本發明涉及生物醫藥領域，特別是涉及一種丙型肝炎病毒ns5b聚合酶抑制劑。
背景技術：
丙型肝炎病毒(hcv)感染是肝硬化和肝細胞癌導致肝功能衰竭的原因之一。估計世界人口有2～3％感染慢性丙型肝炎病毒。hcv是一種編碼單鏈抗體的單鏈rna病毒，它可裂解為結構蛋白和非結構蛋白。非結構蛋白在病毒復制中起重要作用，成為hcv化療的靶點。目前的治療包括聚乙二醇干擾素為基礎的治療和α/利巴韋林聯合直接作用的抗病毒藥物。ns5b作為hcvrna復制必要的關鍵酶，可為妨礙hcv病毒復制過程中為小分子抑制劑的篩選設計一個有趣的目標。
從化合物庫中進行高通量篩選，可發現一個ic50為11μm的ns5b抑制劑的噻唑酮衍生物，并以先導化合物為基礎，設計合成了1000多種化合物。在這一過程中，抗hcvns5b聚合酶的ic50為0.6μm的化合物1被確定，然而，在細胞檢測中，化合物1顯示的ec50為35μm，這和其他化合物一樣在細胞試驗中是無效的。這些化合物缺乏良好的ec50可能是由于他們的不穩定性或穿過細胞膜的運輸能力差。而經研究發現，化合物1的左部分是在體外酶分析中保留活性必不可少的部分。因此，可用磺胺類化合物替代氨基酸右側部分，如2a-2i設計并研究其活性，然而研究結果卻顯示，在氨基酸衍生物的細胞試驗中，2a-2i并沒有表現出對hcvns5b聚合酶顯著的抑制活性。
藥物或前藥的氨基酸部分通常有助于藥物通過生物膜運輸，提高藥物的生物利用度。因此，預測連接噻唑衍生物而沒有磺胺基團的氨基酸，可能能在細胞試驗中展示對hcvns5b聚合酶更好的抑制活性。
技術實現要素：
本發明的目的在于提供一種對抗丙型肝炎病毒ns5b聚合酶活性具有顯著作用的抑制劑。
本發明所采取的技術方案是：一種如式(ⅰ)的化合物：
其中，
r為乙基、丙基、正丁基、異丙基、烯丙基或叔丁基二甲基硅烷基。
本發明采用如下方法制備上述如式(ⅰ)的化合物：
1)、將化合物2，其結構式為
2)、將中間產物a溶于thf溶劑中并加入碘甲烷，再加入三乙胺，室溫下攪拌2～5h小時，蒸去溶劑，將得到的殘余物進行硅膠柱層析分離，得到中間產物b，其結構式為
3)、將中間產物b溶于ch2cl2溶劑中，加入
作為上述方案的進一步改進，本發明提供一種化合物2的制備方法：
1)、將化合物3，其結構式為
2)、將中間產物c溶于干燥的dthf溶劑中，在-50℃時，加入正丁基鋰，攪拌2～12min后加入碘衍生物，并保持在-50℃環境下攪拌2～5h，然后讓反應慢慢升溫到室溫，加入乙醇，待正丁基鋰反應完全后蒸去溶劑，加入二氯甲烷和氯化鈉水溶液，分出有機層，蒸去溶劑，將得到的產物進行硅膠柱層析分離，得到中間產物d，其結構式為
3)、將中間產物d溶于四氫呋喃，在室溫下加入tbaf溶劑，并攪拌2～5h，蒸去溶劑，將殘余物進行硅膠柱層析分離，得到中間產物e，其結構式為
4)、將中間產物e溶于干燥的thf溶劑中，加入dessmatin氧化劑，并在室溫下攪拌2～5h，過濾，將得到的溶液蒸干，并進行硅膠柱層析分離，得到化合物2，其結構式為
本發明所采取的另一個技術方案是：一種如式(ⅱ)的化合物：
其中，
r1為(s)-苯基、(r)-苯基、對甲苯基、對三氟化碳苯基、對氟-(s)-苯基、對氟-(r)-苯基、(s)-環己基、(r)-環己基、(對氟，間氯)苯基或4-甲基-環己基；
r2為羥基、氧甲基、丁胺、芐胺、乙基或甲基。
本發明采用如下方法制備上述如式(ⅱ)的化合物：
將
本發明的有益效果是：本發明提供的如式(ⅰ)或式(ⅱ)的化合物，均在氨基酸衍生物的細胞測試中均表現出抗丙型肝炎病毒ns5b聚合酶的良好活性，其中最佳抗性可達細胞活性ec50＝1.2μm，比先導化合物1(ec50＝35μm)的效力高出30倍，在抑制丙型肝炎病毒ns5b聚合酶中表現出顯著作用。
具體實施方式
下面結合實施例對本發明進行具體描述，以便于所屬技術領域的人員對本發明的理解。有必要在此特別指出的是，實施例只是用于對本發明做進一步說明，不能理解為對本發明保護范圍的限制，所屬領域技術熟練人員，根據上述發明內容對本發明作出的非本質性的改進和調整，應仍屬于本發明的保護范圍。同時下述所提及的原料未詳細說明的，均為市售產品，如下述化合物2中當r1取乙基時的產品購自奧德里奇；未詳細提及的工藝步驟或制備方法為均為本領域技術人員所知曉的工藝步驟或制備方法。
實施例1
一種如式(ⅰ)的化合物：
其中，
r為乙基、丙基、正丁基、異丙基、烯丙基或叔丁基二甲基硅烷基。
本發明采用如下方法制備上述如式(ⅰ)的化合物：
1)、將化合物2，其結構式為
2)、將中間產物a溶于thf溶劑中并加入碘甲烷，再加入20～32g的三乙胺，室溫下攪拌2～5h小時，蒸去溶劑，將得到的殘余物進行硅膠柱層析分離，得到中間產物b，其結構式為
3)、將中間產物b溶于ch2cl2溶劑中，加入0.5～1.5當量的
作為上述方案的進一步改進，本發明提供一種化合物2的制備方法：
1)、將化合物3，其結構式為
2)、將0.2～0.8g的中間產物c溶于1～10ml的干燥的dthf溶劑中，在-50℃時，加入0.5～1.5當量的正丁基鋰，攪拌2～12min后加入碘衍生物，并保持在-50℃環境下攪拌2～5h，然后讓反應慢慢升溫到室溫，加入乙醇，待正丁基鋰反應完全后蒸去溶劑，加入二氯甲烷和氯化鈉水溶液，分出有機層，蒸去溶劑，將得到的產物進行硅膠柱層析分離，得到中間產物d，其結構式為
3)、將中間產物d溶于四氫呋喃，在室溫下加入1.5～2.5當量的tbaf溶劑，并攪拌2～5h，蒸去溶劑，將殘余物進行硅膠柱層析分離，得到中間產物e，其結構式為
4)、將中間產物e溶于干燥的thf溶劑中，加入dessmatin氧化劑，并在室溫下攪拌2～5h，過濾，將得到的溶液蒸干，并進行硅膠柱層析分離，得到化合物2，其結構式為
實施例2
一種如式(ⅱ)的化合物：
其中，
r1為(s)-苯基、(r)-苯基、對甲苯基、對三氟化碳苯基、對氟-(s)-苯基、對氟-(r)-苯基、(s)-環己基、(r)-環己基、(對氟，間氯)苯基或4-甲基-環己基；
r2為羥基、氧甲基、丁胺、芐胺、乙基或甲基。
本發明采用如下方法制備上述如式(ⅱ)的化合物：
將
上述實施例為本發明的優選實施例，凡與本發明類似的工藝及所作的等效變化，均應屬于本發明的保護范疇。