1升的叔丁基甲醚，然后將混合物冷卻至0-5℃。將產物過濾分離，用叔丁基甲醚洗滌并于60℃在干燥箱中干燥。
產率：273g(理論值的86％)
熔點：188±3℃
類似實施例2及3，還制備出1-[(3-甲基異喹啉-1-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((r)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤。