一種5?溴?噻唑并[4,5?D]嘧啶的制備方法與流程

本發明涉及醫藥中間體的制備方法，尤其是涉及一種以4-氨基-5-噻唑甲酸甲酯為原料，經過關環、溴代、氫化反應制備5-溴-噻唑并[4,5-d]嘧啶的方法。

背景技術：

噻唑并[4,5-d]嘧啶類化合物是一種極其重要的醫藥中間體，含有該結構片段的下游產品越來越多地被開發成為藥用活性分子，所以研究設計并合成制備出更多該類化合物就顯得更加重要。但據文獻查閱，多數活性分子是在母體結構上進行反應而得到此結構片段，該結構片段的單獨合成方法鮮有文獻報道，如果能夠先合成得到更多不同衍生化的噻唑并[4,5-d]嘧啶，然后再接入活性分子的母體，能夠為活性分子的開發研究提供一條新的路徑。5-溴-噻唑并[4,5-d]嘧啶就是文獻報道新設計出的一種該類化合物，其合成方法未見報道。

技術實現要素：

針對現有技術存在的上述問題，本發明申請人提供了一種5-溴-噻唑并[4,5-d]嘧啶的制備方法。本發明方法工藝過程路線短、操作方便、反應條件較溫和且易控制，成本較低，適合于工藝放大，產品易于純化，收率較高。

本發明的技術方案如下：

一種5-溴-噻唑并[4,5-d]嘧啶的制備方法，所述制備方法包括如下具體步驟：以4-氨基-5-噻唑甲酸甲酯為起始原料，經過關環反應制得噻唑并[4,5-d]嘧啶-5,7-二醇；然后，噻唑并[4,5-d]嘧啶-5,7-二醇經過溴代反應，制得噻唑并[4,5-d]嘧啶-5,7-二溴；最后，將噻唑并[4,5-d]嘧啶-5,7-二溴氫化，制得所述5-溴-噻唑并[4,5-d]嘧啶。

所述關環反應的步驟為：

將4-氨基-5-噻唑甲酸甲酯與尿素混合，加熱至190℃，保溫反應2～4h，趁熱倒入naoh水溶液淬滅，其中不溶物質通過抽濾除去，濾液再經過hcl水溶液調至ph＝2～3，有固體析出，經過抽濾得到濾餅，烘干后得到所述噻唑并[4,5-d]嘧啶-5,7-二醇。所述4-氨基-5-噻唑甲酸甲酯與尿素的摩爾比為1:5～10。所述naoh水溶液的摩爾濃度為1mol/l～3mol/l；所述hcl水溶液的摩爾濃度為1mol/l～3mol/l。

所述溴代反應的條件為：

將噻唑并[4,5-d]嘧啶-5,7-二醇與三溴氧磷混合，在130℃反應2～4h，降至室溫后，倒入碎冰中淬滅，再經過naoh水溶液調至中性，有固體析出，經過抽濾得到濾餅，烘干后得到所述噻唑并[4,5-d]嘧啶-5,7-二溴。所述噻唑并[4,5-d]嘧啶-5,7-二醇與三溴氧磷的摩爾比為1:3～10；所述naoh水溶液的摩爾濃度為1mol/l～3mol/l。

所述氫化反應的具體過程為：將噻唑并[4,5-d]嘧啶-5,7-二溴溶于溶劑中，向其中加入催化劑，在0.1mpa氫氣條件下常溫反應0.5h～1h，過濾除去催化劑，濃縮后制得所述5-溴-噻唑并[4,5-d]嘧啶。所述溶劑為甲醇、乙醇、乙酸乙酯中的一種或多種。所述催化劑為pd/c、ni中的一種或兩種的混合。所述噻唑并[4,5-d]嘧啶-5,7-二溴與催化劑的質量比為1:0.05～0.1。

本發明有益的技術效果在于：

本發明的合成方法為首次報道，原料便宜易得，反應選擇性好，副產物少，反應條件較溫和易于操作，成本較低，適合于工藝放大，所得的產品純度高，穩定性好，且完全符合作為藥物中間體的使用要求。

本發明先合成5,7-二羥基-噻唑并[4,5-d]嘧啶，然后在嘧啶環上引入溴并取代兩個羥基，最后利用兩個取代位置上溴的不同活性，選擇性的除去7位的溴，很好的保留了5位的溴，從而得到5-溴-噻唑并[4,5-d]嘧啶，同時此合成方法得到了較好的收率。

附圖說明

圖1為本發明反應過程示意圖。

具體實施方式

下面結合附圖和實施例，對本發明進行具體描述。

實施例1

一種5-溴-噻唑并[4,5-d]嘧啶的制備方法，包括如下步驟：

(1)噻唑并[4,5-d]嘧啶-5,7-二醇的制備

向500ml的單口燒瓶中加入4-氨基-5-噻唑甲酸甲酯(20.0g,0.12mol,1eq)和尿素(38.0g,0.63mol,5eq)，升溫至190度，保溫攪拌2個小時后，趁熱倒入200ml2nnaoh水溶液中，并不斷攪拌，其中不溶物質通過抽濾除去，母液再經過2nhcl水溶液調至酸性(ph＝2～3)，析出的固體經過抽濾、濾餅用水洗滌三次，抽干，真空干燥得到白色固體17.5g，收率82％。

(2)噻唑并[4,5-d]嘧啶-5,7-二溴的制備

向500ml的單口燒瓶中加入噻唑并[4,5-d]嘧啶-5,7-二醇(16.0g,0.09mol,1eq)和三溴氧磷(80.6g,0.28mol,3eq)，升溫至130度，保溫攪拌2個小時后，降至室溫后，倒入碎冰中淬滅，再經過2nnaoh水溶液調至中性，析出的固體經過抽濾、濾餅用水洗滌三次，抽干，真空干燥得到黃色固體22.1g，收率80％。

(3)5-溴-噻唑并[4,5-d]嘧啶的制備

向250ml的單口燒瓶中加入甲醇(150ml,3.70mol)，攪拌下加入原料噻唑并[4,5-d]嘧啶-5,7-二溴(10.0g,0.03mol)，攪拌5分鐘后溶液澄清，向其中加入pd/c(0.5g)，氫氣置換后，在氫氣條件下常溫反應1h，過濾除去催化劑，濃縮后得到淡黃色固體7.3g，收率100％。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.10(s,1h),8.35(s,1h)。

實施例2

一種5-溴-噻唑并[4,5-d]嘧啶的制備方法，包括如下步驟：

(1)噻唑并[4,5-d]嘧啶-5,7-二醇的制備

向500ml的單口燒瓶中加入4-氨基-5-噻唑甲酸甲酯(20.0g,0.12mol,1eq)和尿素(50.4g,0.84mol,7eq)，升溫至190度，保溫攪拌3個小時后，趁熱倒入200ml2nnaoh水溶液中，并不斷攪拌，其中不溶物質通過抽濾除去，母液再經過2nhcl水溶液調至酸性(ph＝2～3)，析出的固體經過抽濾、濾餅用水洗滌三次，抽干，真空干燥得到白色固體17.0g，收率79％。

(2)噻唑并[4,5-d]嘧啶-5,7-二溴的制備

向500ml的單口燒瓶中加入噻唑并[4,5-d]嘧啶-5,7-二醇(16.0g,0.09mol,1eq)和三溴氧磷(127.6g,0.45mol,5eq)，升溫至130度，保溫攪拌3個小時后，降至室溫后，倒入碎冰中淬滅，再經過2nnaoh水溶液調至中性，析出的固體經過抽濾、濾餅用水洗滌三次，抽干，真空干燥得到黃色固體23.0g，收率83％。

(3)5-溴-噻唑并[4,5-d]嘧啶的制備

向250ml的單口燒瓶中加入甲醇(150ml,3.70mol)，攪拌下加入原料噻唑并[4,5-d]嘧啶-5,7-二溴(10.0g,0.03mol)，攪拌5分鐘后溶液澄清，向其中加入raneyni(0.5g)，氫氣置換后，在氫氣條件下常溫反應1h，過濾除去催化劑，濃縮后得到淡黃色固體7.3g，收率100％。

實施例3

一種5-溴-噻唑并[4,5-d]嘧啶的制備方法，包括如下步驟：

(1)噻唑并[4,5-d]嘧啶-5,7-二醇的制備

向500ml的單口燒瓶中加入4-氨基-5-噻唑甲酸甲酯(20.0g,0.12mol,1eq)和尿素(75.9g,1.26mol,10eq)，升溫至190度，保溫攪拌2個小時后，趁熱倒入200ml2nnaoh水溶液中，并不斷攪拌，其中不溶物質通過抽濾除去，母液再經過2nhcl水溶液調至酸性(ph＝2～3)，析出的固體經過抽濾、濾餅用水洗滌三次，抽干，真空干燥得到白色固體17.6g，收率82％。

(2)噻唑并[4,5-d]嘧啶-5,7-二溴的制備

向500ml的單口燒瓶中加入噻唑并[4,5-d]嘧啶-5,7-二醇(16.0g,0.09mol,1eq)和三溴氧磷(268.6g,0.94mol,10eq)，升溫至130度，保溫攪拌2個小時后，降至室溫后，倒入碎冰中淬滅，再經過2nhcl水溶液調至中性，析出的固體經過抽濾、濾餅用水洗滌三次，抽干，真空干燥得到黃色固體20.8g，收率75％。

(3)5-溴-噻唑并[4,5-d]嘧啶的制備

向250ml的單口燒瓶中加入甲醇(150ml,3.70mol)，攪拌下加入原料噻唑并[4,5-d]嘧啶-5,7-二溴(10.0g,0.03mol)，攪拌5分鐘后溶液澄清，向其中加入pd/c(1.0g)，氫氣置換后，在氫氣條件下常溫反應0.5h，過濾除去催化劑，濃縮后得到淡黃色固體7.3g，收率100％。

上述技術方案僅體現了本發明技術方案的優選方案，本技術領域的技術人員對其中某些部分可能做出的一些變動均體現了本發明的原理，屬于本發明保護的范圍之內。