一種可控制粒度的枸櫞酸鈉的精制工藝及實現裝置的制作方法

本發明涉及一種枸櫞酸鈉精制工藝，更具體地，涉及一種可控制粒度的枸櫞酸鈉的精制工藝及實現裝置。

背景技術：

枸櫞酸鈉在醫藥工業中廣泛用作抗血凝劑、螯合劑和抗氧增效劑、化痰藥和利尿藥；在洗滌劑工業中，可替代三聚磷酸鈉作為無毒洗滌劑的助劑；還用于釀造、注射液、攝影藥品和電鍍等領域。目前市面上的食品級無水枸櫞酸鈉與藥用的標準尚有差距，主要表現在鈣鹽、草酸鹽、砷鹽等雜質偏高，純度不夠，粒徑波動大難以掌控影響了枸櫞酸鈉的進一步使用。

現有的枸櫞酸鈉的精制技術主要是按照固定比例將枸櫞酸鈉和純化水加入溶解罐中，升溫至90℃左右，加熱溶解，加入一定比例的活性炭脫色，攪拌均勻，保溫攪拌30min后趁熱過濾，濾液于90℃減壓濃縮，濃縮至粘稠狀，降溫冷至55～60℃，自然起晶方式進行重結晶，采用潔凈離心機進行固液分離，采用振動流化床干燥，得枸櫞酸鈉精品。該方式精制技術主要通過自然起晶方式進行濃縮、結晶，得到的枸櫞酸鈉的粒度分布較散，顆粒粒徑范圍0.273～1.74mm(10目～60目)。

自然起晶法將溶液用蒸發濃縮的方法排除大量溶劑，使溶液濃度進入過飽和不穩定區。溶液即自然起晶大量生成晶體。隨著晶體的生長，溶液濃度迅速下降，降到介穩定區的下部不再產生晶核，這時晶體只在已有晶面上長大，起晶迅速，生產效率高。但也因為起晶迅速，晶核數量難以控制，晶核生產速度與晶核成長速度不匹配，故重晶體大小無法控制，導致生產過程中易出現大小不一的顆粒晶體，且影響成品收率與質量。同時，若晶核成長速度大于晶核生成速度，產生晶體顆粒較大，濃縮液較稀，則母液中含有大量溶質，易造成收率低，約30％～40％。若晶核成長速度小于晶核生成速度，此時產生大量晶核，形成的晶體顆粒細，對后工序干燥帶來極大困難，可能導致產品無法徹底烘干，從而導致部分成品指標無法達標。

藥用級枸櫞酸鈉屬于輔料藥，故生產環境及過程需達到gmp要求，按照gmp要求，枸櫞酸鈉精制過程中，不能與外部未處理空氣接觸；而現有的化工生產中，均是通過投料口進行晶種投入，因此限制了藥用級枸櫞酸鈉精制工藝中采用投入晶種起晶法。

故目前亟需提供一種精制條件溫和、操作簡單且收率高、精制效果好且可進行顆粒控制的枸櫞酸鈉精制工藝，尤其是具有上述優點且滿足gmp要求的快速投入晶種起晶法制備枸櫞酸鈉的工藝比較缺乏。

技術實現要素：

本發明要解決的技術問題是針對現有枸櫞酸鈉制備工藝中產品質量控制方面尤其是與粒度質量控制方面的技術不足，提供一種精制條件溫和、操作簡單且收率高、精制效果好且可進行顆粒控制的枸櫞酸鈉的精制工藝。

本發明要解決的另一技術問題提供精制條件溫和、操作簡單且收率高、精制效果好、可進行顆粒控制、符合gmp要求的枸櫞酸鈉快速投入晶種起晶制備工藝。

本發明的目的通過以下技術方案予以實現：

提供一種可控制粒度的枸櫞酸鈉的精制工藝，包括以下步驟：

s1.溶解：將食品級無水枸櫞酸鈉粗品溶于水中；

s2.脫色：向步驟s1所得溶液中加入脫色劑，恒溫下攪拌，過濾，得到精濾液；

s3.濃縮、結晶：將步驟s2所得精濾液，攪拌下減壓濃縮，濃縮至比重為1.25～1.36g/ml的粘稠液時投入晶種，濃縮后冷卻，攪拌下重結晶得到枸櫞酸鈉濕顆粒；

s4.分離純化：將步驟s3中所得枸櫞酸鈉濕顆粒離心處理，取沉淀物經振動流化床干燥得到純枸櫞酸鈉顆粒；

其中，步驟s3所述濃縮后冷卻是以5～12℃/h的冷卻速率，冷卻到55～60℃；所述重結晶的時間為3～10h。

本發明經過科學分析和大量試驗驗證，晶種的投入時間與枸櫞酸鈉結晶的粒度顆粒大小密切有關。并具體總結得到，具體制備操作時注意觀察罐內料液顏色，顏色變深，及時測量料液比重，待比重達到1.25～1.36g/ml就是投入晶種的較好時機，立即投入晶種。而比重過小時投入晶種，制備出的晶體顆粒粒徑會過大，比重過大時投入晶種制備出的晶體顆粒粒徑會過小。進一步優選地，待比重達到1.34g/ml時是投入晶種的最佳時機。

重結晶過程中，降溫速率對形成的晶體顆粒的粗細影響顯著。本發明通過大量試驗總結證明，冷卻(降溫)速率控制在5～12℃/h，重結晶時間3～10h，得到的晶體顆粒粒徑較均勻。進一步優選地，降溫速率控制在10℃/h、重結晶時間為5h，可最優控制晶核的生成與生長的匹配過程，得到的晶體顆粒最佳。

優選地，步驟s1所述溶解是將食品級無水枸櫞酸鈉粗品溶于水中后加熱混合溶液至80℃～100℃。進一步優選90℃。

優選地，步驟s2所述脫色是在恒溫下攪拌0.5～2h。步驟s2中所述恒溫的溫度為90℃～100℃，優選90℃。所述脫色劑的用量為溶劑總質量的0.1％～0.6％。進一步優選地，所述脫色劑為活性炭。

優選地，在其他關鍵因素確定后的基礎上，步驟s3所述的攪拌對產品粒度有一定的影響。現有技術以及市場上濃縮罐的攪拌速度通常是固定在某一數值，例如一般控制在33r/min。理論上減壓濃縮過程中，攪拌速度可以較快，提高料液翻滾幅度，提高濃縮效率，而在結晶過程中，則需要降低攪拌速度，以保證晶種投入后，晶核生長不被破壞。本發明將攪拌速度結合其他關鍵因素整體系統考慮，發現在投入晶種時間控制、冷卻(降溫)速率、重結晶時間等關鍵條件確定后，減壓濃縮時的攪拌速度控制在30～60r/min、冷卻結晶的攪拌速度則控制在10～30r/min為較佳。進一步地，減壓濃縮時的攪拌速度控制在33r/min、冷卻結晶的攪拌速度則控制在13r/min為最優。

優選地，在其他關鍵因素確定后的基礎上，投入晶種后，需要繼續濃縮，料液達到過飽和狀態，添加的晶種形成晶核，并逐步增大，濃縮的時間對最后粒度控制也有一定的影響作用。通過試驗驗證，在本發明前述投入晶種時間控制、冷卻(降溫)速率、重結晶時間等關鍵條件確定后，投入晶種后繼續濃縮0.1h～2h效果較佳，進一步地，以投入晶種后繼續濃縮0.5h為最優參數。

優選地，步驟s3中減壓濃縮的真空度達到為-0.08～-0.06mpa。

在其他關鍵因素確定的基礎上，晶種的投入量的多少會對晶核生成產生影響，同時投入晶種的粒徑與晶核生長的大小有關。通過試驗驗證，在本發明前述投入晶種時間控制、冷卻(降溫)速率、重結晶時間等關鍵條件確定后，晶種的投入量為300～600g/m³料液，進一步優選地，晶種的投入量為500g/m³料液時，晶核的生成與生長的匹配速度最佳。晶種為該產品的合格成品，可以在潔凈區內采用碾磨方式將晶種碾碎，過篩后再裝入晶種暫存器內備用。優選所述晶種碾碎后過40目篩網。

優選地，步驟s4所述振動流化床干燥的溫度為53～57℃，進一步優選地，步驟s4中所述干燥的溫度優選為55℃。步驟s4所述振動流化床干燥的的時間為6～10h。

采用本發明工藝制備的枸櫞酸鈉粒徑為0.38～0.83mm，純度為99.9％～99.99％，收率不低于69％。

在本發明基本思路下，為進一步實現上述枸櫞酸鈉產品可以符合gmp要求，在本發明工藝的步驟s3所述投入晶種方面本發明做了進一步的改進。改進如下：

現有的化工生產中，均是通過濃縮罐的投料口進行晶種投入，易造成晶種污染。本發明設置一種晶種潔凈暫存的方法投入晶種，具體是設置晶種投入裝置，所述晶種投入裝置具有暫存晶種和濃縮罐呼吸器雙重功能，所述晶種投入裝置包括空氣過濾器和晶種暫存器，所述晶種暫存器兩端開口，兩端開口分別設置有控制閥控制開口的開和關，一端開口連通空氣過濾器，另一端開口連通濃縮罐的晶種投入口(原濃縮罐呼吸器連通濃縮罐的口)，在晶種暫存器和晶種投入口之間還設置有控制閥，優選所述控制閥為快速閥。。

優選地，在晶種暫存器和晶種投入口之間設置有兩個控制閥，所述兩個控制閥之間為可拆卸的連接。進一步優選地，所述可拆卸的連接為卡箍連接。

優選地，空氣過濾器和晶種暫存器可為可拆卸的連接。進一步優選地，所述可拆卸的連接為卡箍連接。

設置好晶種投入裝置后，操作時打開兩端可拆卸的開關，取下晶種暫存器及其兩端控制閥，此時，晶種暫存器和兩端控制閥作為一個整體，打開兩端控制閥，放于潔凈區內，將已稱量的晶種加入晶種暫存器內，關上晶種暫存器兩端開口的控制閥閥門進行密封，再將晶種暫存器取出潔凈區，將其一端裝入濃縮罐的晶種投入口中。在濃縮罐負壓狀態下打開控制閥，晶種快速進入濃縮罐內，成功避免了外界空氣污染，實現了快速投入晶種起晶法精制枸櫞酸鈉。

其中，當取下晶種暫存器及其兩端控制閥時，可將空氣過濾器與剩下的一個控制閥連接，以防止未凈化的空氣進入濃縮罐中。

與現有技術相比，本發明具有以下有益效果：

本發明在枸櫞酸鈉的精制過程中，科學設計純化步驟，先脫色再濃縮、結晶和分離純化，不用使用強堿強酸，純化工藝條件溫和，簡單易行，成本較低，而且環境友好。

本發明通過精確研究和控制晶種的投入時間、冷卻(降溫)速率和重結晶時間，實現了枸櫞酸鈉粒度的嚴格控制，采用本發明工藝制備的枸櫞酸鈉粒徑為0.38～0.83mm(20目～40目，輔料藥使用的最佳粒徑范圍)，純度為99.9％～99.99％，收率不低于75％。精制條件溫和、操作簡單且收率高、精制效果好且可進行顆粒控制，成品性能穩定純度高。

本發明在脫色處理中，本發明采用合理比例的活性炭作為脫色劑，進一步降低脫色處理成本，并保證純化效果。

本發明在減壓濃縮、結晶工序中，科學設計步驟，分別從設備攪拌速率、添加晶種時間、添加晶種設備改造、添加晶種后的濃縮時間、重結晶時間與降溫速率等方面進行合理控制，以實現對枸櫞酸鈉的粒度的有效控制。

本發明進一步采用了振動流化床干燥技術，通過針對性改進關鍵參數，將簡單高效的振動流化床干燥技術應用到枸櫞酸鈉的精制制備中，這是本領域的首創，雖然振動流化床干燥技術是成熟技術，但在本發明之前未見使用在枸櫞酸鈉的精制方面，沒有得到工業應用，因為應用振動流化床干燥技術的過程中，需要克服液體物料在干燥中產生的熱敏性、變性以及保證一定產率等技術難題，本發明通過大量科學研究總結得到針對性的溫度條件和干燥時間條件，使得振動流化床干燥技術成為制備枸櫞酸鈉理想粒徑產品的有效手段，省去了二次干燥，并保證枸櫞酸鈉純品的最終產率，為本發明方法的簡便適用進一步作出貢獻。

本發明進一步巧妙設計晶種投入裝置，科學規范晶種投入操作方法，通過晶種暫存器進行投料，有效避免了外界空氣的污染，實現了采用快速投入晶種起晶法制備粒度控制精良的枸櫞酸鈉精制生產。晶種暫存器的設計與現有濃縮罐的呼吸器結構科學巧妙地結合，不影響現有大型專用設備的使用，但獲得意想不到的進步效果，產品符合gmp要求。

本發明以市購易得的食品級枸櫞酸鈉粗品為原料，提供的精制方法以水為溶劑進行精制，產成品純度高，安全環保。而且本發明以水為溶劑操作，分離純化過程省去了淋洗操作，采用改進的振動流化床干燥技術進行干燥，不需要二次干燥，大大降低了生產成本，簡化生產操作。

總之，本發明脫色效果好，制備的枸櫞酸鈉為無色結晶或白色結晶性粉末；無臭，其水溶液澄清無色，粒徑可控，制備方法收率穩定，重結晶收率高，工藝適合于規模化生產。

附圖說明

圖1：工藝流程圖，

圖2：濃縮罐示意圖，

圖3：晶種投入裝置圖。

具體實施方式

下面結合實施例進一步解釋和闡明，但具體實施例并不對本發明有任何形式的限定。若未特別指明，實施例中所用的方法和設備為本領域常規方法和設備，所用原料均為常規市售原料。

實施例1

本實施例的枸櫞酸鈉的精制工藝，采用晶種起晶方式，包括以下步驟：

s1.溶解：將10kg食品級無水枸櫞酸鈉粗品溶于12l水中，料液升溫至90℃；

s2.脫色：向s1中所得溶液加入質量百分比為0.3％的活性炭，恒溫90℃攪拌0.5h，過濾，得到精濾液；

s3.濃縮、結晶：將s2中所得精濾液，減壓至-0.08mpa，攪拌速度為33r/min，濃縮至粘稠液，比重達到1.34g/ml，使用晶種暫存器添加晶種5g，繼續濃縮0.5h，按照10℃/h的降溫速率冷卻料液，冷卻到55℃，攪拌速度為13r/min，結晶5h即得枸櫞酸鈉濕顆粒；

s4.分離純化：將s3中所得枸櫞酸鈉濕顆粒進行離心分離，采用振動流化床在溫度55℃中干燥，得到純枸櫞酸鈉結晶顆粒，密封包裝。

實施例2各步驟與實施例1相同，區別在于步驟s3中粘稠液比重為1.25g/ml。

實施例3各步驟與實施例1相同，區別在于步驟s3中粘稠液比重為1.36g/ml。

實施例4各步驟與實施例1相同，區別在于步驟s3中添加晶種后繼續濃縮0.1h。

實施例5各步驟與實施例1相同，區別在于步驟s3中添加晶種后繼續濃縮2h。

實施例6各步驟與實施例1相同，區別在于步驟s3中的降溫速率為12℃/h。

實施例7各步驟與實施例1相同，區別在于步驟s3中的降溫速率為5℃/h。

實施例8各步驟與實施例1相同，區別在于步驟s3中冷卻后的攪拌速度為10r/min。

實施例9各步驟與實施例1相同，區別在于步驟s3中冷卻后的攪拌速度為30r/min。

實施例10各步驟與實施例1相同，區別在于步驟s3中重結晶時間為3h。

實施例11各步驟與實施例1相同，區別在于步驟s3中重結晶時間為10h。

對比例1

本實施例采用傳統的枸櫞酸鈉的精制工藝，包括以下步驟：

s1.溶解：將10kg食品級無水枸櫞酸鈉粗品溶于12l水中，料液升溫至90℃；

s2.脫色：向s1中所得溶液加入質量百分比為0.3％的活性炭，恒溫90℃攪拌0.5h，過濾，得到精濾液；

s3.濃縮、結晶：將s2中所得精濾液，減壓至-0.08mpa，攪拌速度為33r/min，濃縮至粘稠液，比重為1.25～1.36g/ml采用自然起晶方式，繼續濃縮0.5h，按照10℃/h的降溫速率冷卻料液，冷卻到55℃，攪拌速度為13r/min，結晶5h即得枸櫞酸鈉濕顆粒；

s4.分離純化：將s3中所得枸櫞酸鈉濕結晶進行離心分離，采用振動流化床在溫度55℃中干燥8h，得到純枸櫞酸鈉結晶顆粒，密封包裝。

對比例2

參考cn101607892a《枸櫞酸鈉的生產方法》中的實施例方法制備。具體操作如下：將10kg枸櫞酸放入反應罐中，加入16kg純化水，加熱至溶解。在另一罐中以8kg純化水溶解5.3kg碳酸鈉，然后將其有控制地泵入反應罐中進行反應，控制反應溫度為50～60℃，80min后，加入1.2kg氫氧化鈉，繼續反應60min。

在90℃下減壓濃縮反應液，直到比重為d＝1.45g/ml為止。將物料轉入結晶釜中，向夾套中通入冷水養晶3小時，離心，干燥，得到晶體1.2kg。

對以上實施例和對比例中的枸櫞酸鈉粒度分布、產品收率、成品純度、雜質種類進行檢測對比，檢測方法參照《中國藥典》，其結果如表1所示。

表1枸櫞酸鈉參數檢測結果

以上結果表明，本發明方法通過控制濃縮粘稠液的比重可有效提高產品穩定性，當比重為1.25～1.36g/ml時投入晶種比較好，尤其是1.34g/ml時合格粒徑的晶體收率最高，通過添加晶種可大幅度提高產品收率，通過控制添加晶體后的濃縮時間以及調冷卻結晶降溫速率并把控重結晶時間可有效控制晶體粒徑大小；當繼續濃縮時間為0.5h，降溫速率10℃/h時，重結晶時間5h時最大限度獲得粒徑為20目～40目的晶體顆粒；通過調控冷卻后的攪拌速度可有效保障晶體粒徑和收率的穩定。以上實施例均可獲得99.6％以上的產品純度，首次收率也不低于69％，顯著優于對比例。經檢測，采用本發明方法精制所得純枸櫞酸鈉結晶顆粒粒徑95％以上分布在為0.38～0.83mm(20目～40目)。在本發明方法中，進一步優化的條件是設置晶種暫存器，在比重達到1.34g/ml，實現無污染情況下快速添加晶種起晶，同時通過采用現有常規變頻裝置，調整攪拌速度，以合理的尤其是10℃/h的降溫速率進行降溫結晶。本發明提供的枸櫞酸鈉提純方法各項性能均優于現有技術。

工藝放大驗證試驗

對上述優選工藝，進行量產放大驗證，按實施例1的工藝參數進行生產，并對產品進行質量檢測。投入食品級枸櫞酸鈉1000kg，產生成品枸櫞酸鈉785kg，具體數據見下表2。

表2放大驗證試驗枸櫞酸鈉參數檢測結果

量產結果可見通過擬定工藝生產表明，實施例1的生產工藝穩定可行，晶體粒徑可控，質量穩定，生產成品符合《中國藥典》標準。

實施例12

參見圖2和圖3，為本發明步驟s3濃縮、結晶過程所使用的濃縮罐，濃縮罐由濃縮罐體12、加料口13、晶種投入裝置2、排料口11，攪拌裝置10和真空泵8組成，所述加料口13設置在濃縮罐體12上部，晶種投入裝置設置在濃縮罐體12頂部，排料口11設置在濃縮罐體12底部。濃縮罐體12頂部設置有用來觀察濃縮罐體12內部的目視鏡口9。

晶種投入裝置2包括空氣過濾器1和晶種暫存器4，晶種暫存器4兩端開口，兩端分別設置有快速閥一3和快速閥二6，空氣過濾器1與快速閥一3通過第一卡箍14可拆卸連接，快速閥二6與濃縮罐連接，快速閥二6與濃縮罐之間設置有快速閥三7，快速閥二6和快速閥三7通過第二卡箍15可拆卸連接。

晶種投入裝置的使用方法為：將晶種投入裝置2設置在濃縮罐上，打開第一卡箍14和第二卡箍15，取下快速閥一3、晶種暫存器4和快速閥二6，此時快速閥一3、晶種暫存器4和快速閥二6作為一個整體，快速閥一3相當于晶種暫存器4上部進料開關，快速閥二6為晶種暫存器4的出料開關，取下之后可將空氣過濾器1與快速閥三7通過卡箍連接，隔絕外界污染空氣進入濃縮罐內，將快速閥一3、晶種暫存器4和快速閥二6放于潔凈區內，將已稱量的晶種加入晶種暫存器4內，將快速閥一3和快速閥二6的閥門關好，密封，關閉快速閥三7，取下空氣過濾器1，同時取出潔凈區中的快速閥一3、晶種暫存器4和快速閥二6裝在晶種投入裝置2上，在濃縮罐負壓狀態下打開快速閥一3、快速閥二6和快速閥三7的閥門，晶種快速進入濃縮罐內，然后進行工藝的濃縮、結晶過程。

以上所述僅為本發明的優選實施例，并不用于限制本發明，對于本領域的技術人員來說，本發明可以有各種更改和變化。凡在本發明的精神和原則之內，所作的任何修改、等同替換、改進等，均應包含在本發明的包含范圍之內。